促性腺激素释放激素拮抗剂方案HCG日血清孕酮水平升高的影响因素分析

促性腺激素释放激素拮抗剂方案HCG日血清孕酮水平升高的影响因素分析

景霞，孙亚婷，王雪松，朱爱珍(运城市中心医院生殖医学科，运城044000)促性腺激素释放激素拮抗剂(GnRH-ant)方案(简称拮抗剂方案)是在卵泡中晚期采用GnRH-ant抑制提前出现的内源性LH峰，具有使用方便、促排卵时间短、用药少、不会产生囊肿，能保持垂体反应性并显著降低卵巢过度刺激综合征(OHSS)发生等优点[1]。拮抗剂方案的适用人群广，并发症少，已成为近年来各生殖中心常用的促排卵方案之一，然而其HCG日血清孕酮(P)水平升高的风险明显高于激动剂方案[2]，这可能会影响卵母细胞[3]和胚胎质量[4-7]，还可能损害子宫内膜容受性而影响新鲜周期移植结局[2，8-10]，导致全胚冷冻周期率增加，延长了患者的移植等待期，同时增加了因冻融胚胎移植(FET)而产生的额外经济负担。拮抗剂方案HCG日血清P水平影响因素的报道相对较少，本研究回顾性分析在本中心行拮抗剂方案促排卵的391个IVF/ICSI-ET周期的临床资料，旨在探讨HCG日P水平升高的发生情况及其影响因素，探寻P水平升高的准确预测指标，以帮助临床医生采取相应策略降低HCG日P升高的发生率，从而改善妊娠结局。资料与方法一、研究对象本研究为回顾性队列研究。选择2018年10月至2021年10月在我院生殖医学科采用拮抗剂方案促排卵的IVF/ICSI-ET患者为研究对象。纳入标准：(1)本周期采用GnRH-ant方案促排卵；(2)在本中心行IVF/ICSI/补救ICSI助孕治疗；(3)血清学检查提示肝功能正常。排除标准：(1)因低反应、依从性差或取卵前卵泡已排等原因取消助孕周期；(2)HCG日E2≥18350pmoL/L；(3)取卵日未取到卵的周期。共纳入391个周期。根据本周期HCG日血清P水平是否超过新鲜移植周期界值(4.77nmoL/L)[5，8]分为两组：正常水平组(HCG日P水平二、研究方法1.拮抗剂方案促排卵：月经周期第2～3天开始给予重组人促卵泡激素注射液(果纳芬，默克雪兰诺，德国)或注射用尿促性素(HMG，珠海丽珠)150～300U促排卵，第7天给予注射用醋酸西曲瑞克(思则凯，默克雪兰诺，德国)0.25mg/d直到HCG日。当1个主导卵泡直径≥20mm，2～3个卵泡直径≥18mm，或直径>16mm卵泡数超过2/3时，肌肉注射6000～10000U注射用人绒毛膜促性腺激素(HCG，珠海丽珠)，36h后超声引导下阴道穿刺取卵。2.生殖激素水平测定：于自然月经周期第2～5日上午8：00～9：00留取静脉血样本用于基础生殖激素(FSH、LH、E2、P)水平测定，控制性促排卵(COH)HCG日上午8：00～9：00抽取静脉血用于测定LH、E2、P水平。生殖激素均采用西门子全自动化学发光免疫分析仪(ADVIACentaurCP)进行检测，使用西门子医学诊断产品(上海)有限公司提供的直接化学发光法免疫试剂盒操作。3.观察指标：患者的基本资料，包括女方年龄、不孕年限、不孕类型、不孕因素、体质量指数(BMI)、基础孕酮(bP)、bFSH、bLH、bE2水平、抗苗勒管激素(AMH)水平；促排卵指标包括Gn启动剂量、Gn总剂量、Gn天数，HCG日血清E2、LH和P水平。三、统计学分析结果一、纳入患者的整体情况本研究共纳入391个周期，其中306个周期HCG日P水平二、两组患者的基本资料比较两组患者的年龄、不孕年限、不孕类型及不孕因素占比、bFSH、bLH、bE2及AMH水平均无显著性差异(P>0.05)；与正常水平组比较，高水平组的BMI显著降低，bP水平显著升高(P<0.05)(表1)。表1两组患者的基础资料比较三、两组患者的促排卵参数比较两组患者的Gn启动剂量、Gn总剂量、Gn天数、HCG日LH水平均无显著性差异(P>0.05)；但高水平组的HCG日E2和P水平均显著高于正常水平组(P<0.05)(表2)。表2两组患者的促排卵参数比较[M(P25，P75)]四、Logistic回归分析HCG日P水平的影响因素以HCG日P水平为因变量(赋值1=≥4.77nmol/L，0=0.05)。BMI≥24kg/m2的患者HCG日P≥4.77nmol/L的概率是BMI<0.05)(表4)。表3回归亚变量赋值表表4HCG日P水平影响因素的Logistic回归分析讨论女性月经周期中P可以持续分泌，肾上腺是卵泡早期血清P的来源，卵巢则是晚卵泡期血清P的主要来源，且晚卵泡期P水平上升的速度大于早卵泡期[11]。卵巢中P合成场所主要为颗粒细胞，早卵泡期的颗粒细胞只有FSH受体，没有LH受体，所以卵巢合成P的量极少，主要是肾上腺合成P。随着卵泡生长发育，颗粒细胞增生且其FSH受体数量增加，FSH诱导颗粒细胞形成LH受体，在LH的作用下产生P，合成的P主要在肝内代谢。在COH过程中，大剂量外源性促性腺激素(Gn)促进多个卵泡同时发育，卵泡合成P的总量远远高于自然周期[12]，超过肝脏负荷，出现晚卵泡期P提前升高[13-14]。P提前升高预示早发LH峰出现，可导致卵母细胞早熟，卵泡提前闭锁，可能影响卵母细胞[3]和胚胎质量[4，6-7]。P提前升高还可刺激孕激素受体提前表达，导致子宫内膜提前向分泌期转化，种植窗提前关闭，影响子宫内膜容受性，导致新鲜胚胎移植的不良结局[9-10，15-16]。目前拮抗剂方案扳机日(即HCG日)P升高的阈值没有统一标准，我们根据相关报道[5，8，16]将其设定为4.77nmoL/L。本研究391个周期中85个周期HCG日血清P水平超过阈值，发生率为21.7%。赵姗姗等[2]报道的拮抗剂方案中HCG日P水平升高的比例为35.21%。本研究HCG日P升高的比例较低可能是因为只纳入HCG日E2低于18350pmoL/L的周期。一、患者基本情况与HCG日血清P水平的关系人体内孕激素水平受BMI的负调节[17]。本研究结果也表明BMI<0.05)。这可能因为BMI<0.05)。这与2021年霍建玮[14]的一项回顾性研究结论相似。从人体内P的合成和代谢方面考虑，可能由于部分患者肝脏对P的代谢能力相对较弱，导致bP水平和HCG日P水平较高。二、促排卵情况与HCG日血清P水平的关系在外源性高剂量Gn刺激下，不仅E2合成增加，P合成也会增加。本研究结果表明HCG日E2≥11010pm