院内肺炎与抗菌药物合理应用课件

院内肺炎与抗菌药物的合理应用首都医科大学附属北京朝阳医院北京市呼吸疾病研究所感染和临床微生物科于晓敏曹彬院内肺炎与抗菌药物的合理应用首都医科大学附属北京朝阳医院定义HAP(院内获得性肺炎)“入院后至少48小时发生的肺炎，而且入院时并不处于感染潜伏期。”VAP(呼吸机相关性肺炎)

“气管内插管后至少48至72小时发生的肺炎。”HCAP(医疗机构相关性肺炎)“透析、伤口护理、住养老院”

定义HAP(院内获得性肺炎)HAP/VAP/HCAP：MDRs感染比例增加；迟发HAP（>5天）、有基础病HAPMDRs感染率高、病死率高HAP/VAP/HCAP多由细菌感染引起，多种致病菌多见GNB多见：绿脓杆菌、不动杆菌、肺炎克雷伯菌；或MRSA；厌氧菌少见MDRs分布：地区差异、医院差异、病人差异，因此当地致病菌流行病学值得重视。流行病学InfectClinNAm2004；18:939-962，AmJRespirCritCareMed2005;171:388-416HAP/VAP/HCAP：MDRs感染比例增加；流行病学In革兰阴性菌总发病率变化不大，是HAP主要病原菌2003年HAP阴性菌占65.9%不动杆菌增长快革兰阴性菌耐药率明显增加耐三代头孢菌素的大肠杆菌、肺炎克雷伯菌增加耐泰能和头孢他定的绿脓杆菌增加耐泰能、头孢他定、阿米卡星的不动杆菌增加HAP病原菌的变迁

（NNIS1996-2003）ClinInfectDis2005；41:848-854革兰阴性菌总发病率变化不大，是HAP主要病原菌HAP病原菌的多中心、前瞻性调查研究。

参加单位：13家大型教学医院研究对象：呼吸科病房和RICU所有确诊HAP研究周期：2008年8月至2010年12月中国九城市13家大型教学医院HAP临床调查刘又宁，曹彬，等.中华结核和呼吸杂志2012，35（10）:739～7465多中心、前瞻性调查研究。中国九城市13家大型教学医院HAP参加单位6参加单位6（二）病例入选标准年龄>18周岁,且符合美国CDC2004年HAP诊断标准的患者均应入选。诊断HAP需同时满足下表中1、2、3、4条。7（二）病例入选标准年龄>18周岁,且符合美国CDC2004年（三）、病例排除标准入院时已经存在下呼吸道感染，且入院后尚未治愈者。原有肺部基础疾病，且新出现的肺部阴影不能排除为基础病进展所致者。AIDS患者或活动性肺结核患者。正接受临床试验、其数据不允许在本研究中使用的患者。8（三）、病例排除标准入院时已经存在下呼吸道感染，且入院后尚未HAP发病率注：部分患者由其他科室或病区转入，未纳入发病率计算全因病死率为22.3%（135/610），91.0%（555例）患者发生HAP前90天内用过抗菌药物9HAP发病率注：部分患者由其他科室或病区转入，未纳入发病率计入选病例性别构成比例10入选病例性别构成比例10入选病例年龄构成比例11入选病例年龄构成比例11HAP发病时间12HAP发病时间12发病前的机械通气情况13发病前的机械通气情况13主要临床症状和体征(n=599)14主要临床症状和体征(n=599)14致病原总体分离情况(599例分离到694株菌)15致病原总体分离情况(599例分离到694株菌)15142株鲍曼不动杆菌的抗生素敏感性16142株鲍曼不动杆菌的抗生素敏感性1682株铜绿假单胞菌的抗生素敏感性1782株铜绿假单胞菌的抗生素敏感性1748株肠杆菌科细菌的抗生素敏感性受试菌株包括为肺炎克雷伯杆菌23株、大肠埃希菌19株、肠杆菌属6株。4株碳青霉烯耐药菌株均为肺炎克雷伯杆菌1848株肠杆菌科细菌的抗生素敏感性受试菌株包括为肺炎克雷伯杆菌49株金黄色葡萄球菌的抗生素敏感性ORSA1949株金黄色葡萄球菌的抗生素敏感性ORSA19201999-2012年朝阳医院主要耐药的院内感染菌的耐药性变化20201999-2012年朝阳医院主要耐药的院内感染菌的耐药性2012年支气管肺泡灌洗液中铜绿假单胞菌的敏感性（n=32）212012年支气管肺泡灌洗液中铜绿假单胞菌的敏感性（n=32）2012年支气管肺泡灌洗液中鲍曼不动杆菌的敏感性（n=35）222012年支气管肺泡灌洗液中鲍曼不动杆菌的敏感性（n=35）2012年支气管肺泡灌洗液中金黄色葡萄球菌的敏感性（n=21）MRSA:71.4%232012年支气管肺泡灌洗液中金黄色葡萄球菌的敏感性（n=212008-2012年碳氢霉烯类耐药肠杆菌科细菌（n=24）肺炎克雷伯菌18阴沟肠肝菌1产气肠肝菌2大肠埃希菌3242008-2012年碳氢霉烯类耐药肠杆菌科细菌（n=24）肺复发性VAP危险因素分析

