截短侧耳素的构效关系研究

截短侧耳素的构效关系研究

抗生素的发现和应用在人类历史中起着非常重要的作用。抗生素不仅延长了人类的生命，而且提高了人们的生活质量。但是在过去的30年里,抗生素的广泛使用甚至滥用,造成众多细菌产生了日益严重的耐药性。世界卫生组织(WHO)截短侧耳素(pleuromutilin,1)是上世纪50年代发现的一种具有抗菌活性的天然产物,由高等真菌担子菌刚侧耳属Pleurotsmutilus和Pleurotspasseckerianus菌种经深层培养产生的一类具有骈三环骨架的二萜化合物目前与截短侧耳素相关的上市药物有3个:泰妙菌素(tiamulin,2)、沃尼妙林(valnemulin,3)和瑞他莫林(retapamulin,4)(图1)截短侧耳素的骨架为骈三环二萜类化合物,由于它的高亲脂性,导致水溶性比较差,口服生物利用率低,很难直接作为抗菌药物进行开发。构效关系(structure-activityrelationship,SAR)研究表明其母核三环结构、C-14位的酯基、C-2位的羰基和C-11位的羟基都是抗菌活性所必需的官能团1元杂环和氨基甲酸酯目前国内外对截短侧耳素的C-14侧链的修饰主要以引入五元杂环、六元杂环和氨基甲酸酯为主。其中,六元杂环包括哌嗪、吡啶、嘧啶和四氢吡喃酮等,五元杂环则包括噻唑、噻二唑和三氮唑等。同时,在引入这些优势骨架的时候,多数合成修饰都引入巯基以保证较高的活性。1.1六元杂环1.1.1合物的药动学性质哌嗪环哌嗪环是美国FDA批准上市药物中最常见的25个氮杂环中之一。从药物化学设计的角度来看,这个环不仅具有良好的三维结构,而且具有这个结构的化合物通常都有优良的药动学性质,能够很好地增加化合物的水溶性和代谢稳定性。同时,哌嗪环上的氮原子可以通过烷基化或者酰化向外延伸。基于此,不少研究人员在截短侧耳素的C-14侧链引入了哌嗪环来改善其活性和药动学性质。2008年,Kinoshita研究组苯基哌嗪是药物中常见的优势骨架,多种药物都含有这种结构,比如5HT1A和多巴胺D2受体部分激动剂和5HT2拮抗剂抗精神病药阿立哌唑,抗抑郁药桑普罗帕嗪等。2016年,Liu研究组1.1.2吡啶环2014年,Yang研究组1.1.3茴香环2015—2016年,Shang研究组1.1.4四羟色胺2016年,Yang研究组1.2五元杂环1.2.1三氮唑2008年,Vester和Nielsen研究组1.2.2二苯基2014年,Shang等1.2.3三胺2012—2015年,Ling研究组1.3泰秒菌素和四甲基类以氨基甲酸酯为侧链的截短侧耳素类衍生物是由SmithKline公司于2000年设计合成的,C-14位芳酰基-氨基甲酸酯的引入,在机体内提高了该类化合物的稳定性。如30(SB-222734)在体内的代谢速率仅为泰秒菌素的10%,而且该化合物对嗜血菌、肺炎链球菌和金黄色葡萄球菌的MIC分别为2、0.5和0.06μg/mL,优于对照药物阿莫西林、克拉霉素和氯霉素。由于26和30的溶解度特别差,最终停止了进一步的开发。2009年,Yang研究组2011年,Yang研究组1.4其它抗菌剂衍生物2013年,Shang等2016年,Shang研究组综上,本文总结了截短侧耳素衍生物C-14侧链的修饰合成工作。具有噻二唑的五元杂环和含有哌嗪、吡啶结构的六元杂环的引入可以较好的提高抗菌活性和改善药动学性质,个别衍生物具有很好的开发前景。同时,这些研究中也存在一些问题:(1)截短侧耳素C-14侧链修饰的骨架范围不够广;截短侧耳素衍生物的化合物库不够大,构效关系研究不够深入;(2)大多数衍生物的抗菌活性不高,水溶性不好;部分化合物的体外抗菌活性很好,但是体内活性下降;部分衍生物的体内抗菌活性好,但是药动学性质不佳,代谢稳定性差且对细胞色素P450有严重的抑制作用,不足以作为先导药物进行进一步开发。2截短侧耳素衍生物的合成和高效利用的意义在上市的抗感染(抗细菌、抗真菌、防治寄生虫和抗病毒)药物中,近70%是直接来源于天然产物或是通过对其结构进行修饰得到。截短侧耳素作为一种天然活性先导物,独特的化学结构和作用机理以及易于修饰的特点使其具有很大的研发价值。截短侧耳素从发表至今逾60年,但是该化合物的研发成果却并未取得与其活性相匹配的进展。部分革兰阳性菌对泰妙菌素和沃尼妙林已经产生了耐药性,而瑞他莫林的治疗范围狭窄,只有尚处于临床研究阶段的lafemulin比较成功。因此,对于动物来说,截短侧耳素类抗生素的更新换代非常有必要;对于人来说,加快治疗范围更广、疗效更好的截短侧耳素类抗生素的研发势在必