外周神经系统药物的性质（药物化学课件）

模块四

中枢、外周神经系统药物的性质与合成学习单元单元一、中枢神经系统药物的性质单元二、外周神经系统药物的性质单元三、苯妥英钠合成工艺技术

单元二外周神经系统药物的性质（一）学习内容第一节局部麻醉药第二节抗组胺药第三节抗胆碱药第一节局部麻醉药局部麻醉药(localanesthetics)：局部使用时能够可逆性地阻断感觉神经冲动的产生，以及从局部向大脑传递的药物。作用机理：①降低神经细胞兴奋性。②阻断钠离子传导,发挥作用。古柯树1、可卡因：1859年从古柯树叶提取，1884年用于临床。有两个酯键，易水解，成瘾性大，使用受限。一、局部麻醉药的发现在1880年，可卡因被推荐作为一种全身强壮剂和医治枯草热病的药物，亦被用作治疗吗啡毒瘾的药物，但不久即发现其医疗作用（主要是中枢兴奋作用）比毒瘾还可怕而停止使用。尽管如此，当时许多糖、酒、饮料及滋补品中掺有提纯的可卡因，使可卡因的滥用无度。直到1914年，可卡因才与吗啡、海洛因一道受到管制。据测试，70毫克纯可卡因可使70公斤的成年人当即毙命，其毒性作用不愧为“毒品之王”的称号。四氢吡咯2、结构改造：去除N－甲基，甲氧羰基，打开四氢吡咯环，作用保留。破坏苯甲酸酯结构，作用消失。3、苯佐卡因：1890年合成，水溶性小，不易制成注射剂，制成盐酸又酸性太大，不宜注射使用。4、1904年合成普鲁卡因，作用优良，应用至今。5、由可卡因到普鲁卡因的发现，开创了由天然活性成分简化结构研制全新药物的范例。苯佐卡因普鲁卡因引入二乙氨基二、局部麻醉药结构类型苯甲酸酯类:

盐酸普鲁卡因、丁卡因、布他卡因。酰胺类:

盐酸利多卡因、布比卡因。

其他:

氨基酮类；氨基醚类；氨基甲酸酯类。（一）苯甲酸酯类1.结构特点酯的两部分芳香酸和氨基醇盐酸普鲁卡因（1）氯普鲁卡因、羟普鲁卡因，局麻作用增强，作用时间延长。（OH）2.结构改造这一结构改造的原理是什么？

（2）丁卡因：作用极大地增强（3）徒托卡因和二甲卡因增加空间位阻，不易水解（4）硫卡因S取代O，起效快，毒性增大盐酸普鲁卡因

1.化学名：4－氨基苯甲酸-2-二乙胺基乙酯盐酸盐，又名盐酸奴佛卡因。

14供电子基团中间链叔胺21盐酸普鲁卡因1.理化性质性状还原性

芳香伯胺－－鉴别反应水解性－－酯键铵的性质－－与酸成盐什么反应？理化性质－－还原性芳伯氨基易被氧化变色.

注射剂制备中要控制pH和温度，通入惰性气体，加入抗氧剂及金属离子掩蔽剂等稳定剂.酸性条件下水解较慢，在碱性条件下水解加速

理化性质－－水解性2.鉴别反应显芳香第一胺类反应具有第三胺结构水溶液遇碘试液、碘化汞钾试液则产生沉淀.对氨基苯甲酸二乙氨基乙醇硝基卡因Fe，HCl普鲁卡因盐酸普鲁卡因对硝基甲苯3.合成酯化氧化还原成盐4.代谢被酯酶水解为对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇而失活。对氨基苯甲酸80％随尿排出，或与葡萄糖醛酸等结合成葡萄糖苷酸后排出；二乙氨基乙醇可继续发生脱氨、脱羟基和氧化反应后随尿液排出。

5.临床应用用于浸润麻醉、传导麻醉及封闭疗法，因其穿透力较差，不用于表面麻醉。丁卡因化学名：4-(丁氨基)苯甲酸-2-(二甲氨基)乙酯盐酸盐。不含芳伯氨基，不易氧化变色，不能用重氮化偶合反应鉴别。存在酯基，但水解速度稍慢。局麻作用比Procaine强10倍毒性大，但剂量小，故毒性比Procaine低为长效、强效局部麻醉药，能透过黏膜，主要用于黏膜麻醉。

