免疫抑制剂在肾脏病中的应用课件

肾小球疾病是我国ESRD的主要原因原发性肾小球疾病微小病变肾病系膜增生性肾炎IgA肾病膜性肾病膜增殖性肾炎局灶节段性肾病继发性肾小球疾病狼疮性肾炎过敏性紫癜肾炎乙肝肾炎丙肝肾炎………………免疫介导的肾小球疾病1肾小球疾病是我国ESRD的主要原因原发性肾小球疾病继发性肾

1950

1960

1970

1980

1990

2000

X线照射

抗T细胞抗体OKT3和其他单抗环磷酰胺硫唑嘌呤糖皮质激素环孢素咪唑立宾普乐可复霉酚酸酯西罗莫司来氟米特抗-CD25单克隆抗体抗-IFN单克隆抗体FK778FTY720CTLA-4-Ig免疫抑制剂发展简史2195019601970免疫抑制剂种类常用的免疫抑制剂抗T细胞类抗增殖类环孢素他克莫司西罗莫司硫唑嘌呤环磷酰胺来氟米特霉酚酸酯3免疫抑制剂种类常用的免疫抑制剂抗T细胞类抗增殖类环孢素他克莫IL-2RGG0G1SG2/MG1/G0糖皮质激素CTLA-4-Fcγ融合蛋白紫外线环孢素AFK506糖皮质激素雷帕霉素硫唑嘌呤甲氨喋呤咪唑立宾霉酚酸酯布喹那环磷酰胺X射线抗原活化IL-2responseDNAsynthaseMitosis抗体:TCRCD3/CD4/8CD45RBLFA-1ICAM-1抗IL-2R细胞毒药物IL-2RCytokinesynthesis免疫抑制剂抗体类药物T细胞免疫抑制剂在T细胞分化周期中的作用位点4IL-2RGG0G1SG2/MG1/G0糖皮质激素环孢素A雷糖皮质激素及免疫抑制剂

