第十章+B细胞介导的体液免疫应答课件

AntigenrecognitionTcellactivation,proliferationanddifferentiationImmunologicaleffectT细胞免疫应答的基本过程感染部位淋巴器官感染部位上次课IL-12IL-4TGF-β/IL-6IL-2AntigenrecognitionTcellacti1流感病毒感染恢复的过程早期阶段

以流感病毒滴度的迅速降低为特点，是T细胞依赖的晚期阶段

以流感病毒滴度缓慢下降并最终完全清除为特点的，是B细胞依赖的流感病毒感染恢复的过程早期阶段晚期阶段2Q：初次感染流感病毒后第3-5天，即可在血清检测到抗流感病毒的IgM抗体，2周后可以检测到抗流感病毒的IgG，呼吸道黏膜部位可检测到分泌型IgA。请问怎么这些抗体是如何产生的呢？Q：初次感染流感病毒后第3-5天，即可在血清检测到抗流感病毒3第四篇B细胞介导的体液免疫应答

Bcellmediatedimmuneresponse何海洋副教授E-mail:357537512@基础部全军免疫学研究所第四篇B细胞介导的体液免疫应答

Bcellmedia4

B细胞对TD抗原的识别与活化

B细胞的增殖与分化阶段

抗体效应体液免疫应答的一般规律B细胞对TI抗原的应答(自学）重点难点主要内容本次教学内容B细胞对TD抗原的识别与活化重点难点主要内容本次教学内容5B细胞CD5＋B1细胞CD5－B2细胞针对蛋白质抗原（TD-Ag）应答产生抗体、有免疫记忆针对多糖类抗原（TI-Ag）产生抗体、无免疫记忆B细胞亚群及功能知识回顾参与固有免疫参与适应性免疫B细胞CD5＋B1细胞CD5－B2细胞针对蛋白质抗原（T6知识回顾Q:什么是TI-Ag？胸腺非依赖性抗原(thymusindependentantigen,TI-Ag)：其刺激机体产生抗体不需要T细胞辅助，具有丝裂原性质如脂多糖（LPS），或含有多个重复的B细胞表位如细菌荚膜多糖。多个重复的B细胞表位知识回顾Q:什么是TI-Ag？胸腺非依赖性抗原多个重复的7知识回顾Q:什么是TD-Ag？胸腺依赖性抗原(thymusdependentantigen,TD-Ag)：其刺激B细胞产生抗体依赖于Th细胞辅助，绝大多数蛋白质抗原属TD-Ag，其既含有B细胞表位，又含有T细胞表位。知识回顾Q:什么是TD-Ag？胸腺依赖性抗原8Question初始B细胞如何遭遇并识别TD-Ag的呢？TD-AgQuestion初始B细胞如何遭遇并识别TD-Ag的呢？TD9Q:粘膜上皮部位的流感病毒入侵，初始B细胞在何处遭遇流感病毒抗原？初始B细胞在淋巴再循环过程中随时可遭遇抗原粘膜M细胞的转运作用Q:粘膜上皮部位的流感病毒入侵，初始B细胞在何处遭遇流感病10Q:初始B细胞如何识别抗原？知识回顾识别抗原表位传递抗原信号BCR共受体Q:初始B细胞如何识别抗原？知识回顾识别抗原表位传递抗原信号11病原体通过硫酯残基与蛋白质抗原上的半胱氨酸共价结合C3d?知识回顾活化信号放大100倍BCR-Igα/Igβ复合体BCR共受体：CD21/CD19/CD81复合物CD21病原体通过硫酯残基与蛋白质抗原上的半胱氨酸共价结合C3d?12重点内容第二信号(共刺激信号)第一信号(抗原信号):

BCR-BcellepitopeQ：CD40L信号由谁提供？CD40-CD40L初始B细胞活化的双信号已活化的Th细胞已经识别抗原的初始B细胞如何活化？重点内容第二信号(共刺激信号)第一信号(抗原信号):

