骨质疏松症的中西医结合治疗课件

骨质疏松症的中西医结合治疗1编辑版ppt骨质疏松定义WHO1994：是一种以骨量低下，骨微结构破坏，导致骨脆性增加，易发生骨折为特征的全身性骨病NIH2001：是以骨强度下降、骨折风险增加为特征的骨骼系统疾病，骨强度反映了骨骼的两个主要方面，即骨矿密度和骨质量正常蜂窝状小梁骨骨质疏松的小梁骨2编辑版ppt3编辑版ppt骨质疏松时椎体骨小梁分布的改变正常骨小梁轻度骨质疏松中度骨质疏松重度骨质疏松4编辑版ppt骨质疏松流行病学1998年欧洲骨质疏松协会报告，欧洲女性一生中发生骨质疏松性骨折的危险性为30％－40％，男性为10％－15％。全世界50岁以上人群约有1/8发生椎体骨折5编辑版pptWHO预测2050年全球妇女的髋部骨折将有一半发生在亚洲地区。髋部骨折死亡率25％以上，致残率达50％左右，男性髋部骨折死亡率要高于女性。6编辑版ppt骨质疏松症的分类中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会.骨质疏松症诊治指南由于疾病、药物、器官移植等原因所致的骨量减少、骨微结构破坏、骨脆性增加和易于骨折的代谢性疾病继发性骨质疏松症主要发生在青少年，病因未明特发性骨质疏松症老年人70岁后发生的骨质疏松一般发生于妇女绝经后5-10年内I型：绝经后骨质疏松症原发性骨质疏松症II型：老年性骨质疏松症7编辑版ppt继发性骨质疏松症病因内分泌代谢病：甲旁亢、KUSHING综合征、性功能减退症、甲亢、糖尿病、垂体肿瘤等。风湿性疾病：SLE,RA,AS,SS等多种慢性肾脏疾病8编辑版ppt营养不良。胃肠疾病和营养性疾病血液系统疾病神经肌肉系统疾病长期制动和太空旅行9编辑版ppt骨吸收陷窝骨骼破骨细胞衬细胞成骨细胞类骨质衬细胞矿化的骨骼骨骼重建过程骨的更新贯穿整个生命过程——成骨细胞介导的骨形成和破骨细胞介导的骨吸收之间的平衡骨质疏松、骨质硬化×10编辑版ppt骨质疏松的危险因素人种（白、黄＞黑）老龄女性绝经母系家族史低体重性激素低下酗酒、嗜烟、咖啡因摄入过多长期营养不良或钙摄入不足影响骨代谢的疾病应用影响骨代谢药物危险因素彼此相关，相互影响，如二种危险因素同时存在则危害更大不可控制因素：可控制因素：11编辑版ppt骨质疏松症的发病机理OPG/RANKL/RANK系统12编辑版ppt骨保护素(osteoprotegerin,OPG)1997年美国Simonet和日本Tsuda2个研究小组分别发现OPG肿瘤坏死因子受体(TNFR)超家族成员主要由成骨细胞前体和间质细胞产生它阻断RANKL与RANK结合从而封闭成骨细胞诱导的破骨细胞前体分化、存活与融合，抑制成熟破骨细胞活化，诱导破骨细胞凋亡过度表达OPG转基因小鼠出现严重骨质硬化症13编辑版ppt细胞核因子-κB受体活化因子配体

(receptoractivatorofNF-κBligand，RANKL)RANKL由骨及骨髓多种细胞产生RANKL与破骨细胞膜上特异性受体RANK结合，刺激破骨细胞分化、活化并抑制其凋亡小鼠经非胃肠道途径给予重组RANKL，破骨细胞活性增加导致严重OP和严重高钙血症定点消融RANKL基因小鼠，则表现严重骨质硬化症14编辑版ppt细胞核因子-κB受体活化因子