－PNEUMATrialGroup发生VAP后28天，复发率27%复发性VAP的病死率65%（72/110）高龄，女性非发酵菌感染（绿脓，不动）；MRSA呼吸机依赖，持续发热，肺损伤重AlainCombes,JeanChastre,etal.CritCareMed2007;35:146–15425复发性VAP危险因素分析

－PNEUMATrialGro结论重视HAP／VAP的病原学研究可以不依赖纤支镜技术

中国呼吸科／RICU多中心调查HAP主要病原学依次为：鲍曼不动、绿脓杆菌、肠杆菌科菌和MRSA中国HAP主要病原菌耐药率高26结论重视HAP／VAP的病原学研究26HAP的临床诊断

Johansoncriteria(AnnInternMed1972;77:701-6)必要条件：胸片新出现的浸润影同时满足下列至少一项临床表现：发热白细胞升高脓性分泌物HAP的临床诊断

Johansoncriteria(AnnCPIS(Clinicalpneumoniainfectionscore)评分CPIS评分 0 1 2气道分泌物 无 非脓性分泌物 脓性分泌物胸片 无浸润 有浸润（除外CHF和 ARDS)体温（oC） ≥36.5and≤38.4 ≥38.5and≤38.9 ≥39or≤36白细胞（mm3） ≥4000and≤10000 <4000or>11000 <4000or>11000+杆状核 ≥50%PaO2/FiO2 >240orARDS ≤240,无ARDS气道吸出物 ≤1+或没有生长 >1+ >1+，并且同革兰染细菌培养 色结果一致

PuginJ,etal.AmRevRespirDis,1991:143,1121CPIS(Clinicalpneumoniainfect临床诊断和CPIS的诊断价值“金标准”：肺组织病理+肺组织细菌培养阳性25例VAP死亡后立即尸解 敏感性 特异性胸片 92% 33%1项临床 46-77% 42-58%胸片+2项临床 69% 75%CPIS 77% 42%NeusFabregas,etal.Thorax1999;54:867-873临床诊断和CPIS的诊断价值“金标准”：肺组织病理+肺组织细LunaCM,etal.Chest1997;111:676-685.起始经验性抗生素-VAP预后关系132例临床诊断VAP；临床诊断内24小时接受BAL65BAL(+),67BAL(-)全部符合VAP3条临床标准：BAL(+)比BAL(-)多两组病死率相同：71%and64%65例BAL(+)适当抗生素：病死率38%不恰当抗生素：病死率91%（p<0.001)LunaCM,etal.Chest1997;111经验性抗生素治疗不当与细菌耐药有关KollefCID

2000;31:S131-138.经验性抗生素治疗不当与细菌耐药有关KollefCID20主要的MDR革兰阴性杆菌

产ESBLs肠杆菌科细菌大肠埃希菌克雷伯菌菌属其它菌属耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌(CRE)克雷伯菌属肠杆菌属其它菌属非发酵革兰阴性杆菌假单胞菌属不动杆菌属寡养单胞菌主要的MDR革兰阴性杆菌

