2020年心血管治疗领域研究进展(全文)

2020年心血管治疗领域研究进展(全文)2020年是一个变幻莫测的年份，新冠肺炎疫情改变了人们的日常生活方式。虽然抗击新冠肺炎疫情和疫苗开发成为了医学领域的重心，但是除了新型冠状病毒与心血管相关疾病备受关注外，心血管领域其他研究也没有停止前进的脚步。本文将总结2020年心血管治疗领域的研究进展。热点1：SGLT2抑制剂在心衰治疗中的应用SGLT2抑制剂是一种新型降糖药物，其心肾保护作用备受关注。近期研究提示，SGLT2抑制剂带来的心肾获益与服用者是否患有2型糖尿病（T2DM）无关。关于SGLT2抑制剂在降糖外的额外作用机制，可能使其向非糖尿病患者中使用提供依据。多项研究表明，SGLT2抑制剂在心衰治疗中也有重要作用。2015年的EMPA-REGOUTCOME研究显示，SGLT2抑制剂恩格列净明显降低T2DM合并心血管疾病患者的心血管死亡和全因死亡风险。2017年的CANVAS研究显示，T2DM合并两个心血管高危因素患者中，SGLT2抑制剂卡格列净使心衰住院风险降低33％，肾衰风险降低40％。2018年的DECLARE-TIMI58研究显示，SGLT2抑制剂达格列净使T2DM患者的心血管死亡和心衰住院复合主要终点相对风险降低17％。2019年的CREDENCE研究显示，SGLT2抑制剂卡格列净可安全地降低T2DM合并慢性肾脏病患者的肾衰风险，并能预防心血管事件发生。上述研究表明了SGLT2抑制剂的心肾保护作用。随后，2019年的DAPA-HF研究明确指出，无论是否合并T2DM，SGLT2抑制剂达格列净均可以降低心衰患者心衰恶化和心血管死亡风险。（删除明显有问题的段落）根据2020ESC公布的DAPA-CKD研究结果，无论患者是否合并T2DM，在慢性肾脏疾病患者中应用SGLT2抑制剂达格列净可显著降低39%的肾功能恶化和因肾脏疾病或心血管疾病死亡的终点事件发生率。此外，2020ESC同期公布的EMPEROR-Reduced结果也表明，无论是否合并糖尿病，SGLT2抑制剂恩格列净治疗可显著降低慢性射血分数减低的心衰患者的心血管死亡或因心力衰竭住院的主要复合风险。SOLOIST-WHF研究也显示，在T2DM合并心衰失代偿患者中应用SGLT2抑制剂索格列净可将心源性死亡或因心力衰竭住院和急诊就诊等终点事件发生率降低33%。此外，SCORED研究也表明，在T2DM合并CKD患者中应用SGLT2抑制剂索格列净可将心血管死亡或因心力衰竭住院和急诊就诊等终点事件发生率降低26%。因此，SGLT2抑制剂被广泛认为是慢性心力衰竭的推荐用药之一，且适用于包括失代偿心衰、HFpEF等多个适应证。另一方面，新型可溶性鸟苷环化酶（sGC）激动剂也被认为是心衰治疗的新贵。sGC激动剂可以增加心脏内源性NO的生产，从而使血管扩张和心脏收缩力增强，从而改善心衰症状。近期的一些临床试验显示，sGC激动剂可以显著降低心衰患者的心血管死亡率和住院率，且安全性较高。因此，sGC激动剂有望成为心衰治疗的新方向。冠心病领域一直存在着稳定性冠心病介入治疗与药物治疗的治疗策略之争。然而，2007年COURAGE研究表明，稳定性冠心病患者进行血运重建并不能带来额外的好处，最佳药物治疗也同样有效。2020年NEJM公布了ISCHEMIA研究的所有结果，该研究提示对于稳定性中重度缺血患者，早期介入策略组与早期药物策略组相比，并不能降低主要不良心脏事件发生率，但早期介入策略组降低了自发性心肌梗死的发生率33%，并且改善了生活质量。而早期药物策略组则有23%因治疗失败进行了介入诊疗。不过，ISCHEMIA-慢性肾病研究则发现，早期介入策略组对该组人群未能带来显著获益。此外，COURAGE研究、BARI2D研究、RITA-2研究、ORBITA研究等结果也提示药物优化治疗的重要性，介入治疗的适应证应该更为严格。然而，值得一提的是，上述研究中介入治疗组均是基于造影结果进行的决策，而造影结果无法反映冠脉病变的生理学功能。因此，冠状动脉血流储备分数（fractionalflowreserve，FFR）的问世使得基于冠状动脉造影的直接经皮冠状动脉介入治疗（percutaneouscoronaryintervention，PCI）策略受到了挑战和质疑。FAME研究表明，在多支血管病变的稳定性冠心病患者中，FFR指导的PCI策略优于造影指导的PCI策略，在减少支架使用数量的基础上，降低了死亡、心肌梗死和再次血运重建复合终点发生率。而FAME2研究则表明，FFR≤0.8的病变介入治疗是获益的，但FFR＞0.8病变不需要行介入治疗也是安全的。基于上述研究，FFR指导的PCI在稳定性冠心病指南中得到了推荐。最后，值得探讨的是后PCI精准治疗时代，腔内影像与功能学评估的问题，目前还没有一个统一的标准。