(receptoractivatorofNF-κB，RANK)是RANKL特异的高亲和力受体，主要表达于破骨细胞RANKL与破骨细胞前体表面的RANK结合，启动破骨细胞的分化、成熟和活化过程OPG竞争性与RANKL结合，阻断RANKL与RANK的结合，从而阻断破骨细胞的一系列生物学活性表达可溶性RANK-Fc融合蛋白的转基因小鼠表现严重的骨质疏松RANK基因敲除的小鼠除显示骨质硬化15编辑版pptOPG/RANKL/RANK系统是耦联成骨细胞、破骨细胞分化、活化及生物活性主要细胞因子，三者形成的局部调节体系在骨生长、发育及骨重建中起十分重要作用，确保了成骨细胞形成与破骨细胞形成的平衡RANKLOPG16编辑版ppt炎症诱导骨丢失机制：OPG/RANKL/RANK系统TNF-α、M-CSF、IL-1、IL-6、IL-17等均可诱导RANKL表达或抑制OPG表达RANKL↑TNF-αM-CSFIL-1↑IL-6

IL-17↓OPGTNF-αM-CSFIL-1↑IL-6

IL-17OP17编辑版ppt风湿性疾病与骨质疏松类风湿关节炎与骨质疏松系统性红斑狼疮与骨质疏松强直性脊柱炎与骨质疏松糖皮质激素性骨质疏松(GIOP)18编辑版pptRA骨质疏松发病率国外：老年女性RA(60～70岁)腰椎和股骨颈OP发病率可高达31.5%和28.6%，所有年龄组RA患者OP的发生率都比对照人群高2倍男性RA患者，结果类似国内：86例RA患者，基线时22例(25.6%)至少一个检测部位OP，34例(39.5%)表现为至少一个检测部位骨量低下HaugebergGetal.ArthritisRheum,2000,43:522~530.NollaJM,etal.JRheumatol,2006,33:1472~1475周惠琼等，中国骨质疏松杂志，2007，13：419~42319编辑版pptRA患者骨折风险升高骨盆椎体肋骨肱骨胫腓骨股骨颈/髋部桡尺骨临床骨折0321与对照组相比RA患者的骨折相对风险（95%Cl）(N=30,262)vanStaaTP,etal,(2006).ArthritisRheum54:3104–311220编辑版pptRA存在两种形式OP一种为局部的，以手及前臂的BMD表示，另一为全身性，以腰椎及股骨颈BMD代表两种OP在RA常同时存在RA手及前臂的BMD与腰椎、股骨颈及全身BMD有很好相关性，说明RA局部及全身OP的产生可能存在相同的发病机制DeodharAA,BrJRheumatol,1996，35(4):309~322周惠琼等，中国骨质疏松杂志，2007，13：419~42321编辑版pptRA发生OP机制存在导致原发性OP危险因素：高龄、药物引起的女性过早停经、营养不良导致的体重过轻等因疾病导致的活动减少炎症诱导的骨丢失(OPG/RANKL/RANK系统)长期使用糖皮质激素等22编辑版pptRA与OPG/RANKL/RANK系统RA患者大量表达TNF-α、IL-1、IL-6和IL-17等炎性因子，均可促进RANKL的表达或抑制OPG表达RA滑膜中的成纤维细胞可表达RANKLmRNA并生成RANKL蛋白RA滑膜组织中的T淋巴细胞也分泌RANKLKotakeS,etal.ArthritisRheum,2001,44:1003-1012.HaynesDR,etal.Rheumatology(Oxford),2001,40:623-630.23编辑版pptRA炎症诱导骨丢失：OPG/RANKL/RANK系统RANKL↑TNF-αM-CSFIL-1↑IL-6

IL-17↓OPGTNF-αM-CSFIL-1↑IL-6

IL-17OP成纤维细胞T淋巴细胞24编辑版ppt破骨细胞在RA炎性滑膜与软骨下骨间可观察到大量具有活性破骨细胞25编辑版ppt破骨细胞与骨吸收破骨细胞在吞噬骨头，在骨小梁上形成吸收陷窝破骨细胞骨陷窝26编辑版pptSLE与骨质疏松5及10年生存率94%及80%～90%以上，预期达到绝经期的患者增多，OP已成为影响SLE生活质量的挑战性问题之一骨量减少占25%~46%绝期前女性SLEOP发生率高达22.6%SinigagliaLetal.JRheumatol,1999,26:1280~1284.RedlichK,etal.AnnRheumDis,2000,59:308~310.27编辑版pptSLE骨丢失——多因素作用合并抗磷脂综合征炎症诱导骨丢失(OPG/RANKL/RANK系统)性激素水平低下治疗SLE药物的影响：GC、CTX、CsA、HCQ、肝素、抗癫痫药物等28编辑版ppt抗磷脂综合征与骨质疏松APS和抗心磷脂抗体-IgG型阳性与OP发生有一定的关联可能机理：