产ESBLs肠杆菌科细菌11细菌耐药性问题严重全耐药细菌感染无药可用肺炎克雷伯菌对亚胺培南耐药率的上升趋势鲍曼不动杆菌全耐药率（泛耐药）的上升趋势来自CHINET全国细菌耐药监测网数据11细菌耐药性问题严重肺炎克雷伯菌对亚胺培南耐药率的上升趋12121313产ESBL菌株感染的抗菌药物选择

碳青霉烯类（亚胺培南、美罗培南、帕尼培南）为最有效的药物，用于重症及/或有基础疾病感染患者根据药敏可选用酶抑制剂合剂、头霉素、阿米卡星、环丙沙星等ESBLs阳性菌不选用任何青霉素类、头孢菌素类及氨曲南(是否可选用头孢他啶及第四代头孢菌素目前有争议)36产ESBL菌株感染的抗菌药物选择

碳青霉烯类（亚胺培南、美罗问题

头孢菌素是否可用于体外试验显示敏感的产ESBL细菌感染？争论仍在进行中至少，中重度感染不适用轻中度感染如尿路感染是否适用？有认为可以可能β内酰胺类酶抑制剂合剂较头孢菌素更为合适37问题头孢菌素是否可用于体外试验显示敏感的产ESBL细菌感XDR、PDR肠杆菌科细菌的抗菌治疗多黏菌素（国内无供应）替加环素（常需合用）（头孢他啶、头孢吡肟）＋克拉维酸（对KPC有一定的抑制作用）？氨曲南＋阿米卡星？（产金属酶包括NDM-1部分菌株仍对此2药敏感）38XDR、PDR肠杆菌科细菌的抗菌治疗多黏菌素（国内无供应）3选择适当的抗生素单药治疗联合治疗增加剂量或者延长输注时间应对MDR挑战，

在现有药物的基础上，制定更有效的治疗方案!39应对MDR挑战，

在现有药物的基础上，制定更有效的治疗方案!指南推荐抗菌药物联合治疗MDR致病菌肺炎ATS/IDSA.AmJRespirCritCareMed.2005;171:388-416.对MDR铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌肺炎的治疗，2005年ATS指南推荐联合治疗方案40指南推荐抗菌药物联合治疗MDR致病菌肺炎ATS/IDSA.铜绿假单胞菌：亚胺培南+氨基糖苷类亚胺培南与阿米卡星联合50%的菌株出现协同或部分协同作用亚胺培南与异帕米星联合50%的菌株出现协同或部分协同作用对24株耐药铜绿假单胞菌(对受试药物均耐药)的体外研究，评估不同联合方案的部分抑菌浓度指数之和(FICIs)，FICIs=联合时甲药的MIC/甲药的MIC+联合时乙药的MIC/乙药的MICFICIs≤0.5协同作用；0.5<FICIs≤1.0部分协同作用；1.0<FICIs≤4.0无关作用；4.0<FICIs拮抗作用MIC50/90:亚胺培南64/128mg/L;阿米卡星64/512mg/L;异帕米星32/1024mg/LSongWetal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.2003;21:8-1241铜绿假单胞菌：亚胺培南+氨基糖苷类亚胺培南与阿米卡星联合50PDR鲍曼不动杆菌：亚胺培南与舒巴坦联合对25株MDR或泛耐药(PDR)鲍曼不动杆菌的体外研究显示:亚胺培南与头孢哌酮/舒巴坦的协同作用最好头孢哌酮/舒巴坦多西环素利福平奈替米星莫西沙星百分比+亚胺培南1.KiratisinPetal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.2010;36:243–246FICIs(部分抑菌浓度指数之和)=联合时甲药的MIC/甲药的MIC+联合时乙药的MIC/乙药的MIC文献中FICIs的判断：FICIs≤0.5协同作用；0.5<FICIs≤4.0相加作用；4.0<FICIs拮抗作用国内FICIs的判断：FICIs≤0.5协同作用；0.5<FICIs≤1.0相加作用；1.0<FICIs≤2.0无关作用；2.0<FICIs拮抗作用42PDR鲍曼不动杆菌：亚胺培南与舒巴坦联合对25株MDR或泛耐病死率(%)OR=0.58P=0.496OR=0.27P=0.204OR=0.23P=0.012含碳青霉烯类含氨苄西林/舒巴坦碳青霉烯类+氨苄西林/舒巴坦是(n=12)是(n=5)是(n=26)否(n=29)否(n=24)否(n=17)KuoLCetal.ClinMicrobiolInfect2007;13:196–198.亚胺培南与舒巴坦联合显著降低MDR鲍曼不动杆菌感染病死率一项对2003-2005年55例MDR不动杆菌菌血症患者的回顾性分析43病死率(%)OR=0.58OR=0.27OR=HsuehPR,etal.Unpublisheddata鲍曼不动杆菌：亚胺培南+多粘菌素时间(小时)菌落计数(LogCFU/mL)MIC：亚胺培南(I),64g/mL;多粘菌素(C),2.0g/mL亚胺培南与粘菌素联合对MDR鲍曼不动杆菌的杀菌活性具有协同效应44HsuehPR,etal.UnpublisheddEmanueleDurante-Mangoni,etal.ClinInfectDis.(2013)57(3):349-358XDR鲍曼不动杆菌：多粘菌素+利福平vs多粘菌素亚胺培南与粘菌素联合对MDR鲍曼不动杆菌的杀菌活性具有协同效应多中心、平行、随机对照临床研究意大利5家ICU、210例XDR鲍曼不动杆菌感染

