《药品注册管理办法》及《中药注册管理补充规定》介绍

《药品注册管理办法》及

《中药注册管理补充规定》介绍国家食品药品监督管理局药品注册司2008.41提纲第一部分：《药品注册管理办法》修订要点介绍第二部分：《药品注册管理办法》附件1“中药、天然药物注册分类及申报资料要求”主要修订变化介绍第三部分：《中药注册管理补充规定》主要内容介绍2第一部分

《药品注册管理办法》修订要点介绍

3修订后主要变化原《办法》16章211条新《办法》15章177条对部分章节框架作了调整，对临床前研究、临床试验等在其它章节中已有规定的内容，予以简化；对药品标准、新药技术转让等另行制定规定。4一、严格药品安全的要求，强化全程管理

着重加强真实性核查，从制度上保证申报资料的真实性、准确性和完整性。严厉打击药品研制和申报注册中的造假行为，从源头上加强药品的安全性。“三查”制度：强化临床前研究、临床试验的现场核查、有因抽查以及批准上市前的生产现场检查，确保申报资料的真实性；动态检验：抽取样品从“静态”转为“动态”，确保样品的真实性、代表性和核定工艺的可行性；“三合一”制度：综合分析“三查”、质量检验和技术审评三方面的结果后做出审评结论，严把上市关。5（一）核查的分类1、引入“申报生产研制现场核查”的概念根据药品注册研制的不同阶段和顺序，药品注册现场核查分为：药物临床前现场核查药物临床现场核查申报生产研制现场核查申报生产研制现场核查：主要是对申报生产注册申请的样品试制情况（“中试”）进行现场核查，若申报生产注册时药学、药理毒理等研究与申报临床相比有变化的，还应对变化内容进行现场核查。62、对“有因核查”进行名词解释有因核查和检查：主要指针对药品审评过程中发现的问题、药品注册相关举报等案件进行的现场核查和生产现场检查。7（二）核查检查范围的调整1、将仿制药临床试验纳入核查范围增加了省局对仿制药临床试验现场核查的程序和要求。2、将补充申请临床试验纳入核查范围增加了省局对补充申请临床试验现场核查的程序和要求。3、“增加适应症注册申请”不进行生产现场检查由于增加适应症不涉及生产工艺的改变，所以不需要进行生产现场检查。8（三）核查检查的行政执行主体为保证参与核查检查各部门、各环节职责分工明确，对各部门的职责进行了明确的表述：国家局总负责、并负责进口药品和重大案件的有因核查检查；药品认证管理中心负责新药和生物制品的生产现场检查以及相应的有因检查；药审中心负责对药品审评中发现的问题进行现场核查；省局负责所有品种的现场核查、按新药程序申报药品的生产现场检查、仿制药和补充申请的生产现场检查。9二、整合资源,明确责任,强化权利制约,体现公开透明

（一）合理配置资源，将部分国家局职能明确委托给省局行使有条件、按事项、分阶段、可监控、可收回地进行审评、审批职能的委托（二）明确责任分工，强调协调配合国家局、省局（省所）药品注册司、局药审中心、中检所、药典会、认证管理中心、受理中心10（三）明确信息公开、责任追究、技术保密等制度，健全药品注册责任体系遵循公开、公平、公正的原则。实行“三制一化”：审评主审集体负责制、审评审批人员公示制、责任追究制，建立药品注册信息化平台。信息公开：程序、收费标准和依据、时限、申报资料目录和申请表范本、相关人员信息、已批准药品综合信息等。受理、审评、审批、送达等环节接受社会监督。保密义务：对申请人提出的技术秘密和试验数据负有保密责任违者按第162条处理。二、整合资源,明确责任,强化权利制约,体现公开透明11三、提高审评审批标准，鼓励创新，遏制低水平重复（一）改“快速审批”为“特殊审批”，为创新药物设置不同的通道，提高审批效率

“快速”与“特殊”的差别不仅在于时间上，而主要是介入方式，服务内容与管理通道的不同。具体内容见《药品注册特殊审批办法》。备注12（二）进一步厘清新药证书发放范围

将“按新药管理”改为“按新药程序申报”，并明确“除靶向制剂、缓控释制剂等特殊剂型外的其他改变剂型但不改变给药途径以及增加新适应症的注册申请，批准后该药品不发给新药证书”，这意味着只有真正的创新药才能取得新药证书，进一步提升了新药证书的含金量。

三、提高审评审批标准，鼓励创新，遏制低水平重复13（三）提高简单剂型申请的技术要求，限制申请者的资质备注三、提高审评审批标准，鼓励创新，遏制低水平重复对已上市药品改变剂型但不改变给药途径的注册申请，应当采用新技术以提高药品的质量和安全性，且与原剂型比较有明显的临床应用优势。改变剂型但不改变给药途径，以及增加新适应症的注册申请，应当由具备生产条件的企业提出；靶向制剂、缓释、控释制剂等特殊剂型除外。14第六十六条监测期内的新药，国家食品药品监督管理局不批准其他企业生产、改变剂型和进口。解读：设置了限制性的条件，同时保护了先进。第一百五十条技术审评工作时间按照下列规定执行：