1)微血栓形成而造成骨微循环障碍

2)血管炎和微血管痉挛，都可以导致骨微循环障碍

3)抗凝剂的长期使用SangleS,etal.AnnRheumDis,2004,63:1241~1243.29编辑版pptSLE炎症诱导骨丢失机制：OPG/RANKL/RANK系统活动期SLE血清TNF-α水平较非活动期及正常对照组高，而炎症因子如IL-6、IL-1水平也是增高的RANKL↑TNF-αIL-1↑IL-6↓OPGTNF-αIL-1↑IL-6

OP30编辑版ppt性激素与骨质疏松在骨骼的生长发育和骨骼重建方面起重要的作用雌激素、雄激素：抑制骨吸收，促进骨形成女性SLE雄激素水平低：睾酮、双氢雄酮、去氢表雄酮水平男性SLE中，可发生功能性低雄激素血症31编辑版pptSLE治疗药物与骨质疏松糖皮质激素环磷酰胺环孢素羟氯喹肝素抗癫痫药物32编辑版ppt环磷酰胺与骨质疏松CTX可促进骨钙释放，抑制骨钙沉积作用机制：

1）破坏成骨细胞DNA，导致核酸合成受阻

2）影响机体蛋白质合成

3）影响肠道钙吸收并加快肾脏对钙排泄

4）导致性腺萎缩33编辑版ppt环孢素与骨质疏松长期服用CsA的患者因为快速的骨量丢失而容易并发骨折发生机理：抑制由PTH，1、25[OH]2D3和PGE2所激发的骨重吸收的活性，从而加速骨重吸收和骨重建来加快骨代谢CompstonJE.LiverTranspl,2003,9:321~330.34编辑版ppt羟氯喹与骨质疏松68%的服用HCQ患者都一定程度上显示出了其对髋关节和脊柱骨量丢失的保护作用使用HCQ和脊柱骨质疏松低发生率有一定关系MokCC,etal.Lupus,2005,14:106~11235编辑版ppt肝素与骨质疏松1965年Griffith等首次报道每日用肝素1500和3000U共6个月，有病理性椎体或肋骨骨折发生体外实验证实大剂量LMWH可使啮齿动物的松质骨骨量减少机理：尚不十分清楚，体外实验显示成骨细胞和骨细胞的表面积减少，ALP活性下降，而对破骨细胞的活性无影响BhandariM，etal.ThrombHaemost，1998，80(3):413-417.36编辑版ppt抗癫痫药与骨质疏松苯妥英钠苯巴比妥卡马西平等作用于肝脏细胞色素P450酶系统，加速25(OH)VitD的代谢，使之水平下降37编辑版pptAS与骨质疏松慢性炎症部位的新骨形成是其标志性改变早期、轻度AS中也会出现BMD下降或OP21%AS可发生与OP相关椎体压缩性骨折，是对照人群的5倍以上椎骨DXA不一定适用于监测较晚期AS骨量减少SarikayaS,etal.JClinRheumatol,2007,13:20~24.ElMaghraouiA.JointBoneSpine,2004,71:291~295.38编辑版pptAS导致骨质疏松机理遗传因素：物理因素：如运动受限等药物因素：局部炎症诱导骨丢失：如大量表达TNF-α等SarikayaS,etal.JClinRheumatol,2007,13:20~24.ElMaghraouiA.JointBoneSpine,2004,71:291~295.39编辑版pptAS炎症诱导骨丢失机制：OPG/RANKL/RANK系统TNF-αRANKL↑TNF-α↑↓OPGTNF-α↑OP40编辑版ppt继发性骨质疏松最常见原因由糖皮质激素引起有过脆性骨折即可诊断为GIOP符合骨质疏松症诊断标准GIOP的诊断标准中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会.2006年5月.

