第四章分子力学简介课件

第四章分子力学简介

IntroductiontoMolecularMechanics

1分子力学，MolecularMechanics,MM计算速度快，几何构型，能量，振动光谱，应用于生物大分子和药物分子。经验方法依赖于大量的实验参数不适用于过渡态力场方法（ForceField)：将能量写为核坐标的参数函数。用“球”和“弹簧”描述分子体系。2分子力学主要应用分子力场方法计算分子的势能，分子力学使用解析经验势能函数来描述分子的势能面。每个分子都有固定的力场。在分子力学实际计算时，将力场分解成不同的组分，使用理论计算和实验拟合的方法建立力场参数。力场参数要有可移植性，它要适应于同类分子的计算，即同一类分子也要有很高的计算精度。由于分子力学是经验的计算方法，不同的分子力学方法采用不同的势能函数表达式，而且力场参数值也不相同。通常将分子的势函数分解成键伸缩能Estretch、角弯曲能Ebend、二面角扭曲能Etorsion、范德华作用能EVdW和静电作用能Eelectrostatic等项，总能量可以表示为：

StericEnergy=Estretch+Ebend+Etorsion+EVdW+Eelectrostatic分子力学的基本原理3其中与化学键有关的有：键伸缩能Estretch、角弯曲能Ebend、二面角扭曲能Etorsion，与化学键无关的有范德华作用能EVdW和氢键以及静电作用能Eelectrostatic。对于更精确的力场，可以在势函数表达式中增加一些交叉项，如键伸缩-键弯曲振动交叉项、二面角扭曲-键伸缩交叉项等，也可以加入氢键函数项等其他修正项。4分子力学是模拟分子行为的一种计算方法。分子力学认为分子体系的势能函数时分子体系中原子位置的函数。分子力学将分子体系作为在势能面上运动的力学体系来处理，求解的是经典力学方程，而不是量子力学的薛定谔方程。所以分子力学方法可以求得分子的平衡结构和热力学性质等，但不能得到分子体系与电子结构有关的其它性质。分子力学的势能函数表达方程很简单，其计算速度很快（约是半经验量子化学计算方法速度的1000倍），能够用于生物大分子体系的计算。对于力场参数成熟的分子力学方法，已经可以达到很高的计算精度。5ASimpleMolecularMechanicsForceFieldTorsions

H-C-C-Hx12 H-C-C-Cx6Non-bonded

H-Hx21 H-Cx6Bonds

C-Cx2 C-Hx8Angles

C-C-Cx1 C-C-Hx10 H-C-Hx76基本概念

HarmonicPotentialFunctionxenergyEnergy(能量)

EnergyasafunctionofacoordinateX. EnergypenaltyfordistortingXfromitsequilibriumposition. StericEnergy=a+k(X-X0)2(Hook'slaw).Parameterization(参数化)

Matchingafunctiontoasetofdatapointsbyvaryingitsparameters(aandk).Minimization(最小化)

Findingtheminimumofapotentialfunction.

7StericEnergyThedifferencebetweentheactualenergyofthesystemandtheenergyofahypotheticalsystemwhereallstructuralparametersareattheirequilibrium(minimumenergy)values.StericEnergy=Estretch+

Ebend+Etorsion+

EVdW+

Eelectrostatic+

Estretch-bend+Etorsion-stretch+…Estretch

Stretchenergy(overallbonds)Ebend

Bendingenergy(overallangles)Etorsion

Torsional(dihedral)energy(overalldihedralangles)EVdW

VanDerWaalsenergy(overallatompairs>1,3)Eelectrostatic

Electrostaticenergy(overallchargedatompairs>1,3)Estretch-bend

StretchbendenergyEtorsion-stretch

Torsionstretchenergy(EVdW+Eelectrostaticareoftenreferredtoasnon-bondedenergies)8键伸缩能根据经典力学的胡克定律，两个成键原子可以视为有一根弹簧连接的两个小球，其势函数是简谐振动势函数，其计算非常方便，非常实用于生物大分子的计算。kb键伸缩常数，r0平衡键长StretchingEnergy9