13Q:遭遇抗原的初始B细胞在何处接收Th细胞的辅助信号呢？T细胞区初始B细胞遭遇抗原后进入T细胞区Q:遭遇抗原的初始B细胞在何处接收Th细胞的辅助信号呢？T14重点内容两者必须针对同样的敌人Q:遭遇抗原的B细胞会得到哪些Th细胞辅助并提供第二信号呢？重点内容两者必须针对同样的敌人Q:遭遇抗原的B细胞会得到15联合识别（linkedrecognition）重要概念初始B细胞和已活化的Th细胞必须分别识别来自同一抗原性物质中的Bcellepitope和Tcellepitope

相遇几率:10-8至10-12联合识别（linkedrecognition）重要概念初16第十章+B细胞介导的体液免疫应答ppt课件17初始B细胞遭遇抗原阶段小结B细胞对TD抗原的识别及活化致敏Th细胞

（T细胞区）抗原提呈联合识别初始B细胞遭遇抗原阶段小结B细胞对TD抗原的识别及活化致敏T18Question初始B细胞活化后，需经历怎样的变化，才能成产生抗体的细胞呢？Question初始B细胞活化后，需经历怎样的变化，才能成产19

B细胞对TD抗原的识别与活化

B细胞的增殖与分化阶段

抗体效应体液免疫应答的一般规律重点难点B细胞对TD抗原的应答本次教学内容B细胞对TD抗原的识别与活化重点难点B细胞对TD抗原的应20IL-4,IL-2,IL-5,IL-6Th分泌细胞因子促进B细胞增殖、分化IL-4,IL-2,IL-5,IL-6Th分泌细21短寿浆细胞（髓质、粘膜固有层）：

初次应答早期（流感病毒感染后3-5天），分泌特异性低亲和力IgM（几天-3周凋亡）生发中心（次级滤泡）：初次活化的B细胞转归B细胞训练营短寿浆细胞（髓质、粘膜固有层）：

初次应答早期（流感病毒感22生发中心（germinalcenter,GC）难点内容活化增殖的B细胞滤泡辅助性T细胞（Tfh）滤泡样DC（FDC）生发中心（germinalcenter,GC）难点内容活23前沿进展由与B细胞高亲和力相互作用的效应Th分化而来表达CXCR5，在趋化因子BCA-1的作用下，与B细胞一同迁移至淋巴滤泡分泌IL-21、IL-4等辅助B细胞在生发中心的分化成熟滤泡辅助性T细胞（Tfollicularhelpercells,Tfh）2000年Schaerli

and和Breitfeld发现

前沿进展由与B细胞高亲和力相互作用的效应Th分化而来滤泡辅助24第十章+B细胞介导的体液免疫应答ppt课件25CellularandmolecularregulationofTFHcellformationNatRevImmunol.2013Jun;13(6):412-26.Cellularandmolecularregulat26TFHcellsubsetswithspecializedeffectorfunctionsNatRevImmunol.2013Jun;13(6):412-26.TFHcellsubsetswithspeciali27分布：生发中心特征：不表达MHC-Ⅱ类分子，高表达FcR和CR滤泡树突状细胞（folliculardendrticcells,FDC）功能：表面长期滞留大量抗原，给B细胞持续提供抗原信号Follicular分布：生发中心滤泡树突状细胞（folliculardend28FDCfunctionTrendsImmunol.2013Dec3.FDCfunctionTrendsImmunol.2029Ig亲和力成熟抗体类别转换抗原受体编辑再次职业选择难点内容Q:激活的B细胞在生发中心发生那些蜕变呢？Ig亲和力成熟抗体类别转换抗原受体编辑再次职业选择难点内容Q30突变率提高10万倍普通基因：一亿个碱基一个突变BCR（Ig）

可变区基因：一千个碱基一个突变体细胞高频突变

somatichypermutation难点内容每次B细胞分裂，50%子代B细胞发生BCR突变BCR多样性形成的另一重要机制突变率提高10万倍普通基因：一亿个碱基一个突31BCRV区基因高频突变表达不同亲和力BCR的多种B细胞克隆高亲和力BCR的B细胞克隆被选择难点内容IgaffinitymaturationIg亲和力成熟抗原信号Tfh辅助BCRV区基因高频突变表达不同亲和力BCR的多种B细胞克隆32亲和力成熟抗体类别转换抗原受体编辑再次职业选择难点内容Q:激活的B细胞在生发中心发生那些蜕变呢？亲和力成熟抗体类别转换抗原受体编辑再次职业选择难点内容Q:33免疫球蛋白基因重排免疫球蛋白基因重排34Q:如果B细胞突变出能识别自身抗原的BCR，怎么办？