模块四

中枢、外周神经系统药物的性质与合成单元二、外周神经系统药物的性质

第二节抗组胺药

H2受体拮抗剂

消化性溃疡：是指发生在胃幽门和十二指肠球部的慢性溃疡，因溃疡的形成与胃液的消化作用有关，故称消化性溃疡。发病机制：比较复杂，比较明确的病因是胃酸过量、幽门螺杆菌感染及服用非甾体抗炎药。胃酸过量生成是引起消化性溃疡的主要原因。胃壁细胞分泌胃酸的过程

P:质子泵Ach:乙酰胆碱

His:组胺G:胃泌素第1步：刺激的形成:环磷腺苷（cAMP）或Ca2+增加第2步：刺激的传递第3步：胃酸的形成:胃质子泵(H+/K+

-ATP酶)被激活，泵出H+（一）概述

按化学结构分类

咪唑类呋喃类噻唑类哌啶甲苯类

一、H2受体拮抗剂

1.咪唑类

这类化合物的结构特点是含有咪唑环，是第一代H2受体拮抗剂，代表药物是西咪替丁。

西咪替丁依汀替丁

2.呋喃类

这类化合物结构特点是含有呋喃环，为第二代H2受体拮抗剂，代表药物雷尼替丁。

雷尼替丁鲁匹替丁

3.噻唑类

这类化合物的结构特点是含有噻唑环，是第三代H2受体拮抗剂，代表药物为法莫替丁。

法莫替丁

尼扎替丁

4.哌啶甲苯类

这类化合物的结构特点是含有哌啶甲苯基，是第四代H2受体拮抗剂，代表药物为罗沙替丁。罗沙替丁

兰替丁

可以成酯延长时间（二）典型药物盐酸雷尼替丁

化学名：N’-甲基-N-[2-[[[5-[（二甲氨基）甲基]-2-呋喃基]甲基]硫代]乙基]-2-硝基-1,1-乙烯二胺盐酸盐。又名甲硝呋胍、呋喃硝胺。

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1.性质白色或淡黄色结晶性粉末；极易潮解，吸潮后颜色变深。在水或甲醇中易溶。缓缓加热，产生硫化氢气体,能使湿润的醋酸铅试纸显黑色。

2.稳定性室温干燥条件下稳定，保存3年含量不下降。在含氨基酸的注射用营养液中，室温24h内颜色、pH值及药物的含量等均无明显变化。

3.体内吸收与代谢在胃肠道里迅速被吸收，2h~3h达峰；约50%发生首过代谢；肌注的生物利用度约为90%~100%。代谢物为N-氧化雷尼替丁、S-氧化雷尼替丁、N-去甲基雷尼替丁；口服30%和肌注的70%，在24h内以原形从尿中排出。

4.临床应用与副作用用于治疗各种溃疡、反流性食管炎等。静脉注射可用于上消化道出血的治疗。抗胃酸分泌作用为西咪替丁的5~8倍，对胃及十二指肠溃疡疗效高，且有速效和长效的特点。无抗雄性激素的副作用，与其它药物的相互作用也较小。

法莫替丁

化学名：[1-氨基-3-[[[2-[（二氨基亚甲基）氨基]-4-噻唑基]-甲基]硫代]亚丙基]磺酰胺。又名高舒达、保胃健等。磺酰胺

1.性质白色或类白色的结晶性粉末，遇光色变深。在水或三氯甲烷中几乎不溶，在冰醋酸中易溶。

2.稳定性于含有氨基酸、葡萄糖、脂肪、维生素、电解质和微量元素的营养液系统中，室温放置72h，可保持稳定不变。

3.体内吸收与代谢

口服2h~3h达高峰，生物利用度高；体内代谢产物为S-氧化法莫替丁，主要从肾脏排泄，少量由胆汁排泄。

4.临床应用与副作用抑制胃酸分泌作用为西咪替丁的50倍，为雷尼替丁的6~10倍，作用时间延长。无抗雄激素的作用。二、质子泵抑制剂

（一）概述

质子泵即H+/K+-ATP酶，具有分泌H+、Cl-重吸收K+

的作用。如果被抑制，由各种因素刺激分泌的胃酸均都不能被转运到胃腔。此酶仅存在于胃壁细胞，而H2受体分布于全身各处，故质子泵抑制剂的作用较H2受体拮抗剂专一、选择性高、副作用小。

1988年，第一个质子泵抑制剂奥美拉唑正式上市。对奥美拉唑进行改造，得到兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑等一系列质子泵抑制剂。这些药物都是前药，进人胃壁细胞后，在酸性条件下被活化。奥美拉唑泮托拉唑兰索拉唑

