免疫抑制剂汇总2

免疫抑制剂的临床应用（2）静静不爱静992022-04-0601免疫抑制剂总述02环孢素03他克莫司04吗替麦考酚酸酯05甲氨蝶呤06巴利昔单抗和ATGCONTENTS目录免疫抑制剂总述免疫抑制剂是一类通过抑制细胞及体液免疫反应，而使组织损伤得以减轻的化学或生物物质。其具有免疫抑制作用，可抑制机体异常的免疫反应，目前广泛应用于器官移植抗排斥反应和自身免疫性疾病的治疗。如类风湿性关节炎、红斑狼疮、皮肤真菌病、膜肾球肾炎、炎性肠病和自身免疫性溶血贫血等。常用的免疫抑制剂主要有五类：（1）糖皮质激素类，如可的松和强的松；（2）微生物代谢产物，如环孢菌素和藤霉素等；（3）抗代谢物，如硫唑嘌呤和6-巯基嘌呤等；（4）多克隆和单克隆抗淋巴细胞抗体，如抗淋巴细胞球蛋白和OKT3等；（5）烷化剂类，如环磷酰胺等。常用免疫抑制剂的免疫学效应抑制淋巴细胞产生细胞因子抑制淋巴细胞的生物活性作用抑制淋巴细胞DNA、RNA的合成影响淋巴细胞的成熟细胞毒性作用环孢素概述环孢菌素是20世纪70年代从美国和挪威土壤中分离出来的真菌(多孢木霉菌)分泌的11个氨基酸组成的环形肽。他克莫司是从链霉菌属(筑波链霉菌)分离出来的一种大环内酯类免疫抑制剂。环孢素A和他克莫司属钙调磷酸酶(calcineurin，Cn)抑制剂。广泛用于器官移植以预防排斥反应和移植物抗宿主病，以及自身免疫性疾病。适应症1.肾移植术后。本品可有效抑制肾移植术后的排异反应和移植肾的抗宿主反应,提高肾移植的成功率。2.肾小球肾炎。对各类肾小球肾炎均有一定疗效,但对微小病变型肾病及局灶节段性肾小球硬化疗效较好。3.糖尿病肾病。本品可抑制免疫系统,使胰腺B细胞破坏减少,有利于提高胰岛素疗效。对I型糖尿病疗效尚好。作用机制属于钙神经蛋白抑制剂，可以选择性抑制免疫应答，通过破坏使T细胞活化的细胞因子的表达，阻断参与排斥反应的体液和细胞效应机制，防止排斥反应的发生。用法用量1.口服。常用剂量为每天每千克体重2~5mg。2.肾移植术后患者。按剂量可分为大、中、小3种量,每天每千克体重12~17mg口服或每天每千克体重5-6mg静滴;中剂量,每天每千克体重7~11mg口服或每天每千克体重3-4mg静滴;小剂量,每天每千克体重2~6mg口服或每天每千克体重1-2mg静滴。3.在肾病综合征中应用时①本品与小剂量的强的松联合用药时，可提高其缓解率。②对3个月内不能缓解者,以每天每千克体重3~4mg长期应用，可诱导完全缓解。应用本品加小剂量强的松不能缓解者,加用雷公藤可望缓解。4治疗完全缓解者,本品渐减量，每次减每天每千克体重0.5mg,但最小剂量为每天每千克体重2mg。4.在肾移植中的联合用药。常见有3种:二联用药(本品加强的松);三联用药(本品加强的松和硫唑嘌呤);四联用药(本品加强的松、硫唑嘌呤、AHTG)。并且在治疗肾移植时,应分诱导、维持治疗、慢性肾功能不全的治疗和抗排斥治疗4个阶段。(1)诱导期联合用药:二联用药,本品必须大剂量,副作用大;三联用药,本品减至极小剂量,可减轻毒副作用;四联用药分为序贯用药和同时用药2种。(2)维持治疗中的联合用药:二联用药,本品常用量为每天每千克体重1.5~6.0mg,依血药浓度而定;三联用药依据各种药物的副作用决定;维持治疗中,本品大都局限于免疫高危险性的术后3~6个月中,然后转换成糖皮质激素/硫唑嘌呤。(3)慢性肾功能不全的联合用药:慢性肾中毒所致者,可试用三联疗法,如不成功可改为糖皮质激素及硫唑嘌呤。但应注意诱导排异的危险。慢性排异所致者,可用改量三联用药(本品剂量增大,使血药浓度升至500mg/ml,同时暂时增大强的松及硫唑嘌呤剂量)。不良反应1.肾毒性:发生率约10%~50%,主要表现为间质性肾炎,有2%~6%的病人因此而终止治疗。2.肝毒性:有5%~20%发生肝功能异常。3.其他:有高血压、胃肠道反应、多毛、齿龈增生及对血糖、血脂、尿酸代谢的影响。注意事项1.合用能降低本品血药浓度的药物：苯妥英钠、苯巴比妥、卡马西平、利福平等肝药酶诱导剂。2.钙拮抗剂、H2受体阻滞剂、甾体避孕药、甲基睾丸素、大环内脂类、林可霉素、强力霉素、两性霉素、喹诺酮类、克霉唑、酮康唑等药物均可抑制本品在肝内代谢,使血药浓度升高,增加其毒性作用。此外,甲氧氯普胺、秋水仙碱及对氨基水杨酸等均可提高本品血药浓度。3.增加肾毒性的药物有:甾体类抗炎药、利尿药、甘露醇、磺胺类药物、头孢菌素和氨基糖苷类抗生素、两必霉素及马法兰等。4.合用可减轻药物毒副作用的药物有:可乐定、硝苯地平。5.洛司他丁与本品合用可产生肌痛、肌炎反应。6.互为药酶抑制剂的药物有糖皮质激素,但合用时易致癫痫样发作。7.本品与免疫调节剂合用:①与环磷酰胺合用,可引起白细胞减少和增强肝毒性;2与马法兰合用,可增加肾小管损伤及肝毒性;③与硫唑嘌呤合用,可增加继发性感染和淋巴瘤的发生率。8.常规应用时，成人剂量应小于每天每千克体重5mg,小儿剂量应小于每天每千克体重6mg,以减少肾毒性的发生。9.当血清肌酐持续升高超过原水平30%时，应减少剂量每天每千克体重0.5~1mg。10.当基础Scr异常时，本品开始剂量应小于每天每千克体重2.5mg。11.当用药3个月无效时,应停药。12在治疗过程中,应定期复查血钾、肌酐水平，以防止肾毒性。