第三十六章-β-内酰胺类抗生素课件

第三十六章β-内酰胺类抗生素β-内酰胺类抗生素（β-lactamantibiotics）是指化学结构中含有β-内酰胺环的一类抗生素。包括临床最常用的青霉素类与头孢菌素类，以及非典型β-内酰胺类和β-内酰胺酶抑制剂等。此类抗生素具有杀菌活性强、毒性低、临床疗效好的优点。第一节青霉素类青霉素类除青霉素G为天然青霉素外，其余均为半合成青霉素。本类基本结构（图36-1）均含有母核为6-氨基青霉烷酸（6-APA）和侧链（CO-R）。母核由噻唑环（A）和β-内酰胺环（B）骈合而成，为抗菌活性重要部分，β-内酰胺环破坏后抗菌活性即消失。侧链则主要与抗菌谱、耐酸、耐酶等药理特性有关。按来源不同，可分为：天然青霉素：青霉素G、F、X、K、双氢F

半合成青霉素：苯唑西林、氯唑西林、氨苄西林、羧苄西林较稳定、抗菌力强、产量最高，是临床上最常用的一种青霉素图36-1青霉素类抗生素的基本化学结构一、天然青霉素青霉素G（penicillinG，又名苄青霉素）是最早应用于临床的抗生素，因其杀菌力强、疗效高、毒性低、价廉等优点，迄今仍是治疗敏感菌所致各种感染的首选药物。性状

常用其钠盐或钾盐，其结晶粉末在室温下保存，效力可保持2~3年。易溶于水，水溶液极不稳定，易被酸、碱、醇、氧化剂、重金属离子分解破坏，且不耐热，在室温（20℃）放置24h大部分降解失效，还可生成具有抗原性的降解产物，故应临用现配。单位

本药剂量用国际单位U表示体内过程吸收口服易被胃酸及消化酶破坏，吸收极少肌注吸收快而完全，0.5h血药浓度达高峰，t1/20.5~1h，维持4~6h

严重病i.v.i.v.gtt.分布

广可透过胎盘屏障、血脑屏障

代谢少排泄几乎全部原形经肾排泄。

10%肾小球滤过，

90%肾小管主动分泌脑膜炎时，微血管扩张，通透性↑,较易入脑脊液达有效浓度为了延长青霉素的作用时间：1）可采用难溶制剂：普鲁卡因青霉素（双效西林）和苄星青霉素（长效西林）注射部位缓慢溶解、吸收，血中有效浓度维持较久如普鲁卡因青霉素一次肌注40万U，可维持24h，苄星青霉素一次注射120万U，可维持15天，这两种制剂的血药浓度很低，只用于轻症病人或用于预防感染。

2）+丙磺舒

抗菌谱抗多数G+细菌（球菌、杆菌）、G-球菌（如脑膜炎球菌）、螺旋体（如梅毒螺旋体、钩端螺旋体等）、放线菌

均有强大杀灭作用对G-杆菌作用较弱G+细菌：溶血性链球菌、肺炎球菌、敏感金葡菌、白喉杆菌、炭疽杆菌及革兰阳性厌氧杆菌如产气荚膜杆菌、破伤风杆菌、难辨梭菌、乳酸杆菌等作用机制抑制粘肽合成的转肽酶（青霉素结合蛋白）保护菌粘肽前体物粘肽菌壁维持渗透压维持形态转肽酶其高活性的β-内酰胺环与转肽酶的活性中心结合，使酶失活（PBPs）阻抑粘肽合成的交叉联结过程，使菌壁缺损，失去渗透屏障作用，水分向细菌的高渗胞浆渗入，导致菌体膨胀、变形，加上还可激活细菌的自溶酶，促使细菌裂解、死亡。（-）根据作用机制可以解释其作用特点：因哺乳动物和真菌无细胞壁

1）对繁殖期细菌作用强，对静止期细菌作用弱

2）G+菌敏感性高，G-菌敏感性低

3）对人毒性小，对真菌无效繁殖期需合成细胞壁G+菌胞壁粘肽含量高（约60%）且胞浆渗透压高G-菌细胞壁粘肽含量少（﹤10%），胞浆渗透压也较低，外层又具有青霉素不易透过的大量脂蛋白