雷贝拉唑

（二）典型药物

化学名：5-甲氧基-2-[[（4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基）-甲基]-亚磺酰基]-1H-苯并咪唑。又名奥克、洛赛克。手性硫原子苯并咪唑奥美拉唑213532541

1.性质白色或类白色结晶性粉末，遇光易变色。在水中不溶，在0.1mol/L氢氧化钠溶液中溶解。两性化合物，苯并咪唑环，显弱碱性；亚磺酰基显弱酸性。奥美拉唑以钠盐形式供药用。在0.1mol/L氢氧化钠溶液中溶解后，加硅钨酸试液摇匀，再滴加数滴稀盐酸，即产生白色絮状沉淀。弱酸性弱碱性奥美拉唑在体外无活性，口服进入胃壁细胞后，在H+催化下转化为次磺酰胺等形式。次磺酰胺是奥美拉唑的活性代谢物，与H+/K+-ATP酶结合而使之失活，从而抑制胃酸的生成。但次磺酰胺极性太大，不易吸收入血，不能直接作为药物使用。前药

2.手性

结构中亚磺酰基上的硫原子有手性，具有光学活性，药用外消旋体。其S（-）型异构体代谢比R（+）型作用时间长，现已用于临床，名为埃索美拉唑。

3.体内代谢本品在体内代谢较为复杂，代谢产物多。本品在肝脏代谢后，迅速通过肾脏排出。埃索美拉唑

4.临床应用与副作用临床用于治疗消化道溃疡，比传统的H2受体拮抗剂作用更好，能迅速缓解疼痛，疗程短，治愈率高，不良反应少。小结

一、H2受体拮抗剂

1.雷尼替丁

2.法莫替丁二、质子泵抑制剂奥美拉唑

讨论思考1.西咪替丁刺激雌激素分泌的结构原因？2.奥美拉唑为什么是前药？为什么有光学异构体？3.奥美拉唑如何制成注射剂？单元二外周神经系统药物的性质（四）第三节抗胆碱药抗胆碱药：用于治疗胆碱能神经过度兴奋所引起的病症。胆碱受体拮抗剂：阻断乙酰胆碱与胆碱受体的相互作用。根据药物对受体亚型选择性的不同，抗胆碱药物可分为M受体拮抗剂和N受体拮抗剂。一、M受体拮抗剂主要用于解痉止痛、治疗震颤麻痹等。根据来源和作用的不同可分为：颠茄生物碱类、合成解痉药。（一）颠茄生物碱类解痉药阻断乙酰胆碱与M受体的结合，从而竞争性拮抗乙酰胆碱及各种拟胆碱药的M样作用：具有松弛内脏平滑肌，解除痉挛；抑制腺体分泌；扩大瞳孔；加快心率等；适用于胃肠道痉挛，如胃痛、肠绞痛和肾绞痛等。颠茄生物碱类是最早应用于临床的抗胆碱药。由茄科植物颠茄、曼陀罗、莨菪、东莨菪及唐古特莨菪等植物中提取分离得到。供药用的主要有阿托品、山莨菪碱、东莨菪碱、樟柳碱等。阿托品山莨菪碱樟柳碱东莨菪碱（二）中枢性抗胆碱药盐酸苯海索3-（1-哌啶基）-1-环己基-1-苯基丙醇盐酸盐，又名安坦123白色轻质结晶性粉末；微溶于水，易溶于甲醇、乙醇和氯仿。在温热乙醇中溶解后，滴加氢氧化钠试液至碱性，析出苯海索沉淀，用乙醇重结晶，熔点为112~116°C。遇三硝基苯酚试液，即发生黄色沉淀。二、N受体拮抗剂

作用于神经肌肉处，使骨骼肌完全松弛，以便进行外科手术。按照对受体亚型的选择性不同，分为神经节N1胆碱受体阻断剂和神经肌肉接头处N2受体阻断剂。神经节阻断剂竞争抑制N1胆碱受体，阻断神经冲动在植物神经节中的传递，临床上用作降压药。