13.在治疗过程中,应定期复查血药浓度。14.肝功能状态和胆汁分泌直接影响血药浓度15.本品药代动力学与年龄有关,小儿清除率高于成人，用量要相应增加。16.孕妇、哺乳期妇女、肾功能损伤、高血压、神经系统疾患及胃肠道疾病者慎用或禁用。1岁以下的儿童慎用。他克莫司概述环孢菌素是20世纪70年代从美国和挪威土壤中分离出来的真菌(多孢木霉菌)分泌的11个氨基酸组成的环形肽。他克莫司是从链霉菌属(筑波链霉菌)分离出来的一种大环内酯类免疫抑制剂。环孢素A和他克莫司属钙调磷酸酶(calcineurin，Cn)抑制剂。广泛用于器官移植以预防排斥反应和移植物抗宿主病，以及自身免疫性疾病。适应症同环孢素作用机制本品作用机制和环孢素相似，但与环孢素相比，本品有如下特点：①该药的免疫抑制作用无论在体外还是在体内试验都是环孢素的数十倍到数百倍。对已发生排异反应的抑制作用也比环孢素好。②以往以环孢素为基础的免疫抑制方案中，不可逆的慢性排斥反应问题依然如旧，本品可望能减少肝肾移植受体的慢性排斥反应。③用本品的患者，细菌和病毒感染率也较环孢素治疗者低。用法用量联合用药时，一般用药量0.05～0.15mg/kg/d，分两次服。本品与含有中等脂肪饮食一起服用会显著降低其生物利用度和口服吸收率。因此，为达到最大口服吸收率，须空腹服用或至少在餐前1小时或餐后2～3小时服用。对儿童患者，通常需用成人推荐剂量的1.5～2倍才能达到与成人相同的血药浓度（肝功能、肾功能受损者情况除外）。儿童服用剂量为按体重计算一日0.3mg/kg。对老年患者用药的临床资料较少，但均提示应与其他成人剂量相同。不良反应1、对肝毒性远小于环孢素A（CsA）；肾脏功能损害发生率35%～42%；2、震颤的发生率高于CsA，在与激素联合应用时，导致肾移植术后糖代谢紊乱的发生率要明显高于CsA；3、感染发生率以及对血压、血脂的影响弱于CsA，腹泻22%～44%，便秘31%～35%，呕吐13%～29%，高血压病37%～50%，感染72%～76%，巨细胞感染14%～20%。注意事项1、严格按医嘱服药,禁忌自行调整用药剂量。2、遵医嘱监测血药浓度。3、药品储存在15～30度室温中,忌冷冻。4、定时服药,养成良好的定时服药习惯。5、当与环孢素A同时给药时，本品增加环孢素A的半衰期。另外，出现协同/累加的肾毒性。因为这些原因，不推荐本品和环孢素联合应用，且患者由原来环孢素转换为本品时应特别注意。6、妊娠时禁用本品，妇女患者在使用本品时不应哺乳。7、如出现严重震颤和运动性（表达性）失语症，须在肾移植专科医生指导下重新考虑用药剂量。8、服用本品并出现视觉及神经系统紊乱的患者，不应驾车或操作危险机械。此种影响可能会因喝酒而加重。吗替麦考酚酸酯概述是一种新型免疫抑制剂，口服后可迅速水解为有抑制免疫活性的霉酚酸，通过选择性的抑制淋巴细胞增生，发挥免疫抑制作用。现多用于与环孢霉素/他克莫司、激素联合用药。适应症1.肾移植术后。它是防止肾移植术后慢性排异反应的重要预防和治疗性药物。2.原发性肾小球疾病。其应用指征为难治性蛋白尿,更常见的是肾病综合征复发,以及当糖皮质激素和环孢素减量或停用而出现肾功能减退时3.继发性肾病。它是治疗红斑狼疮、ANCA肾炎的一种有前途的药物。它在环磷酰胺拮抗复发的弥漫增殖性狼疮性肾炎中显示出良好的疗效及优越性。作用机制高效、选择性、非竞争性、可逆性地抑制次黄嘌呤核苷酸脱氢酶(IMPDH)，阻断鸟嘌呤核苷酸的从头合成途径，细胞内GMP和GTP的缺乏，阻断DNA的合成，使细胞分裂周期停留在S期，抑制T/B淋巴细胞增殖。选择性抑制T和B淋巴细胞增殖；直接抑制活化的多克隆B细胞，减少抗体产生；抑制细胞表面粘附分子的合成，发挥抗炎作用；抑制血管平滑肌细胞和系膜细胞的增殖；抗血管增殖作用，对血管炎病变疗效较好；选择性抑制一氧化氮合酶，诱导活性T细胞凋亡。用法用量成人推荐始用剂量为1.5-2.0g/d，每天分两次空腹服用。诱导治疗期为3至6个月，以后逐渐减量。维持期剂量不应小于0.75g/d维持治疗时间过短则停药后易复发，停用MMF后可继续其它免疫抑制维持肾功能损害时，MMF剂量减少；慢性肾功能不全GFR＜25ml/min，每日剂量不应超过2g；MMF不被透析清除。不良反应胃肠道反应最常见；骨髓抑制（白细胞减少、贫血、血小板减少）；常见巨细胞病毒感染和疱疹病毒感染。抑制淋巴细胞嘌呤合成的高选择性，药物耐受性较好，没有肝脏和肾脏毒性。注意事项MMF一般需与激素合用，激素剂量比单用激素稍小、减量稍快。MMF与FK506合用时会相互增高血药浓度，与CsA合用无此作用。MMF与雷帕霉素合用时可增加MPA浓度，增加骨髓抑制的风险。MMF不能与硫唑嘌呤合用，但停药后可继续用硫唑嘌呤。甲氨蝶呤概述作为一种叶酸还原酶抑制剂，主要抑制二氢叶酸还原酶而使二氢叶酸不能还原成有生理活性的四氢叶酸，从而使嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的生物合成过程中一碳基团的转移作用受阻，导致DNA的生物合成受到抑制。此外，本品也有对胸腺核苷酸合成酶的抑制作用，但抑制RNA与蛋白质合成的作用则较弱，本品主要作用于细胞周期的S期，属细胞周期特异性药物。适应症