StretchingEnergy10BondStretchingHarmonicpotential(AMBER)rE20)(2)(llklv-=11BondStretchingCubic(MM2)andquadratic(MM3)potentialsharmoniccubicquadratic3020)(22)(21)(llkllklv---=403020)(23)(22)(21)(llkllkllklv-+---=12BondStretchingParameters(MM2)13角弯曲能BendingEnergy

两个相连的化学键（三个成键原子）具有一定的键角，键角弯曲势能函数与键伸缩势函数类似，可用虎克定律描述。键弯曲能常数，实际键角和平均键角。1415energyangleAngleBendingMM3MM2AMBERAMBER:MM2:MM3:16AngleBendingParameters(MM2)17TorsionEnergy（二面角扭曲转动能）

三个相连的化学键（四个成键原子）具有一定的二面角（扭角）。头尾两个成键原子绕中间化学键旋转时，需要一定的能量，存在明显的旋转势垒，在分子力学中，二面角扭曲转动势函数常用傅立叶级数模拟。1819FunctionalFormw:

Torsionalangle.n(multiplicity):

Numberofminimaina360ºcycle.Vn:

Correlateswiththebarrierheight.g(phasefactor):

Determineswherethetorsionpassesthroughitsminimumvalue.Vn=4,n=2,g=180Vn=2,n=3,g=020FunctionalForm:AMBER21FunctionalForm:MM2,MM3V3:

Stericinteractionsbetween1,4atoms(minimumat60º,180ºand300ºwhereatomsarestaggeredandmaximumat0º,120ºand240ºwhereatomsaresyn).V1:

Bonddipoleinteractions(minimumat180ºwheredipolesaretransandmaximumat0ºwheredipolesarecis).V2:

1-2and3-4bondsorbitalinteractions(minimumat0ºand180ºwhereorbitalsoverlapandmaximumat90º

wheretheyareorthogonal).22Example:ButaneType V1V2V3C-C-C–C0.2000.2700.093C-C-C–H0.0000.0000.267H-C-C–H0.0000.0000.237ThebarriertorotationaroundtheC-Cbondinbutaneis~20kJ/mol.All9torsionalinteractionsaroundthecentralC-Cbondshouldbeconsideredforanappropriatereproductiononthetorsionalbarrier.23Non-BondedEnergy

非键相互作用能非键相互作用能主要包括范德华相互作用能和静电相互作用能。24VanDerWaals(VdW)Interactions范德华相互作用能范德华相互作用能是分子力学中重要的作用，它可分为进程作用的排斥力和远程的吸引力，一般以Lennard-Jones公式来模拟范德华非键相互作用分子力场。其中r表示原子之间的距离，A和B是非键原子对的范德华常数。R的六次方为原子对的吸引作用，R的12次方位排斥作用。25HydrogenBondingH-bondgeometryindependent:risthedistancebetweentheH-bonddonorandH-bondacceptor.H-bondgeometrydependent:NHOCDonAccqw26PointChargeElectrostaticModelsqi,qjarepointcharges.Charge-chargeinteractionsarelongranged(decayasr-1).Whenenoughpointchargesareusedalltheelectricmomentscanbereproduced.Whenqi,qjarecenteronthenucleitheyarereferredtoas

partialatomiccharges.Partialatomiccharges

Fittothermodynamicproperties.

AbinitioCalculations(6-31G*,MNDO). Mullikencharge.