（三）对已上市药品改变剂型和仿制药的申请：160日；解读：审评时限较长，并非技术因素，更显调控意图。15（四）提高仿制药申请的技术要求引入仿制药概念目的是强调仿制药品与被仿制药品的一致性（具有同样的活性成份，给药途径，剂型，规格和相同的疗效）；引导申请人按照国际通行的研究方法，研制出高质量的仿制药，为社会公众提供“优质优价”而不是“低质低价”的仿制药品；提高技术要求，设置技术门槛，有效遏制仿制药过多，过滥，低水平重复的现象。备注三、提高审评审批标准，鼓励创新，遏制低水平重复16新《办法》药品注册的申报与审批程序新药申请程序（申请临床、申请生产）仿制药申请程序进口药申请程序补充申请程序再注册申请程序17取消申报临床阶段的质量标准复核及样品复核检验，强化企业对质量安全的责任，但保留监管部门对临床试验用样品抽查检验的职权。增加生产现场检查，设置于批准生产之前，强调对样品批量生产及工艺可行性进行核查，以保证生产工艺与批准工艺的一致性。抽样检验环节后置，由原来的技术审评之前后移至批生产前，与生产现场检查结合，以保证抽验的样品取自核准工艺所生产的产品，保证其与上市产品一致。总体上减少了抽样批次，进一步减轻了企业负担。新药申请临床和申请生产程序的主要变化18仿制药申请的主要变化强调抽样的动态性：生产现场检查与抽样相结合。强调仿制药批量生产与其实际生产条件的匹配性。强化生产现场检查，其结果作为审评审批的重要依据。19第二部分

《药品注册管理办法》附件1

“中药、天然药物注册分类及申报资料要求”

主要修订变化简介20中药、天然药物范围界定中药是指在中国传统中医药理论指导下使用的药用物质及其制剂天然药物是指在现代医药理论指导下使用的天然药用物质及其制剂21未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂。新发现的药材及其制剂。新的中药材代用品。药材新的药用部位及其制剂。未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂。未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂。改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂。改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂。仿制药。中药、天然药物的注册分类22一、注册分类修改注册分类没有大的变化，仅进行了微调。依据新《办法》内容，明确“注册分类1～6的品种为新药，注册分类7、8按新药申请程序申报”。按新《办法》正文，将原注册分类9“已有国家标准的中药、天然药物”修改为“仿制药”。23注册分类第5类为“未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂”是指国家药品标准中未收载的从单一植物、动物、矿物等物质中提取的一类或数类成份组成的有效部位及其制剂，其有效部位含量应占提取物的50％以上”。所有复方制剂均划为注册分类第6类：“未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂”，其分类调整为：6.1中药复方制剂；6.2天然药物复方制剂；6.3中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂。24具体内涵为：6.1中药复方制剂——中药复方制剂应在传统医药理论指导下组方。主要包括：来源于古代经典名方的中药复方制剂、治疗证候或症状的中药复方制剂、主治为病证结合的中药复方制剂等。这三种制剂的具体要求在《中药注册管理补充规定》中予以说明。6.2天然药物复方制剂——天然药物复方制剂应在现代医药理论指导下组方，其适应症用现代医学术语表述。6.3中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂——中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂包括中药和化学药品，天然药物和化学药品，以及中药、天然药物和化学药品三者组成的复方制剂。25修改理由：按原《办法》，虽然有6.1类“传统中药复方制剂”这一类，但由于条件太苛刻，近几年来尚无一个符合要求的品种申报，考虑适当修改相关内容。因为原《办法》6.1和6.2类均为传统医药理论指导下组方的中药复方制剂，现将两类合并。此次修改使中药复方分类更符合中医理论及其发展规律。为使一些符合中医用药传统的新药可适当减少一些试验内容奠定基础。26二、申报资料项目主要变化为了完善“立题目的与依据”，对所有注册申请，增加了“剂型的合理性和临床使用的必需性”的分析资料要求。为加强生产工艺的符合性和可行性，对所有注册申请，除提供“生产工艺的研究资料”外，增加了“生产工艺验证资料”的要求。27二、申报资料项目主要变化注册分类5“未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等中提取的有效成分及其制剂”，增加要求“如有由同类成份组成的已在国内上市销售的从单一植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂，则应当与该有效成分进行药效学及其他方面的比较，以证明其优势和特点”。鉴于中药的复杂性和特殊性，其他要求将在《中药注册管理补充规定》中进行具体说明。28三、申报资料项目表及说明对“中药、天然药物申报资料项目表”进行了适当修改；对“说明”第3项进行了修改。原为：“±”指可以用文献综述代替试验研究的资料；现修改为：“±”指可以用文献综述代替试验研究或按规定可减免试验研究的资料。具体要求在《中药注册管理补充规定》中予以说明。29第三部分