4）作用不受脓液、坏死组织的影响抗药性

除金葡菌外，一般细菌不易产生产生青霉素酶（属β-内酰胺酶）使青霉素的β-内酰胺环裂解而失效，也可通过改变青霉素结合蛋白（PBPs）的结构或细胞壁的通透性而产生耐药临床用途敏感菌所致感染的首选药溶血性链球菌感染

肺炎球菌感染敏感葡萄球菌感染草绿色链球菌感染＋链霉素2．G+杆菌感染白喉、破伤风、气性坏疽应配合特异的抗毒素1．G+球菌感染对脑膜炎球菌引起的脑膜炎，与SD并列为首选淋球菌感染淋病4．螺旋体感染梅毒、钩端螺旋体病、回归热、鼠咬热等螺旋体感染的首选药5．放线菌病宜大剂量、长疗程，必要时需作外科引流或切开感染灶。首选药6．预防预防感染性心内膜炎发生首选药3．G-球菌感染不良反应毒性很低，除局部刺激外，最常见的为过敏反应1．过敏反应发生率3%~10%。皮肤过敏反应和血清病样反应较多见，都不严重，停药或服用H1受体阻断药可消失；严重者可出现过敏性休克，在抗生素中发生率最高，发生迅猛，常因抢救不及时而死于呼吸困难和循环衰竭，死亡率可达10%过敏性休克

5~10/10万常在注射时或后5min内发生

＞30min发生仅少数呼吸道阻塞症状：呼吸困难、胸闷、喉头堵塞感循环衰竭症状：冷汗、四肢冰冷、面色仓白、血压下降、发绀、脉细弱中枢神经系统症状：昏迷、抽搐、大小便失禁过敏性休克的防治措施:1）掌握适应证，避免局部用药2）详询过敏史

有青霉素过敏史者禁用，对其他药过敏者慎用3）皮试凡初次用药或停药3天再用青霉素者及用药过程中更换不同批号者4）避免过分饥饿时注射，注射后应观察30min5）临用现配6）避免与其他药液混合注射7）作好抢救准备：如AD、氢化可的松等药物和注射器材一旦发生过敏性休克，就地抢救0.1%AD0.5~1.0mli.h.i.m.必要时稀释后i.v.或i.v.gtt.吸氧、输液、人工呼吸、必要时气管切开可+糖皮质激素、H1受体阻断药2．局部反应

肌内注射钾盐可引起局部刺激症状,如疼痛、硬结或红肿甚至引起周围神经炎,改用钠盐症状轻微。3．高钾、高钠血症大量静脉给予钾盐或钠盐，尤其在肾功能不全或心功能不全病人给药期间，可引起高钾、高钠血症。必需定期检查血清钾或钠。禁忌用青霉素钾盐静脉注射。4．赫氏反应应用青霉素治疗梅毒、钩端螺旋体、雅司、鼠咬热或炭疽等感染时，可有症状加剧现象，称为赫氏反应，或治疗矛盾。一般发生在开始治疗后6~8h，表现为全身不适、寒战、发热、咽痛、胁痛、心跳加快等症状，一般于12~24h内消失，但严重者可危及生命。此反应可能是大量病原体被杀死后释放的物质所引起的，或为螺旋体抗原与相应抗体形成免疫复合物的结果。5．青霉素脑病静脉滴注大剂量应用青霉素,可引起肌肉痉挛、抽搐、昏迷等反应，偶可引起精神失常。二、半合成青霉素青霉素G具高效、低毒优点，但抗菌谱窄，不耐酸不能口服，不耐酶易被水解。为弥补青霉素G的不足，1959年开始用化学合成法，在其母核6-氨基青霉烷酸（6-APA）接上不同侧链，分别得到具有耐酸、耐酶、广谱、抗铜绿假单胞菌、抗G-菌等特性的半合成青霉素。其抗菌机制、不良反应与青霉素相同，与青霉素G有交叉过敏性。1．耐酸青霉素青霉素V非奈西林抗菌谱与青霉素G相同，但效力<青霉素G耐酸不耐酶用于非严重感染可口服对耐药金葡菌无效2．耐酶青霉素苯唑西林、萘夫西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林抗菌谱与青霉素G相同，但效力<青霉素G耐酸耐酶