急性白血病、绒毛膜癌。头颈部癌、膀胱癌、乳腺癌。恶性淋巴瘤、肺癌、胃肠道癌、肝癌等。

用法用量急性白血病

用于维持治疗，20mg/m2，每周1次，口服或静脉给药，并根据每周所测白细胞和血小板计数调整剂量。鞘内注射：治疗中枢神经系统白血病，每次10～15mg，每周2-3次，直至缓解。预防中枢神经系统白血病，剂量同上，每周2次，共用5～6次。绒毛膜上皮癌

剂量应较大。口服或肌注：一般10～30mg，每日1次，连续5日，以后视病人反应可重复疗程。静滴：0.4mg/(mg·d)，5～7天为一疗程，间隔3～4周；或一日1～1.5mg/kg加CF解救(CF0.1mg/kg，肌内注射，每日1次，于MTX后24小时开始用药)，5～7天为一疗程，间隔3～4周。

实体瘤

每次20～40mg，肌注或静注：每周1～2次，6周为一疗程。连续动脉滴注：24小时25～50mg，CF6～9mg，每4～6小时肌注1次。也可用0.1mg/kg动脉注射或滴注，不用CF。与环磷酰胺及氟尿嘧啶共同治疗乳腺癌时，剂量为20～30mg/m2，静脉给药于第1、第8日，3周重复。骨肉瘤采用大剂量MaX加CF解救疗法(HDMTX-CFR)。

抗宫外孕及抗早孕

抗宫外孕：单次肌注50mg/m2；抗早孕：单次肌注50mg/m2，随后口服前列腺素(米索前列醇)600μg并留观2～3小时。不良反应1、消化道反应：口腔炎、口腔溃疡、胃炎、腹泻，严重时便血，甚至肠穿孔而死亡。2、骨髓抑制：主要为白细胞下降及血小板减少，皮肤或内脏出血、贫血，严重时全血下降。血象下降在停药后仍可继续，故应观察到停药后10天以后。3、肝、肾功能损伤：

长期或大剂量用药可致药物性肝炎、脂肪肝和肝硬化，大剂量用药可引起肾功能损伤。4、间质性肺炎

：发生率为5％-8％，有自限性，激素有效，与VP-16合用时发生率增加。5、月经迟缓、生殖机能减退。6、中枢神经系统反应：

头痛、恍惚、