Reflectmolecularconstitutionratherthanmolecular

interactions. Electrostaticpotential.27分子力学总能量并没有严格的物理意义，为了获得精确的计算结果，分子力场的能量函数表达式的复杂程度没有限制。根据适用范围不同，目前已发展了很多的分子力场，分子力学方法根据适用范围可分为小分子和大分子两类。适用于小分子的分子力学的函数形式较复杂和精确。例如MM2/MM3/MM4TINKERUFFMOMECCOSMOS等。适用于大分子的分子力学函数形式较简单，例如：AMBERCHARMMGROMOSOPLSCVFFCFFMMFF等。28分子力场的参数化分子力学计算结果的精确性除了与力场势函数表达式有关外，还与力场参数的数值密切相关。有效的力场势函数和正确的力场函数可使分子力学计算达到很高的精度，有些分子力学方法对分子的性质计算结果非常好，可以达到实验值的精度。由于不同的分子力学方法所用的势函数表达方式不同，其力场参数不能相互代替。由于化合物的原子类型很多，目前分子力场不可能适用于各种的原子类型，满足各种化合物计算的要求。在缺乏力场参数时，就需要进行分子力场参数的优化。29分子力学势函数是由一系列的可调参数组成的。对可调参数进行优化，是分子力学的计算值最符合分子的某些性质的实验数值，得到一套力场的优化参数，再使用这套参数去预测相同原子类型的其它分子的结构和性质。传统的分子力场参数化方法是通过拟合实验数据（几何构型、构象能、生成热、光谱数据等）来优化参数。分子的几何结构和力场参数可由实验或量子化学计算获得。键伸缩振动常数可直接由价键力场计算或振动光谱获得。平衡键长、平衡键角和角弯曲常数可由X射线衍射、中子衍射、电子衍射等方法测定，也可由量子化学计算得到。扭转位能参数来自于NMR谱带和弛豫时间。构象能可从光谱和热化学数据得到。非键参数可从晶格参数和液体的物理性质数据得到。分子力场的参数化30优化力场参数时，首先要选择某些代表性化合物，根据其原子和成键化学环境不断修正力场参数，使得力场参数的计算结果与真实分子的结构、能量和分子的振动光谱一致，接着进行同类型化合物分子的计算，验证这套参数的可靠性。力场参数的优化可使用最小二乘拟合法和尝试法。分子力场的参数化31ParameterizationChoosingvaluesfortheparametersinthepotentialfunctionequationstobestreproduceexperimentaldata.Parameterizationtechniques

Trialanderror Leastsquaremethods(CFF)Typesofparameters

Stretch:naturalbondlength(l0)andforceconstants. Bend:naturalbondangles(q0)andforceconstants. Torsions:Vi’s. VdW:(e,VdWradii). Electrostatic:Partialatomiccharges. Cross-terms:Crosstermparameters.32Parameters-QuantityForNatomtypesrequire:

Nnon-bondedparameters N*Nstretchparameters N*N*Nbendparameters N*N*N*NtorsionparametersExample

MacroModelMM2*:39atomtypesRequiredActualStretchBendTorsion152158,3192,313,44116435750833Parameters-SourceExperiment:geometriesandnon-bondedparameters

X-Raycrystallography Electrondiffraction Microwavespectroscopy

LatticeenergiesAdvantages

RealDisadvantages

Hardtoobtain Non-uniform LimitedavailabilityAforcefieldparameterizedaccordingtodatafromonesource(e.g.,experimentalgasphase,experimentalsolidphase,abinitio)willfitonlyqualitativelydatafromothersources.34Parameters-Source

Highlevelmolecularorbitalcalculations

Conformationalpreferencesandpartialcharges(HF/6-31G*).

Correctionsforelectroncorrelationeffectsareoften important:MP2,MP3etc.

Chargesobtainedbyfittingelectrostaticpotentials.Advantages

Relativelyeasytoobtain. Uniform. Unlimitedavailability. Completepotentialenergysurfacesareavailable.Disadvantages

“Unreal”. Modeldependent. Computationallyexpensive.35Constructgraphicalrepresentationofmoleculetobemodeled(“frontend”)Selectforcefieldmethodandterminationcondition(gradient,#cycles,ortime)PerformgeometryoptimizationExamineoutputgeometry...isitreasonable?Searchforglobalminimum.StepsinPerformingMolecularMechanicsCalculations36Inputisusuallydonegraphically(bysketchingorbuildingstructuresatom-by-atomorbyassemblingcomponentparts).Thisgraphicalmodelisconvertedtoamathematicalmodelbythesoftware.Eachsoftwarepackagehasitsownfiletype,butmosthavesomecommonfeatures.InputFileStructure37