receptorediting修正难点内容维持B细胞自身耐受的机制之一抗原受体编辑识别自身抗原BCR识别非己抗原BCR高突变B细胞在骨髓发育中完成Q:如果B细胞突变出能识别自身抗原的BCR，怎么办？35亲和力成熟抗体类别转换抗原受体编辑再次职业选择难点内容Q:激活的B细胞在生发中心发生那些蜕变呢？亲和力成熟抗体类别转换抗原受体编辑再次职业选择难点内容Q:36Q：抗体有哪些类型？由什么决定的？难点内容抗体的类型是由

重链恒定区决定的抗体类型的转换（classswitch）有何必要性？Q：抗体有哪些类型？由什么决定的？难点内容抗体的类型是由

重37VDJCμCδCγCα

Cε

(M)(D)(G)(A)(E)VDJCμCδCγCα

Cε

VDJCγCεCαClassswitch：恒定区基因剪切、拼接知识拓展IgMIgG抗体类别转换VDJ38Classswitch：恒定区基因剪切、拼接知识拓展抗体类别转换Whodidit?Classswitch：恒定区基因剪切、拼接知识拓展抗体类39前沿进展ArangeofcytokinesproducedbyTfhcellscandirectantibodyclassswitching2009前沿进展Arangeofcytokinesprodu40Table1.ClassswitchinginmouseTcellsCytokinesImmunoglobulinclassesIgG1IgG2aIgG2bIgG3IgAIgETh2IL-4↑↓↓↓↓↑IL-5↑Th1IFNγ↓↑↓↓↓↓TregTGFβ↑↓↑Table2.ClassswitchinginhumanTcellsCytokinesImmunoglobulinclassesIgG1IgG2IgG3IgG4IgAIgETh2IL-4↑↑IL-5↑Th1IFNγTregTGFβ↑微环境细胞因子类型（组合）影响antibodyclassswitching知识拓展Table1.Classswitchinginmo41亲和力成熟抗体类别转换抗原受体编辑再次职业选择难点内容Q:激活的B细胞在生发中心发生那些蜕变呢？亲和力成熟抗体类别转换抗原受体编辑再次职业选择难点内容Q:42生发中心发育成熟的B细胞转归：浆细胞（Plasmacell,PC）:短寿浆细胞：

髓质/红髓/粘膜固有层

产生其他类型高亲和力抗体（2-3周）长寿浆细胞：骨髓，持续产生高亲和力抗体（几个月到1年）记忆B细胞（memoryBcell）：

长寿、低增殖，通常定居于抗原下次可能出现的部位或参与淋巴细胞再循环，参与再次应答难点内容再次职业选择生发中心发育成熟的B细胞转归：浆细胞（Plasmacell43TFHcell-regulatedmemoryB

celldevelopmentNatRevImmunol.2011Dec9;12(1):24-34.TFHcell-regulatedmemoryB

ce44B-cellexhaustioninducedbypersistentHIVinfectionandongoingviralreplicationNatRevImmunol.2009Apr;9(4):235-45B-cellexhaustioninducedbyp45活化的B细胞在生发中心的分化成熟动画演示活化的B细胞在生发中心的分化成熟动画演示46IIB细胞在生发中心的分化成熟阶段小结IIB细胞在生发中心的分化成熟阶段小结47

B细胞对TD抗原的识别与活化

B细胞的增殖与分化阶段

抗体效应体液免疫应答的一般规律重点难点B细胞对TD抗原的应答本次教学内容B细胞对TD抗原的识别与活化重点难点B细胞对TD抗原的应48

Q：抗体在抗流感免疫应答中发挥何作用？Q：抗体在抗流感免疫应答中发挥何作用？49抗体的生物学效应抗体的生物学效应50第十章+B细胞介导的体液免疫应答ppt课件51第十章+B细胞介导的体液免疫应答ppt课件52