《中药注册管理补充规定》主要内容介绍30制定《中药注册管理补充规定》的必要性由于《药品注册管理办法》适用于所有药品，难以充分体现中药注册管理的特点。新修订的《药品注册管理办法》中对中药的具体规定尚没有完全明确，需要进一步解释和说明具体条款的内涵和技术要求。中医药界也呼吁，希望制定一个体现中医药特色的中药注册管理规定。31中药新药研制的特点和现状特点

有中医理论指导及长期临床应用经验；临床优势与特色较突出。问题

基础研究薄弱，多成份，作用靶点和机理研究尚不充分；药材基原、产地、工艺及质量控制因素较为复杂。32中药新药注册管理的主要问题（一）中医药的优势与特色还没有充分体现对临床有效的古代经典名方传承不够中医临床证候用药特点不突出对中药复方制剂的非临床药效学研究要求需调整33中药新药注册管理的主要问题（二）对中药新药研制的引导不足对中药新适应症、新的研究成果等创新领域关注不够对原研发企业的品种保护力度不够，企业“二次提高”积极性不高（三）对药材基原、产地对质量的影响和资源可持续利用重视不够34以新《办法》为依据，细化和明确有关要求，增加可操作性。体现中医药特色，遵循中医药研究规律，注重继承，鼓励创新，促进发展。《补充规定》的宗旨和原则35起草过程

我局由药品注册司牵头、组织有关部门人员和专家成立了专门起草小组，认真梳理相关问题，深入基层开展调研，先后多次组织召开专题研讨会，并广泛听取各方面意见，同时上网公开征求意见。国家中医药管理局对这项工作给予了积极支持和大力配合。36主要内容

（一）进一步明确了中药注册宏观管理的总体要求坚持中药的研制必须以中医药理论为指导，强调临床实践基础，突出中医药特色。在中药质量方面，强调药材基原、产地、关键工艺参数等的重要性，保证中药质量的稳定均一。注重对资源的可持续利用。注重对环境保护的影响。

（第一条、第二条、第四条）37（二）继承传统，突出中医药特色中医治病的整体观及辨证施治是其突出特点，体现在药物防治疾病上，复方用药是中医药的一大特点。《补充规定》把6.1类中药复方分类细化为以下三类6.1.1增加“来源于古代经典名方的中药复方制剂”的类别；6.1.2增加“主治为证候的中药复方制剂”的类别；6.1.3保留“主治为病症结合的中药复方制剂”的类别。381、增加“来源于古代经典名方的中药复方制剂”的类别强调临床应用基础，注重安全性把关。可不再进行临床前药效学研究、临床研究，仅提供非临床安全性研究资料，直接申报生产；为避免扩大化，将古代经典名方限定了范围：目前仍在临床广泛应用、疗效确切、具有明显特色与优势；清代及以前医籍记载。严格纳入标准：“一有、三不、三一致”对说明书进行了相应的限定；古代经典名方目录由我局协助国家中医药管理局共同制定。

（第七条）392、增加“主治为证候的中药复方制剂”的类别中医证候充分体现了中医特色，是中医药理论研究和临床研究的重点。主治为证候的中药复方制剂“是指在中医药理论指导下，用于治疗中医证候的中药复方制剂，也包括治疗中医学的病或症状的中药复方制剂”；对此类复方制剂的组方的合理性和功能主治的规范性和准确性须组织专家审评。

（第八条）40具有充分的临床应用资料支持，生产工艺、用法用量与既往临床应用基本一致的，评价重点在临床验证，可减免Ⅱ期临床研究，直接进行Ⅲ期验证性研究；生产工艺、用法用量与既往临床应用不一致的，应采用中医“证候”的动物模型进行药效学研究；如缺乏成熟的“证候”的模型，鼓励进行与药物功能主治相关的主要药效学试验；临床应当进行Ⅱ、Ⅲ期试验。（第八条）41疗效评价以中医证候为主。验证证候的临床试验可采用多种设计方法，但应充分说明其科学性，病例数应符合生物统计学要求，临床试验结果应具有生物统计学意义。对药品说明书的限定：规定只能以中医理论和中医术语描述其功能主治，【临床试验】项内容重点描述对中医证候的疗效，并可说明对相关疾病的影响。

（第八条）423、保留“主治为病症结合的中药复方制剂”的类别病症结合是当今中药新药临床试验研究的主要模式，其方法较为成熟。

主治为病证结合的中药复方制剂中的“病”是指现代医学的疾病，“证”是指中医的证候，其功能用中医专业术语表述、主治以现代医学疾病与中医