药物的代谢-药物代谢酶及其组织分布

案例：某药属于生物药剂学分类的Ⅱ类药，在体内主要由CYP3A4催化代谢，胃肠道给药首过效应大。与咪唑类抗真菌药合用生物利用度显著提高。问题：1.CYP3A4是什么，如何设计实验证明是由CYP3A4催化代谢的？2.为什么该药与咪唑类抗真菌药合用生物利用度会提高？3.如果该药的内在清除率较低，可以采用什么药剂学手段提高生物利用度？分析：1.CYP3A4是细胞色素P50酶，选取大鼠分性别进行药动学实验，如果雌性大鼠该药同一代谢产物比例远高于雄性可说明。2.咪唑类抗真菌药抑制细胞色素P450酶，作为酶抑制剂，与它合用，抑制了该药的代谢，提高了该药的生物利用度。3.改变药物剂型，以避免肝脏首过效应的给药方式给药。案例：雌二醇主要用于雌激素缺乏的各种症状，由于首过效应较强，口服给药生物利用度低，长期大剂量给药增加肝脏负担，容易引起肝损害。临床采用其他给药途径，降低了首过效应，剂量降低几十倍仍具有相同的血药浓度。问题：目前雌二醇的其他制剂有哪些？与口服制剂相比有什么特点？分析：目前雌二醇其他制剂有经皮吸收的软膏剂、凝胶剂、贴剂，与口服制剂相比，具有给药剂量低，没有首过效应，没有肝损害，生物利用度高的优点，长期用药也很方便。案例：患者，男性，53岁，因支气管炎就诊，给予注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠2g加入0.9%生理盐水250ml静脉滴注，每日1次。连续用药3日，症状好转后停药。患者于停药第二天饮酒100左右，半小时后出现胸闷、心悸、头昏、呼吸困难，并进行性加重，出现面色苍白、大汗淋漓、口唇发绀、烦躁不安。入院体查：T35℃,P56次/分，R32次/分，BP60/37.5mmHg,呼吸急促，面部、头面、颈部、躯体皮肤潮红，口唇发绀。给予平卧，吸氧，迅速开通两条静脉通道，即予地塞米松、多巴胺、生脉注射液、纳洛酮等静脉滴注，3分钟后患者自觉胸闷、气急明显好转，血压上升到60/90mmHg。2小时后症状逐渐减轻。分析：头孢哌酮含甲硫四唑环侧链，与乙醇可产生相互作用出现双硫仑（戒酒硫）样反应。乙醛脱氢酶－－－戒酒硫

|乙醇－－乙醛－－－乙酸－－CO2+H2O注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠可影响乙醇代谢，使血中乙酰醛浓度上升，如在用药期间及停药后5日内饮酒，或者使用含乙醇成分的药物或食物，可能会出现双硫仑样反应约占6%。一、药物代谢酶系统药物代谢发生的必要条件：在体液环境下自发进行，不需要酶（少数）由细胞特异酶催化代谢（主要）胞液存在于一、药物代谢酶系统药物代谢酶系统：分类存在部位主要催化的反应微粒体酶系肝脏大部分氧化反应非微粒体酶系肝脏、血液及其他组织结合反应（除葡萄糖醛酸结合）（一）微粒体药物代谢酶系微粒体酶系是一个酶促系统，而不是单一的酶，是由多种成分组成。可催化数百种药物的氧化过程，是药物代谢的主要途径。又称肝微粒体混合功能氧化酶系统或单加氧酶。主要存在于肝细胞或其他细胞（如小肠粘膜、肾、肾上腺皮质细胞等）的内质网的亲脂性膜上。13微粒体药物代谢酶系的组成血红蛋白类：细胞色素P450和细胞色素b5黄素蛋白类：还原型辅酶Ⅱ（NADPH）-

细胞色素还原酶及还原型黄素蛋白（FPred）脂类：如磷酶环酰胆碱14肝微粒体混合功能氧化酶氧化机制微粒体氧化酶系的特点氧化反应特异性不强，可催化多种结构的反应酶的活性可受到多种药物的诱导或抑制反应必需分子氧和还原型辅酶Ⅱ（NADPH）的参与16（二）非微粒体酶系催化的药物不多但很重要，尤其是大部分结合反应，部分氧化、还原、水解反应。通常凡结构类似于体内内源性物质、脂溶性小、水溶性较大的药物由这组酶系代谢。存在于肝、血浆、胎盘、肾、肠粘膜及其组织。17非微粒体酶系的组成细胞浆中的酶系：醇脱氢酶

醛氧化酶

黄嘌呤氧化酶线粒体中酶系：胺氧化酶

脂环族芳香化酶1819二、药物代谢的部位主要：肝脏其次：胃肠道其他器官：血浆、肺、皮肤、肾、鼻粘膜、脑和其他组织与组织血流量及酶分布有关三、首过效应与肝提取率首过效应=代谢失活药物消化道肝脏(1)(2)代谢失活有两个过程：消化道首过效应药物胃肠道(1)口服药物在经消化道时，由于胃酸、各自消化酶和肠道内微生物产生的酶的影响，可能发生各中代谢反应，导致部分药物在胃肠道中代谢失活，结果吸收入体内的原形药物相应减少。肝脏首过效应一些药物在肠道内被吸收入体内单式没有失活，它们经过门静脉系统进入肝脏，部分药物又被肝药酶转化或组织成分结合或随胆汁排出，使进入体循环的原形药物更加减少。硝酸甘油因肝脏首过效应强，口服无效，只有舌下含服才能起到急救效果。肝提取率（extractionratio）药物在肝中减少的比例可用肝提取率描述：CA：进入肝的药浓；CV：流出肝的药浓ER