B细胞对TD抗原的识别与活化

B细胞的增殖与分化阶段

抗体效应体液免疫应答的一般规律重点难点B细胞对TD抗原的应答本次教学内容B细胞对TD抗原的识别与活化重点难点B细胞对TD抗原的应53体液免疫应答

（humoralimmuneresponse）

成熟初始B细胞识别特异性抗原，发生活化、增殖，并分化为浆细胞，通过产生和分泌抗体而发挥清除病原体的作用。在B细胞应答中，由浆细胞所产生的抗体（存在于体液中）是主要的效应分子，故称此类应答为体液免疫应答。主要针对细胞外间隙病原体的免疫应答重要概念体液免疫应答

（humoralimmunerespons54

初次感染流感病毒后第3-5天，即可在体内检测到抗流感病毒的IgM抗体，2周后可以检测到抗流感病毒的高水平IgG，呼吸道黏膜部位可检测到分泌型IgA。初次感染流感病毒后第3-5天，即可在体内检测到抗流55

Q：从这幅抗体水平随时间变化的曲线图，你能看出什么规律？为什么？潜伏期对数期平台期下降期血清抗体滴度时间（天）潜伏期对数期平台期下降期Q：从这幅抗体水平随时间变化的曲线图，你能看出什么56重点内容特点初次免疫应答primaryimmuneresponse再次免疫应答secondaryimmuneresponse潜伏期长短Ab滴度低高维持时间短长抗体类型早期以低亲和力IgM为主后期有IgG以高亲和力IgG为主参与的免疫细胞DC

初始T/B细胞记忆T/B细胞所需抗原剂量高低体液免疫应答的一般规律重点内容特点初次免疫应答再次免疫应答潜伏期长短Ab滴度低高维57捕获抗原的记忆性B细胞作为APC直接激活抗原特异性的记忆性Th细胞

Q：再次应答中，记忆B细胞产生抗体是否需要Th辅助？捕获抗原的记忆性B细胞作为APC直接激活抗原特异性的记忆性T58

活化的Th细胞激活后辅助记忆性B细胞增殖和分化

再次应答的机制活化的Th细胞激活后辅助记忆性B细胞增殖和分化再次59TI抗原：细菌多糖、多聚鞭毛蛋白、脂多糖等属胸腺非依赖性抗原。

——特点：不易降解、无需Th细胞辅助即可激活初始B1细胞。主要产生IgM;无免疫记忆B细胞对TI抗原的识别TI抗原：细菌多糖、多聚鞭毛蛋白、脂多糖等属胸腺非依赖性抗原60TI-2抗原：表面含多个重复表位，使BCR交联产生活化信号,诱导B细胞活化。如肺炎荚膜多糖等。TI-1抗原：高剂量可非特异性激活多克隆B细胞,称其B细胞丝裂原。如细菌脂多糖（LPS）等。TI抗原的类型TI-2抗原：表面含多个重复表位，使BCR交联产生活化信号,61

TI-Ag部分抗原决定簇直接与BCR结合

TI-Ag丝裂原结构与相应受体结合

TI-1抗原激活B细胞TI-1抗原TI-1抗原激活B细胞TI-1抗原62其重复表位与多个BCR结合→BCR交联有利：抗原信号延长和持续不利：过度交联使B细胞耐受

TI-2抗原激活B细胞TI-2抗原其重复表位与多个BCR结合→BCR交联TI-2抗原激活B细胞63B细胞对TD抗原和TI抗原应答的异同TD抗原TI-2抗原激活B细胞类型刺激无胸腺小鼠产生抗体Th细胞的辅助多克隆B细胞激活是否与丝裂原受体结合高密度重复性表位主要抗体类型B2B1B1TI-1抗原

-+++---（高剂量）

+--+-异同点IgGIgMIgM--+B细胞对TD抗原和TI抗原应答的异同TD抗原TI-264UpdatedclassificationofantibodyresponsesNatImmunol.2013Feb;14(2):119-26AntigensUpdatedclassificationofanti65TDantibodyresponsesNatImmunol.2013Feb;14(2):119-26TDantibodyresponsesNatImmun66TIantibodyresponsesNatImmunol.2013Feb;14(2):119-26TIantibodyresponsesNatImmun67NatImmunol.2013Feb;14(2):119-26NatImmunol.2013Feb;14(2):1168如何制备针对TI抗原的疫苗？如何制备针对TI抗原的疫苗？69半抗原