主要用于耐青霉素G的金葡菌感染由于侧链保护β-内酰胺环不受β-内酰胺酶的破坏可口服3．广谱青霉素氨苄西林、阿莫西林、匹氨西林广谱对多数G+、G-菌耐酸不耐酶主要用于敏感菌所致的呼吸道感染、伤寒、副伤寒、尿路感染、胆道感染及败血症等

但对铜绿假单胞菌无效＋氨基糖苷类抗生素4．抗绿脓杆菌广谱青霉素羧苄西林、替卡西林、呋布西林、哌拉西林、美洛西林等广谱对多数G+、G-菌特点：对铜绿假单胞菌作用较强不耐酸不耐酶主要用于绿脓杆菌，变形杆菌及大肠杆菌所引起的各种感染。单用时细菌易产生耐药性，常与庆大霉素合用，但不能混合静脉注射。5．抗G-菌青霉素美西林、匹美西林、替莫西林

对G-菌抗菌谱广，作用强，对铜绿假单胞菌无效；对G+菌作用甚微用于尿路感染，对大肠埃希菌感染者疗效甚佳第二节头孢菌素类头孢菌素类抗生素是从头孢菌素的母核7-氨基头孢烷酸（7-ACA）接上不同侧链而制成的半合成抗生素。本类抗生素具有抗菌谱广、杀菌力强、对β-内酰胺酶稳定，过敏反应少等特点。本类抗生素抗菌机制、耐药机制均与青霉素相同。头孢菌素类发展很快，可分四代。主要特征第一代：①对G+菌（包括对青霉素敏感或耐药的金葡菌）的抗菌作用较第二、三代强，对G-菌的作用较差；②对青霉素酶稳定，但仍可为G-菌的β-内酰胺酶所破坏；③对肾脏有一定毒性。第一代有头孢噻吩、头孢噻啶、头孢氨苄、头孢唑啉、头孢羟氨苄等。第二代：①对G+菌作用与第一代相仿或略差，对多数G-菌作用明显增强，部分对厌氧菌有高效，但对绿脓杆菌无效；②对多种β-内酰胺酶较稳定；③对肾脏毒性较小。第二代有头孢孟多、头孢呋辛、头孢克洛等。第三代：①对G+菌的作用不及第一、二代，对G-菌包括肠杆菌属和绿脓杆菌及厌氧菌如脆弱类杆菌均有较强的作用；②对β-内酰胺酶有较高稳定性；③对肾脏基本无毒性。④t1/2较长，分布广，组织穿透力强，有一定量渗入脑脊液中。第三代有头孢噻肟、头孢他啶（复达欣）、头孢哌酮（先锋必）、头孢曲松（头孢三嗪，菌必治）等；第四代：广谱、高效对G+、G-的抗菌力都很强。第四代有头孢派姆、头孢匹罗等。临床应用第一代主要用于耐青霉素的金葡菌感染及其它敏感菌所致呼吸道感染、软组织感染、尿路感染等第二代用于G-菌所致的呼吸道感染、胆道感染、菌血症、尿路感染和其他组织器官感染第三代主要用于尿路感染以及危及生命的败血症、脑膜炎、肺炎等严重感染第四代主要用于对第三代头孢菌素耐药的细菌感染不良反应毒性低。常见为过敏反应，多为皮疹、荨麻疹等，偶见过敏性休克；与青霉素类有部分交叉过敏反应（5%~10%）。静脉给药可发生静脉炎。口服制剂可引起胃肠反应。第一代头孢菌素大剂量使用时可出现肾毒性，这与近曲小管细胞损害有关。第三代头孢菌素偶见二重感染或肠球菌、绿脓杆菌和念珠菌的增殖现象。头孢孟多、头孢哌酮高剂量可出现低凝血酶原血症。第三节其他β-内酰胺类抗生素一、碳青霉烯类是迄今开发的抗菌谱最广、抗菌作用最强、对β-内酰胺酶高度稳定、而本身又抑制β-内酰胺酶活性的抗生素，具有广谱、强效、耐酶、抑酶的特点。