T值：骨密度低于同性别、同种族健康成人的骨峰值的标准差正常≤-1和以上 骨量减少-1～-2.5 骨质疏松≤-2.5 严重骨质疏松≤-2.5和至少一处骨折41编辑版pptGIOP扫描电镜(大鼠股骨远端松质骨)骨小梁较粗、表面光滑，立体网状结构完整骨小梁：部分出现虫蚀样改变骨小梁：立体网状结构破坏，骨小梁表面出现骨折对照组4周，甲泼尼龙3.5mg/Kg/d9周，甲泼尼龙3.5mg/Kg/d42编辑版ppt糖皮质激素治疗导致骨量流失vanStaaTP,etal.OsteoporosInt,2002,13:777–87.AlesciS,etal.Neuroimmunomodulation,2005,12:1-19.BolingEB.ClinicalTherapeutics,2004.26(1):1-14.多项纵向研究显示：糖皮质激素在治疗数星期后骨量开始流失，最初数月骨量流失迅速，1年后流失率达到5-15%<10mg/天<10-20mg/天>20mg/天腰椎BMD流失(%)1210864200369121518212427303336(月)43编辑版pptGIOP糖皮质激素对骨骼的影响是快速的，骨丢失率在第6~12月最明显，影响呈时间和剂量依赖性时间：对GIOP来说，激素使用＜3个月为短期，3~6个月为中期，＞6个月为长期剂量：对GIOP来说，泼尼松剂量＜2.5mg/d为小剂量，2.5~7.5mg/d为中剂量，＞7.5mg/d为大剂量，即无骨骼安全剂量VALUEINHEALTH2005;8(1):24-3144编辑版ppt糖皮质激素治疗后骨折发生率vanStaaTP,etal.OsteoporosInt,2002,13:777–87.糖皮质激素治疗前和治疗1年中椎骨骨折的发生率糖皮质激素治疗前椎骨骨折发生率低于0.2%，应用>7.5mg/d剂量后6个月时升高达6倍以上，2.5-7.5mg/d组也明显升高45编辑版pptvanStaaTP,etal.OsteoporosInt,2002,13:777–87.

糖皮质激素治疗后骨折发生率月非椎骨骨折发生率(%)1年前糖皮质激素治疗前和治疗1年中非椎骨骨折的发生率00.511.522.533.5>7.5mg/天2.5-7.5mg/天0-33-66-99-12<2.5mg/天46编辑版ppt英国全科医师研究数据库（GPRD）选取244235名口服糖皮质激素人群和244235名对照组人群vanStaaTP,etal.Rheumatology,2000,39:1383-9.口服糖皮质激素剂量低于5mg/d时，骨折相对发生率高20％左右当日剂量达20mg/d时，则比对照组高出约60％

骨折危险与糖皮质激素日剂量关系非椎体骨折校正相对发生率日平均使用剂量（mg）2.82.72.62.52.42.32.22.12.01.91.81.71.61.51.41.31.21.1051015202547编辑版pptGIOP与骨折骨质疏松骨量减少正常峰值骨量-2.5-210T-Score与绝经后骨质疏松相比，GIOP发生骨折的骨密度阈值明显升高，即T-Score在-1~-2.5之间，而不是＜-2.5-48编辑版pptGIOP的发生机制49编辑版pptGIOP的骨骼内机制：

抑制成骨细胞介导的骨形成AlesciS,etal.Neuroimmunomodulation,2005,12:1-19.糖皮质激素成骨细胞增殖分化凋亡基质形成骨钙素BMP-2Cbfa1Bcl-2Bax

胶原Iβ-1整合素

胶原酶3BMP-2：骨形态形成蛋白-2Cbfa1：核心结合因子Bcl-2：B细胞白血病/淋巴瘤-2凋亡调节因子Bax：Bcl-2相关X蛋白糖皮质激素通过对成骨细胞的功能及生命周期的作用，影响骨骼的形成骨形成骨吸收骨量丢失50编辑版pptGIOP的骨骼内机制：

促进破骨细胞介导的骨吸收AlesciS,etal.Neuroimmunomodulation,2005,12:1-19.糖皮质激素破骨细胞细胞聚集分化骨骼表面结合能力糖皮质激素对骨吸收作用的具体机制研究尚不如对骨形成作用的研究那么明确骨形成骨吸收骨量丢失51编辑版pptGIOP的骨骼内机制：