神经肌肉阻断剂，又称为骨骼肌松弛药，简称为肌松药，临床上用于辅助麻醉，当与全身麻醉药合用时可减少全身麻醉药的用量。神经肌肉阻断剂按照作用机制不同可分为非去极化型和去极化型两大类。非去极化型肌松药和乙酰胆碱竞争，与N2受体结合，因无内在活性，不能激活受体，但是阻断了乙酰胆碱与N2受体的结合及去极化作用，使骨骼肌松弛，因此又称为竞争性肌松药。当给予抗胆碱酯酶药后，随着终板末处乙酰胆碱水平增高，可以使神经肌肉阻断作用逆转，在使用中容易控制，比较安全，临床用肌松药多为此类。（一）天然非去极化型肌松药最早应用于临床的骨骼肌松弛药是从南美洲产防己科植物中提取分离出的有效成分右旋氯化筒箭毒碱；曾广泛用于骨骼肌松弛及辅助麻醉，有麻痹呼吸肌的危险，现多用于腹部外科手术，以获得肌肉的松弛。多数非去极化型肌松药具有复杂的结构，但都有两个具有一定空间结构的氮原子，多数为双季铵，少数一为季铵另一为叔胺，且多数情况下氮原子处在杂环体系中。傣肌松构效关系研究认为季铵结构是必需的，双季铵结构有更强的肌松作用，并且两个季铵氮原子一般间隔10~12个原子。目前用于临床的肌松药结构均符合这一结构特点。汉肌松傣肌松（二）合成的非去极化型肌松药按化学结构可分为甾类和四氢异喹啉类。甾类合成肌松药，用于临床的有泮库溴铵、维库溴铵、哌库溴铵和罗库溴铵等。甾类肌松药虽具有雄甾烷母核，但无雄激素活性，结构中有两个取代的氮原子，其中至少一个是季铵结构；泮库溴铵罗库溴铵哌库溴铵泮库溴铵可作为筒箭毒碱的代用品，作用约为其6倍，持续时间与其相近，副作用较小。维库溴铵作用与泮库溴铵相似但起效快，作用时间较短。从天然肌松药的结构特点出发，以分子内对称的含四氢异喹啉的双季铵结构为母体，在季铵氮原子的β位引入吸电子的酯基，设计了多个系列的化合物，其中最具有代表性的是苯磺阿曲库铵。有分子内对称的双季铵结构，在其季铵氮原子的β位上有吸电子基团取代，使其在体内生理条件下发生季铵盐的Hofmann反应，代谢为无活性、无毒代谢物，避免了通过肝肾代谢时酶催化的过程。因此，苯磺阿曲库铵起效快，维持时间短，不影响心、肝肾功能，无蓄积性，是比较安全的肌松药。苯磺阿曲库铵吸电子基团吸电子基团不对称的有机化合物进行β-消除反应时,主要生成双键碳原子上连有较少取代基的烯烃。季铵碱在加热条件下(100--200°C)发生热分解,当季铵碱的四个烃基都是甲基时,热分解得到甲醇和三甲胺:.如果季铵碱的四个烃基不同,则热分解时总是得到含取代基最少的烯烃和叔胺。近年来临床使用的本类药物还有多库氯铵、米库氯铵，二者使用均比较安全。多库氯铵起效慢（4~6min），维持时间长（90~120min），为长效药；多库氯铵米库氯铵起效快（2~4min），维持时间长（12~18min），为短效药。米库氯铵泮库溴铵

化学名：1,1′-[3α,17β-双（乙酰氧基）-5α-雄甾烷-2β,16β-二基]双[1-甲基哌啶鎓]二溴化物。白色结晶或白色结晶性粉末；有吸湿性；在水中易溶。长效非去极化神经肌肉阻断药，作用强于氯化筒箭毒碱，起效时间长。在其甾体结构中A环和D环部分，各存在一个乙酰胆碱样的结构片段，属于双季铵结构肌肉松弛药。虽为雄甾烷衍生物，却无雄性激素作用。本品可以5α-雄甾-2-烯-17-酮为起始原料经酯化、氧化、开环、还原、乙酰化，最后与溴甲烷成盐等6步反应得到。在体内20％经肝脏代谢，40％由肾排泄。肝脏主要代谢为3-脱乙酰基物及少量17-脱乙酰基物和3,17-脱双乙酰基物。3-脱乙酰基物可在体内积累引起麻痹作用延长。（三）去极化型神经肌肉阻断剂去极化肌松药与N2受体结合并激动受体，使终板膜及临近肌细胞膜长时间去极化，阻断神经冲动的传递，导致骨骼肌松弛。不易被乙酰胆碱酯酶分解破坏，过量不仅不能用抗胆碱酯酶解救，反而增强其作用，此缺点妨碍了在临床上应用。但本类药物中氯琥珀胆碱例外，