药物化学-先导化合物的优化教学课件2

药物化学先导化合物的优化56、死去何所道，托体同山阿。57、春秋多佳日，登高赋新诗。58、种豆南山下，草盛豆苗稀。晨兴理荒秽，带月荷锄归。道狭草木长，夕露沾我衣。衣沾不足惜，但使愿无违。59、相见无杂言，但道桑麻长。60、迢迢新秋夕，亭亭月将圆。药物化学先导化合物的优化药物化学先导化合物的优化56、死去何所道，托体同山阿。57、春秋多佳日，登高赋新诗。58、种豆南山下，草盛豆苗稀。晨兴理荒秽，带月荷锄归。道狭草木长，夕露沾我衣。衣沾不足惜，但使愿无违。59、相见无杂言，但道桑麻长。60、迢迢新秋夕，亭亭月将圆。第三节先导化合物的优化Leadoptimization口先导化合物的优化■在新药研究过程中发现的先导化合物可能存在某些缺陷口活性不够高、化学结构不稳定、毒性较大、选择性不高、药代动力学性质不合理等■需对先导化合物进行结构改造或修饰,使之成为理想的药物,这一过程称为先导化合物的优化第三节先导化合物的优化Leadoptimization口先导化合物的优化■在新药研究过程中发现的先导化合物可能存在某些缺陷口活性不够高、化学结构不稳定、毒性较大、选择性不高、药代动力学性质不合理等■需对先导化合物进行结构改造或修饰,使之成为理想的药物,这一过程称为先导化合物的优化口先导化合物优化方法传统的药物化学方法口采用生物电子等排体进行替换口前药设计口软药设计■现代的方法口计算机辅助药物设计口定量构效关系研究生物电子等排体替换口由化学电子等排体(chemicalisostere)演化而来口化学电子等排体(Langmuir,1919年)口具有相同电子数和电子分布的原子、基团或分子口元素周期表中同族元素最外层的电子数目相等,它们的物理性质亦相似口扩大到外层电子数相等的原子、离子或分子口1925年crmm提出氢化物置换规则■即将氢原子加到某个原子上形成的基团具有高一个原子序数的原子的性质如元素周期表中C、N、O等原子每结合一个氢原子,即与下一列原子或基团互为电子等排体日-0-、-NH-和-CH2互为电子等排体口-F、-OH、-NH2和-CH3互为电子等排体■它们价电子数相同而原子序数不同PeriodictableofelementsHBCNCuZnGaGeAsSeBrDbSgBhHsUusuolweLaCePrNdPmsmEuGdTbDyHoErTmBPaUNpPuAmCmBkCfEsFmMdNo口“生物电子等排体”(Fireman,1925)用来描述具有相同类型生物活性的电子等排体,而且将具有相反生物活性的电子等排体(如拮抗剂)也定义为生物电子等排体生物电子等排体定义:指那些具有相似的物理和化学性质,并能产生相似或拮抗的的生物活性的分子或基团■有时这也被称作非经典的电子等排体口生物电子等排体(AlfredBurger)■AlfredBurger(1905-2000)是药物化学领域的著名专家■扩大生物电子等排体定义■生物电子等排体是具有相似的分子形状和体积、相似的电荷分布,并由此表现出相似的物理性质(如疏水性),对同一靶标产生相似或拮抗的生物活性的分子或基团口生物电子等排体■经典生物电子等排体口包括外层价电子相同的原子或基团、元素周期表中同一主族的元素及环等价■非经典生物电子等排体口具有相似的空间排列、电性或其他性质的分子或基团,互相替换会产生相似或相反的生物活性经典的电子等排体口一价电子等排体日卤素和M基团,X=C,N,O,S口二价电子等排体BR-O-RR-NH-RR-CH2-RR-Si-R口三价电子等排体日-N=,-CH=口四价电子等排体一口=c=,=N=,=P=

1、最灵繁的人也看不见自己的背脊。——非洲

2、最困难的事情就是认识自己。——希腊