亚胺培南（imipenem，亚胺硫霉素）/西司他丁（cilastatin）作用机制与青霉素相似。在体内可被肾脱氢肽酶灭活而失效，故需与抑制肾脱氢肽酶的西司他丁（1:1）联合应用，混合注射剂称为泰能。临床主要用于G+和G-需氧菌和厌氧菌，以及耐甲氧西林金黄色葡萄球菌所致的各种感染，以及败血症、骨髓炎等。大剂量应用可引起惊厥、抽搐、头痛等中枢神经系统不良反应。与青霉素类无交叉过敏性。美罗培南（meropenem）抗菌作用与亚胺培南相似（抗菌活性为亚胺培南的4~16倍），但对肾脱氢肽酶稳定，勿需与肾脱氢肽酶抑制剂联合应用。中枢神经毒性较轻。二、头霉素类头孢西丁（cefoxitin）、头孢美唑（cefmetazole）头霉素类自链霉菌获得，抗菌谱广，对G-菌作用较强，对多种β-内酰胺酶稳定。常用药物有头孢西丁、头孢美唑，两者抗菌谱和抗菌活性与第二代头孢菌素相似，用于敏感菌所致的下呼吸道、泌尿道、胆道、腹腔及软组织感染。头孢西丁对厌氧菌有良好作用，适用于腹腔、妇科及盆腔等需氧与厌氧菌混合感染。三、氧头孢烯类拉氧头孢（latamoxef）、氟氧头孢（flomoxef）抗菌谱广，对G+菌、G-菌及厌氧菌均有强大的抗菌活性（与第三代头孢菌素相似），对β-内酰胺酶极稳定，血药浓度维持较久。临床用于敏感菌所致呼吸系统和泌尿系统感染、胸膜炎、腹膜炎、胆道感染、脑膜炎、子宫附件炎等。四、单环β-内酰胺类氨曲南（aztreonam）是第一个成功用于临床的单环β-内酰胺类抗生素，对需氧G-菌包括铜绿假单胞菌具有强大杀菌作用，并具有耐酶、低毒、体内分布广、对青霉素无交叉过敏等优点，可用于青霉素过敏患者，并常作为氨基糖苷类的替代品使用。第四节β-内酰胺酶抑制剂及其复方制剂克拉维酸（clavulanicacid，棒酸）、舒巴坦（sulbactam，青霉烷砜）、他唑巴坦（tazobactam，三唑巴坦）β-内酰胺酶抑制剂本身没有或只有很弱的抗菌活性，但与其他β-内酰胺类抗生素联合应用，则可发挥抑酶增效作用。对β-内酰胺酶不稳定的青霉素类和头孢菌素类与酶抑制剂联合应用，可扩大抗菌谱，增强抗菌作用。临床应用的β-内酰胺类抗生素与酶抑制剂的复方制剂有：舒巴坦/氨苄西林（1:2）（优立新）、阿莫西林/克拉维酸（门格司汀）、舒巴坦/头孢哌酮（1:1）（舒巴哌酮）等。广泛用于呼吸道、泌尿道以及皮肤和软组织等部位的感染。表36-1β-内酰胺类抗生素的复方制剂（一）复方制剂抗菌药辅助药给药途径优立新unasyn氨苄西林

1.0g0.5g舒巴坦

0.5g0.25gim，iv奥格门汀，安灭菌

augmentin阿莫西林0.5g0.25g克拉维酸0.125g0.125gpo他巴星tazocin哌拉西林2g4g他唑巴坦0.5g0.25gim，iv替门汀，特美汀timentin替卡西林3g3g克拉维酸0.2g0.1gim，iv舒普深sulperazone头孢哌酮2g1g舒巴坦2g1gim，iv新治菌newcefotoxin头孢噻肟1g舒巴坦0.5gim，iv复方制剂抗菌药辅助药给药