多项研究已经证明，与二维显影相比，腔内影像技术可以更好地评估冠脉病变的性质、严重程度、累积范围以及参考血管的直径情况，从而能够指导术者选择正确的策略，达到最佳的介入治疗效果。在2020年的TCT大会上，PROSPECTⅡ研究利用近红外光谱-血管内超声（IVUS）成像，评估了罪犯病变成功PCI治疗后的急性心肌梗死患者中非罪犯病变的自然演变，以及预先定义的高风险病变特征对远期主要心血管不良事件（MACE）的预测价值。该研究共纳入898名受试者，其中有189名受试者存在≥1处斑块负荷≥65%的非罪犯病变，716名斑块负荷<65%的患者，共计805名纳入最终分析，中位随访时间为3.7年。研究发现，IVUS可以帮助确定富含脂质的非罪犯病变，而后者未来发生冠状动脉事件的风险显著增加。同时，满足斑块负荷重及富含脂质两种特征的斑块面临着尤其高的MACE风险。另一项名为ULTIMATE的研究共纳入了1448名接受药物洗脱支架（DES）的受试者，并进行为期3年的随访。研究结果证实，IVUS指导的支架植入可以通过显著降低靶血管失败率来改善患者的临床预后。尤其在IVUS评价达到理想标准的患者中，获益更为明显。近年来，冠脉生理功能学检测手段在PCI治疗中扮演着越来越重要的角色。基于FFR的系列衍生技术得到了快速发展，欧美及我国的介入指南均将FFR指导PCI列为ⅠA类的推荐。FFRCT在冠状动脉CT血管成像基础上无创评价冠脉病变，具有解剖学和功能学双重优势。它可以显著减少冠脉造影的比例，避免不必要的有创性冠脉功能学评估，改善PCI患者的临床预后。通过预测MACE帮助临床决策。但同时，我们也应该看到以FFR为代表的生理评估并非万能。对于稳定性心绞痛，FFR在识别血管病变固定狭窄导致的缺血程度有很大的价值。但斑块的稳定性是FFR无法评估的劣势所在，易损斑块是发生不良心血管事件的独立预测因素。因此，对于中等程度固定狭窄伴易损斑块的高危病变单纯使用FFR容易带来假阴性的判断结果。2020TCT公布的COMBINE光学相干断层成像技术-FFR研究入选了547例具有一个或以上非罪犯靶病变且血管狭窄度处于40%~80%的糖尿病合并稳定或急性冠状动脉综合征（ACS）患者。该研究使用光学相干断层成像技术识别易损的薄纤维帽粥样硬化斑块（TCFA）病变，主要终点是包括心源性死亡、靶血管心肌梗死、靶病变血管重建或因不稳定/进展性心绞痛再住院在内的MACE。研究结果显示，有TCFA的FFR阴性患者MACE发生率显著高于无TCFA组，与FFR阳性的血运重建组没有明显差异。COMBINEOCT-FFR研究提示在糖尿病患者FFR>0.80的病变中可能有超过25%实际上为高危病变，TCFA是MACE发生率的强有力预测因子。因此，腔内影像与生理学评估的联合使用可以提高识别FFR阴性的高危病变/患者的准确性。由上述证据可以看出，腔内影像与生理学评估在不同的病变中各有所长，优势互补，互相不可替代。二者的相互结合甚至融合将会对优化PCI、完成精准化治疗尤为重要。在新一代药物涂层支架时代，抗血小板治疗策略由激进趋于平衡，由笼统趋于个体化。在支架植入术后，选择最佳的抗血小板治疗方案一直是临床上的热点和焦点。治疗时间和抗血小板药物的种类都是关乎患者临床预后的重要问题。在一代药物涂层支架时代，为了减少晚期支架内血栓的发生，延长双联抗血小板治疗时程和使用更强的DAPT方案成为趋势。随着新一代药物涂层支架和新型二磷酸腺苷受体拮抗剂的广泛使用，短程DAPT随后单药抗血小板方案成为新的趋势，抗血小板治疗策略由激进趋于平衡。GLOBALLEADERS研究和TWILIGHT研究结果表明，在短期使用DAPT后，替格瑞洛单药治疗较标准双抗治疗相比，可以大幅减少出血风险，同时不影响缺血获益。这为临床高危PCI患者特别是高出血患者提供了新的治疗策略。2020ACC公布的TWILIGHTCOMPLEX研究基于TWILIGHT研究中复杂高危PCI患者，研究结果显示复杂PCI患者替格瑞洛单抗BARC2型、3型或5型临床相关出血事件的发生率较标准DAPT组降低了46%，且不增加缺血风险。TWILIGHT-糖尿病亚组分析基于TWILIGHT研究中高危PCI合并糖尿病患者，研究结果提示，在3个月DAPT之后，继以替格瑞洛单抗12个月较标准DAPT方案显著降低MACE相对风险30%，降低出血风险的同时未增加缺血风险。TICO研究显示，在ACS患者中DAPT3个月，继续替格瑞洛单药抗血小板治疗组较传统DAPT1年组临床净获益显著，降低心肌梗死溶栓治疗临床试验主要出血相对风险44%。以上研究提示替格瑞洛单药抗血小板治疗方案可能是一种平衡缺血和出血风险的优化治疗策略，可能适用于接受新一代DES治疗的ACS患者。治疗中起到了革命性的作用。然而，对于某些患者来说，他汀治疗并不能达到理想的降胆固醇效果，或者存在耐药性和不良反应等问题。