单药治疗组：colistin,2MUevery8hoursintravenously；联合治疗组：colistin,2MUevery8hours＋rifampicin600mgevery12hoursintravenously

结果：90例死亡（43%）30天病死率：两组无差别（p＝0.95）病原学清除率：联合治疗组高于单药组（p＝0.034）45EmanueleDurante-Mangoni,etaCarmenPeña

etal.ClinInfectDis.(2013)57(2):208-216.绿脓杆菌血症：单药vs联合亚胺培南与粘菌素联合对MDR鲍曼不动杆菌的杀菌活性具有协同效应西班牙：SpanishNetworkforResearchinInfectiousDiseases(REIPI)593例绿脓感染菌血症，回顾性调查结果：30天病死率：30%与联合治疗组比较，充分的单药治疗（经验性单药治疗，单药目标治疗）并没有增加病死率AESD（hazardratio[AHR],1.17;95%CI,.70–1.96;P=.54)

ADSD（(AHR,1.34;95%CI,.73–2.47;P=.35)46CarmenPeñaetal.ClinInfect产KPC酶的肺炎克雷伯菌血症：联合治疗效果好P=0.01*In3ptstheinfectingorganismwasresistanttoadministeredagent(CLSI2009)**In5ptstheinfectingorganismwasresistanttocarbapenems(CLSI2009)Qureshietal.AntimicrobAgentsChemother2012;56:2108-211347产KPC酶的肺炎克雷伯菌血症：联合治疗效果好P=0.01*TumbarelloMetal.ClinInfectDis.2012;55:943-95048TumbarelloMetal.ClinInfec选择适当的抗生素单药治疗联合治疗增加剂量或者延长输注时间应对MDR挑战，

在现有药物的基础上，制定更有效的治疗方案!49应对MDR挑战，

在现有药物的基础上，制定更有效的治疗方案!治疗细菌感染时，除根据患者感染部位、感染严重程度和病原菌选用抗菌药物外，应参考药物重要的PK/PD参数制定给药方案汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版：73-75研究显示，当β内酰胺类药物T>MIC的时间达给药间期的40%-50%时，预期可达85%以上的临床疗效当T>MIC的时间达给药间期的60%-70%时，则预期可获得最佳细菌学疗效延长T>MIC的时间可达到最佳疗效时间依赖性药物，延长T>MIC的时间可达到最佳疗效50治疗细菌感染时，除根据患者感染部位、感染严重程度和病原菌选用亚胺培南1g2h输注平均血浆浓度较高给药1h后，亚胺培南1g2h输注具有较高的平均血浆浓度平均血浆浓度(mg/L)时间(h)亚胺培南0.5g0.5h输注亚胺培南1g2h输注亚胺培南0.5g2h输注JaruraTanasirikulSeTal.JournalofAnTimicro