C1-1.1291.281-0.000 C2-2.5581.772-0.000 C3-3.5190.606-0.000

H4-0.5961.6370.890

H5-0.5961.637-0.890

H6-2.7332.3920.890

H7-2.7332.392-0.890

H8-4.5580.9520.000

H9-3.359-0.017-0.890

H10-3.359-0.0170.890

H11-1.1100.183-0.000(thisMAYbethesameasthe.PDBfile,asshownhere,ortheorientationofthemoleculemaybedifferent,makingthenumbersdifferent)Cartesiancoordinate(XYZ)file38

distance

angle

dihedralconnectivityN0.000000.000000.00000000H1.020010.000000.00000100H1.02001104.536810.00000120H1.02001104.53681109.579611230(endoffile) (1meansoptimize,0meanskeepconstant,-1meansvaryaccordingtoadesignatedpattern)(sometimescalledZ-matrix)InternalCoordinates(forNH3)39Localminimumvs

globalminimumManylocalminima;onlyONEglobalminimumMethods:Newton-Raphson(blockdiagonal),steepestdescent,conjugategradient,others.globalminimumlocalminimaEnergyMinimization40“Stericenergy”hasNOphysicalmeaning,anditisdefineddifferentlyindifferentprogramsThereforeitCANNOTbeusedtocomparestructurescalculatedbydifferentprogramsItsuseislimitedtocomparingISOMERICstructureshavingtheSAMEnumberandkindsofbonds(conformers,stereoisomers).Usesof“StericEnergy”41CalculationsareveryfastGeometryoptimizationsofsmalltomedium-sizemoleculescanbeaccomplishedonapcConformationsofmacromolecules(includingbiomacromoleculessuchaspeptidesandpolysaccharides)canbecalculatedusingworkstationsorparallelprocessingcomputers.SuccessesofMolecularMechanicsCalculations42Reasonablegeometriesareusuallyobtained:Bondlengthswithin0.1AngstromofexperimentalvaluesBondangleswithin2°ofexperimentalvalues.Calculatedenergiesareusuallyquitegood:Enthalpiesofformationwithin2kcal/mol(8kJ/mol)ofexperimentalvaluesProvidesinputstructureformoreinvolvedcalculations(molecularorbitalmethods).SuccessesofMolecularMechanicsCalculations43Thecalculationsdonotaccountforelectrons!Orbitalinteractionsareignored!Theselectionof“atomtype”iscrucialtothecomputationalresult:e.g.,AMBERhas5typesofOxygen:carbonyl,alcohol,acid,ester/ether,water(seenextslide)NoconsiderationisgiventotheimportanceofdelocalizedpelectronsystemsOnlygroundstatesconsidered...notT.S.or*LimitationsofMolecularMechanics44Obtainingareasonablygoodgeometry(instructureswherepielectronsarenotinvolved.Asastartingpointforfurthercalculations,suchassemi-empirical,abinitio,ordensityfunctional.Searchingtheenergysurfaceforminimumenergyconformations(itisusuallytooexpensivetodothisusingMOmethods).UsesofMolecularMechanics45Optimizedgeometry(minimumenergyconformation)Equilibriumbondlengths,bondangles,anddihedral(torsional)anglesDipolemoment(vectorsumofbonddipoles)EnthalpyofFormation(insomeprograms).PropertiesCalculated46Equalto“stericenergy”plussumofgroupenthalpyvalues(CH2,CH3,C=O,etc.),withafewcorrectiontermsNotcalculatedbyallmolecularmechanicsprograms(e.g.,HyperChemandTitan)Calculatedvaluesaregenerallyquiteclosetoexperimentalvaluesforcommonclassesoforganiccompounds.EnthalpyofFormation47EnthalpyofFormation...48EnthalpyofFormation...49

Sybyl

MM+ MM3

Expt

CH3CH3 C-C 1.554 1.532 1.5311.526 C-H 1.095 1.115 1.1131.109CH3COCH3 C-C 1.518 1.517 1.