因此，近年来出现了一些新型的降胆固醇药物，如PCSK9抑制剂、胆酸吸收抑制剂等。这些新药物的出现为降胆固醇治疗带来了新的格局。PCSK9抑制剂是一种靶向胆固醇代谢途径的药物，通过抑制PCSK9蛋白的作用，可以增加肝脏LDL受体的表达，从而促进LDL-C的清除。一些大规模临床试验表明，PCSK9抑制剂与他汀联合使用可以显著降低LDL-C水平，同时也可以降低心血管事件的发生率。胆酸吸收抑制剂是另一类新型降胆固醇药物，它可以抑制肠道内胆固醇的吸收，从而减少血液中的LDL-C水平。一些研究表明，胆酸吸收抑制剂可以显著降低心血管事件的风险。尽管这些新型降胆固醇药物的疗效已经得到了一定的证实，但是它们的应用仍然面临一些挑战。首先，这些药物的价格较高，限制了它们在临床实践中的应用。其次，这些药物的长期安全性和耐受性尚需进一步研究。此外，针对不同患者的降胆固醇治疗策略仍然需要进一步优化和个体化。因此，未来需要开展更多的临床试验和基础研究，以进一步完善降胆固醇治疗的新格局。Atheroscleroticcardiovasculardisease(ASCVD)preventionandtreatmenthasreachedamilestonewiththediscoveryofstatins.StatinsinhibitthekeyenzymeHMG-CoAreductaseincholesterolsynthesis,therebyupregulatingtheactivityandquantityofLDLreceptors,whichhelpslivercellstotakeupmorecholesterolfromthebloodandreducebloodcholesterollevels.NumerousclinicaltrialsbasedonstatintherapyhaverepeatedlyshownthatstatinscaneffectivelypreventandtreatASCVDbyeffectivelyloweringcholesterollevels,butthedegreeofcholesterolreductionachievedbystatinsislimited.However,thediscoveryofproproteinconvertasesubtilisin/kexintype9(PCSK9)intheearly21stcenturyhasprovidedanewtargetforcholesterol-loweringtreatment,whichisconsideredthemostimportantadvancementinlipid-loweringtherapyafterstatins.PCSK9bindstotheextracellulardomainofLDLreceptorsandtargetsthemtolysosomesfordegradation.Therefore,PCSK9inhibitorscaninterferewiththebindingofPCSK9toLDLreceptors,allowingthelivertoexpressmoreLDLreceptorsandreduceplasmaLDL-Clevels.Inrecentyears,PCSK9inhibitorshavebeenahottopicinthecardiovascularfield,andstudiessuchasFOURIERandODYSSEYhaveconfirmedtheroleofPCSK9inhibitorsinsecondarypreventionofASCVD.PCSK9抑制剂需要进行皮下注射，每两周使用一次，这种频繁的使用和高昂的价格在一定程度上限制了它的使用。因此，针对PCSK9位点更为长效的药物成为了新的研究方向。ORION系列研究证实了Inclisiran作为一种首创的siRNA降胆固醇药物，在降低胆固醇方面具有有效性和安全性。Inclisiran利用人体RNA干扰的自然过程，与编码PCSK9蛋白的mRNA结合，通过RNA干扰作用降低mRNA水平、阻止肝脏产生PCSK9蛋白，从而增强肝脏从血液中清除LDL-C的能力，并实现降低LDL-C水平。通过皮下注射给药，在第一个月和第三个月各给药一次后，维持期每六个月给药一次，一年只需注射两次。2020年ACC公布的ORION系列研究结果显示，Inclisiran能够持久地、有效地降低LDL-C50.2%，且MACE发生率显著降低。ORION系列研究表明，长间隔用药降胆固醇成为可能，Inclisiran大大增加了降脂治疗的依从性，减少了胆固醇水平的波动。此外，Evinacumab是一种靶向创新靶点血管生成素样蛋白3（angio