对骨骼局部因子的调节AlesciS,etal.Neuroimmunomodulation,2005,12:1-19.骨骼局部因子IGF：胰岛素样生长因子；IGFBP：IGF结合蛋白；IGFBP-rPs：IGFBP相关蛋白；HGF：肝细胞生长因子RANKL：细胞核因子κB受体活化因子配基；CSF-1：集落刺激因子-1；OPG：护骨素PGE2：前列腺素E2；PGHS-2：前列腺素合成酶-2生长因子细胞因子前列腺素类IGF-1IGF-II受体

IGFBPs-3,4,5IGFBP-rPsHGF骨粘连蛋白(osteonecti)PGE2

RANKLCSF-1OPGPGHS-2糖皮质激素通过影响局部生长因子、细胞因子及前列腺素的合成、释放或受体结合能力，从而影响骨形成和骨吸收糖皮质激素骨形成骨吸收骨量丢失52编辑版pptGIOP的骨骼外机制：

对体内钙代谢的影响肠钙吸收尿钙排泄负钙平衡继发性甲旁亢

（iPTH）骨钙丢失AlesciS,etal.Neuroimmunomodulation,2005,12:1-19.长期应用糖皮质激素导致肠钙吸收降低、尿钙排泄增加以及血清甲状旁腺激素升高，导致骨量丢失糖皮质激素53编辑版pptGIOP的骨骼外机制：

对体内激素的影响Alesci

S,etal.Neuroimmunomodulation,2005,12:1-19.HansenLB,etal.AmJHealth-SystPharm.2004,61:2637-56.性激素是骨代谢的重要调节因素，性腺机能减退与骨质疏松的形成密切相关糖皮质激素可降低垂体促性腺激素水平和抑制肾上腺雄激素的合成促黄体生成素（LH）促肾上腺皮质激素（ACTH）雌二醇睾酮雄烯二酮睾酮雌酮糖皮质激素54编辑版ppt糖皮质激素通过多个途径引起骨量的流失成骨细胞：分化、增殖、凋亡影响骨骼局部因子合成肠钙吸收尿钙排泄PTH性激素合成AlesciS,etal.Neuroimmunomodulation,2005,12:1-19.破骨细胞：聚集、分化骨形成骨吸收糖皮质激素骨内主要途径骨外主要途径骨量丢失55编辑版ppt原发性骨质疏松机制原发性骨质疏松发病的共同机制与性激素、D激素、降钙素、细胞因子、PTH及氧化应激有关，以骨吸收增加为主，因此，抗骨吸收是治疗的重点。56编辑版ppt骨质疏松的诊断

WHO诊断标准：与健康青壮年女性骨密度平均值相比，女性骨密度达到平均值-2.5SD以下时，可视为骨质疏松症；在平均值-2.5SD——-1.0SD之间为骨量减少。57编辑版ppt中国骨质疏松的诊断标准：-1.0—-2.0SD骨量减少；-2.0SD以上骨质疏松-2.0SD以上，伴一处或多处骨折为严重骨质疏松-3.0SD以上，无骨折，严重骨质疏松58编辑版ppt若无骨密度仪，可用X线片初步诊断骨质疏松。59编辑版ppt骨质疏松的治疗

中医治疗中医认为本病多由先天禀赋不足，后天调养失宜，久病失治，老年衰变，用药失当所致。60编辑版ppt1.肾阴虚证：起病缓慢，腰背疼痛或驼背，或足跟痛，日轻夜重，或有骨折，下肢酸软无力，头发稀疏，耳鸣，头晕，齿摇发落等，舌红，少苔，脉细数。治法：滋阴补肾壮骨方药：六味地黄丸加减61编辑版ppt熟地黄15g，山药15g，山萸肉15g，牡丹皮15g，茯苓20g，龟甲15g，鹿茸10g，黄精15g.62编辑版ppt2.阴虚火旺证：腰背疼痛或驼背，或足跟痛，或骨折。急躁易怒，五心烦热，心烦少寐，腰膝酸软，潮热盗汗。舌红绛，少苔，脉细