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药物临床试验的常见问题

北京协和医院临床药理研究中心1药物临床试验的常见问题

北京协和医院1一、试验设计1.病程自限，轻症的适应证

未设安慰剂对照例：治疗甲型H1N1流感的药物必须设阴性对照2.主要疗效指标可客观评定的适应证也强调必须双盲设计例：治疗肿瘤、感染的药物、溶栓药物、改善血象药物，降脂药物等不一定设盲II期：“……采取多种形式，包括随机盲法对照临床试验”III期：“……一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验”2一、试验设计1.病程自限，轻症的适应证23.注射剂类药物临床试验一律执行双盲设计一次或少数几次给药评价的药物可采用第三方不盲的设计

例：麻醉药、溶栓药多次给药评价的药物则不宜采用上述方法除注射剂类药物和安慰剂对照时可执行双盲设计外，和阳性药对照均不可能真正做到双盲33.注射剂类药物临床试验一律执行双盲设计34.注射剂类药物和阴性药物对照，设计长期多次给药，因为阴性药物组受试者只有弊而无利，违反伦理学原则。

例：甲状旁腺激素（PTH）

白介素-1（IL-1）拮抗剂有明确客观评价指标的药物可和口服给药的阳性药物对照，不设盲44.注射剂类药物和阴性药物对照，设计长期多次给药，因为阴性药5.慢性病长期取安慰剂为对照药的试验中，未设置中止试验的标准应设置监测病情加重/恶化的检测项目，并制定中止试验的阈值55.慢性病长期取安慰剂为对照药的试验中，未设置中止试验的标准6.片面强调双盲双模拟设计

例：仿制的进口阳性对照药物的剂型难以模拟只适用于阳性对照药物能模拟的临床试验66.片面强调双盲双模拟设计67.误解SFDA各期药物临床试验规定的病例数，忽略各种假设检验的统计学要求SFDA注册管理办法中各期药物临床试验病例数仅指安全性要求，而非统计学计算的结果，二者必须均满足77.误解SFDA各期药物临床试验规定的病例数，忽略各种假设检8.安全性监测指标欠周SFDA临床研究批件中有关安全性监测的要求未关注局部用药试验中为排除严重的脏器损害或观察不良反应，未设相应的实验室检测指标认真阅读、充分理解、坚决执行“批件”的要求将受试者作为“完整人体”对待88.安全性监测指标欠周89.FAS的定义含糊（从所有随机化的受试者中，以最少和合理的方法剔除受试者后得出的）明确FAS的定义，所有随机化、用过一次试验药物、有过一次疗效评价记录、且未违反主要入选/排除标准的受试者99.FAS的定义含糊（从所有随机化的受试者中，以最少和合理的二、试验药物1.双盲试验中，试验药和阳性对照药大包装一致，最小包装不一致；此不符合双盲的定义2.将阳性对照药装入试验药的容器，然后标签写上“xxx临床试验用药”此违反药品剂型及包装原则10二、试验药物1.双盲试验中，试验药和阳性对照药大包装一致，最3.双盲试验的药物包装不规范双盲双模拟设计中阳性药和模拟剂分装成两瓶易错服正确措施应将每次服用的阳性药和模拟药分装为供每次用药的小包装双盲双模拟设计中，分装错误将二种阳性药和二种模拟剂分别分装在次服包装中应对措施为两人及以上仔细核对113.双盲试验的药物包装不规范114.试验药物的管理接收、分发、回收（包括空包装）、退还/销毁记录不全，未执行双方同时签字设计四张记录表，每张记录表有双方签字项试验药物温度记录不全室内设专人记录，冰箱置自动记录仪124.试验药物的管理12三、数据管理1.大多数试验未设数据监查委员会（DMC）进行阶段/中期分析、评估疗效/安全性、决定修改方案、暂停/终止试验争取逐步推广设立DMC2.部分试验未举行盲态审核会，决定各分析集、不良事件和试验药物关系、安全性实验室监测异常指标的临床意义必须开盲态审核会13三、数据管理1.大多数试验未设数据监查委员会（DMC）进行阶四、试验文件1.门诊受试者大多未建医疗大病历，或在医疗大病历中无相应记录必须建大病历及行相关记录2.部分试验中缺乏原始记录表必须设置3.病例报告表未及时填写、缺项/漏填、错填、修改不规范，主要研究者（PI）未核查/签字必须规范填写、修改及核查（监查员、质控小组）14四、试验文件1.门诊受试者大多未建医疗大病历，或在医疗大病历五、伦理问题1.未严格安慰剂对照的设置标准（目标适应证尚无疗效确切的市售药物、疾病短期内不予治疗病情不会恶化、试验时间尽量缩短，安慰剂组样本适当缩小）必须严格按安慰剂对照设置标准办15五、伦理问题1.未严格安慰剂对照的设置标准（目标适应证尚无疗2.知情同意书试验风险避重就轻、阳性对照药的风险被遗漏或过于简单未明确告知何为安慰剂，进入安慰剂组的机率及风险未告知目标适应证除试验药物外的有效治疗措施162.知情同意书16试验过程不具体、未告知取生物样本频度及数量，有损伤的影像学检查频度及风险未强调受试者“无需任何理由”即可随时退出试验，以及“不会受到歧视和报复”“补偿”原则有意回避或含糊其词签署方式不规范上述问题必须按GCP要求做17试验过程不具体、未告知取生物样本频度及数量，有损伤的影像学检3.伦理委员会各单位对GCP的理解不一，执行保护受试者权益的尺度存在差异部分单位EC成员中缺乏几位真正掌握GCP又具较高学术水平的专家成员未经培训或培训不规范，成员未承担研究人员的伦理培训责任跟踪检查管理缺如或不足，大多仅限于严重不良事件的审查，年度审核极少，试验结果评估几乎未执行力争尽快设置社会伦理委员会，加强伦理委员会的自身建设183.伦理委员会18六、管理机构1.相当部分“机构”主任仅挂名，既不了解药物临床试验技术和GCP的基本知识，也不具体参与管理

部分机构的“机构办公室主任”也为挂名主任，具体由秘书负责及操作成员设置应符合SFDA有关要求19六、管理机构1.相当部分“机构”主任仅挂名，既不了解药物临床2.部分“机构”成员中缺少医学专业者至少应有一名医学专业成员3.“机构”不审查/不有效审查试验药物、试验方案、试验小结表、试验总结，只由研究者单方面负责，甚至由申办者/CRO全程操作“机构”应设质控部门，主要研究者应尽职尽守202.部分“机构”成员中缺少医学专业者204.多数“机构”未设质控人员应尽快设立5.档案管理不到位，空间不规范，部分资料丢失限时改进214.多数“机构”未设质控人员21七、监查员1.部分项目无监查员不接受无监查员的项目2.部分监查员监查频度不够，主要关心试验进度。未针对受试者入选/排除标准和知情同意书签署的复核、CRF填写的核查、试验药物管理的监查、严重不良事件的报告等环节进行有效工作加强监查员培训22七、监查员1.部分项目无监查员22八、伪造数据及签名1.I期试验的药代数据

全部抄袭或编造交原始图谱2.II、III期试验编造病例资料查原始医疗记录，化验单、影像学资料溯源3.观察项目漏查时随意编造数据，包括插入假化验报告单