在肾脏疾病的治疗中其重要的作用

糖皮质激素及免疫抑制剂

在肾脏疾病的治疗中其重要的作用糖皮质激素的种类6糖皮质激素的种类6糖皮质激素在肾小球疾病中的应用长效类：对体内类固醇的分泌产生强烈抑制，持续48小时以上。长期使用时会导致肾上腺的萎缩，肾上腺功能的丧失，增加症状改善后撤药的危险和疾病的反跳一旦患者出现应激或突然停药，由于自身被抑制的HPA轴不能恢复功能而分泌糖皮质激素，將出现临床上的“肾上腺危象”，危及生命。短效类：生物半衰期短，水钠潴留较明显;中效类：清晨顿服，恰好接近皮质激素分泌的高峰，因而对外源性激素的负反馈最不敏感，对肾上腺皮质抑制最少。一般均使用中效类激素治疗肾小球疾病强的松、强的松龙(有肝功能损害者应选用)和甲基强的松龙。7糖皮质激素在肾小球疾病中的应用长效类：对体内类固醇的分泌产生糖皮质激素的作用机理（续）抑制促炎症因子IL-1~IL-6,IL-13,GM-CSF,TNF减少炎症部位白细胞聚集通过抑制促炎症因子、NK-B抑制黏附因子E-selectin,VCAM-1,ICAM-1抑制烷酸产物如白三烯（leukotriene）降低血管通透性8糖皮质激素的作用机理（续）抑制促炎症因子8糖皮质激素的抗炎作用及免疫抑制作用降低肾脏的组织损伤T－淋巴细胞生长激素受体单核巨噬细胞免疫反应免疫复合物沉积组织损伤启动炎性反应IL1，2，3，6TNF-aINF-a炎症因子转录释放炎症介质糖皮质激素9糖皮质激素的抗炎作用及免疫抑制作用T－淋巴细胞生长激素受体单糖皮质激素的治疗原则起始量足：指起始量要服够1mg/Kg.d，最大量不超过80mg；40mg以上必须服够12周；撤药要慢：有效者每2～3周减原量的10%，一般每次减5mg左右；维持要久：减至10～15mg/d为维持量，服半年-1年或更久。10糖皮质激素的治疗原则起始量足：指起始量要服够1mg/Kg.d糖皮质激素—挽救诸多CKD的生命约80%的儿童肾小球疾病患者对糖皮质激素治疗有效1在应用糖皮质激素和抗生素的治疗前约有40%的患者死于继发的感染，近期研究显示这一死亡率仅为0.7%2-3McKinneyPA,FeltbowerRG,BrocklebankJTetal.TimetrendsandethnicpatternsofchildhoodnephroticsyndromeinYorkshire,UK.PediatrNephrol2001;16:1040–1044.ArneilGC.164childrenwithnephrosis.Lancet1961;2:1103–1110RuthEM,KemperMJ,LeumannEPetal.Childrenwithsteroid-sensitivenephroticsyndromecomeofage:long-termoutcome.JPediatr2005;147:202–207.肾小球疾病患者死亡率%是否糖皮质治疗方案-患者的死亡率40%0.7%激素治疗应用之前1961年前1970-2007年间11糖皮质激素—挽救诸多CKD的生命约80%的儿童肾小球疾病患者原发性肾病综合征单纯性肾病综合征青、少年起病先用糖皮质激素有效:（2-3月内尿蛋白↓）无效（时间）（激素抵抗）逐渐撤药巩固尿蛋白↑（激素依赖）中老年起病肾活检诊断明确后用药决定是否加用细胞毒类药物伴血尿、高血压的肾病综合征12原发性肾病综合征单纯性肾病综合征青、少年起病激素冲击疗法能迅速，完全地抑制一些酶的活性；激素特异性受体达到饱和，在短时间内发挥激素抗炎的最大效应；免疫抑制及利尿效应也更为明显。13激素冲击疗法能迅速，完全地抑制一些酶的活性；13激素冲击疗法意大利学者Ponticelli治疗方案-治疗膜性肾病：第1，3，5个月初甲基强的松龙0.5-1.0g静脉冲击疗法，连续治疗3日，然后以小剂量激素0.4mg/kg．维持27日；第2，4，6个月则停用激素，改服苯丁酸氮芥0.2mg/kg.d；整个疗程为6个月。14激素冲击疗法意大利学者Ponticelli治疗方案-治疗膜性糖皮质激素治疗的肾小球疾病病理分型及诊断儿童激素依赖性肾病（SSNS）儿童激素抵抗性肾病（SRNS）成人微小病变肾病（MCD）局灶性节段性肾小球硬化（FSGS）膜性肾病（MN）膜增生性肾小球肾炎IgA肾病寡免疫局灶性节段性坏死性肾小球肾炎抗肾小球基底膜抗体肾炎过敏性紫癜性肾炎狼疮性肾病（LN）原发性肾小球疾病继发性肾小球疾病KidneyInternational,VOL2SUPPLEMENT2,JUNE201215糖皮质激素治疗的肾小球疾病病理分型及诊断儿童激素依赖性肾病不同病理类型对激素治疗敏感度不同病理类型起始激素治疗缓解率儿童肾病综合征单用（1B）中-高MCD单用（1C)高MNACEIorARB起始治疗6M后，GCs联合免疫抑制剂治疗（1B）中FSGSGCs单用或联合免疫抑制剂中-高IgAACEI/ARB起始治疗3-6M后，给予激素治疗中LN单用或联合免疫抑制剂中轻度系膜增生性肾炎联合低KidneyInternational,VOL2SUPPLEMENT2,JUNE201216不同病理类型对激素治疗敏感度不同病理类型起始激素治疗缓糖皮质激素治疗IgA肾病IgA肾病a.蛋白尿>1g/d时长期使用ACEI/ARB(1B)b.蛋白尿0.5~1g/d时可以应用ACEI/ARB(2D)C.建议使用能耐受的ACEI/ARB最大量使蛋白尿<1g/d(2C)起始治疗糖皮质激素*6个月对3-6个月最佳支持治疗，蛋白尿持续>1g/dGFR>50ml/min者目标血压蛋白尿<1g/d,<130/80mmHg蛋白尿>1g/d,<125/75mmHg急进性新月体IgAN使用糖皮质激素+环磷酰胺(2D)不建议使用MMF(2C)不建议对GFR<30ml/min的患者使用免疫抑制剂，除非肾功能急剧恶化伴新月体形成(2C)不建议激素联合环磷酰胺或硫唑嘌呤(2D)除非17糖皮质激素治疗IgA肾病IgA肾病a.蛋白尿>1g/d时长期糖皮质激素/烷化剂（1B)复发符合初始治疗标准，但不愿接受糖皮质激素/烷化剂周期治疗方案或存在禁忌的患者CNI联合激素在4-8周内将CNI剂量减量50%，继续治疗至少12个月（2C）停用CNI未缓解缓解起始治疗替代治疗（1C）重复肾活检至少6M（1C)无严重蛋白尿但肾功能快速恶化治疗无效(2C)缓解，且无CNI肾毒性复发复发后仅重复方案1次（2B)特发性MNa.降压及降蛋白尿治疗6个月后,尿蛋白持续>4g/d(1B)b.肾病综合征引起严重、致残或危及生命的临床表现(1C)c.6~12个月内Cr上升>30%,eGFR不低于25～30ml/min,且非因为肾病综合征所致(2C)起始治疗仅在有肾病综合征表现且具备以下之一的患者才使用起始治疗KidneyInternational,VOL2SUPPLEMENT2,JUNE2012对指南的思索：——尿蛋白>4g/d的IMN患者，起始激素联合免疫抑制剂治疗——是否可以更早进行激素干预减少蛋白尿？激素治疗特发性膜性肾病

18糖皮质激素/烷化剂（1B)复发符合初始治疗标准，但不愿接受糖糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗急进性肾炎（RPGNⅠ、Ⅱ、Ⅲ）细胞型新月体为主时出现肾小球毛细血管和/或小动脉坏死时甲基强的松龙冲击治疗口服激素+CTX狼疮性肾炎呈活动病变者呈肾病综合征表现的过敏性紫癜肾炎?呈肾病综合征表现的乙肝肾、丙肝肾??药物过敏性间质肾炎?19糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗急进性肾炎（RPGNⅠ、Ⅱ、Ⅲ）LN治疗狼疮肾外表现尿蛋白<1g/dI型LN轻微系膜性II型LN系膜增生性III型LN局灶性IV型LN弥漫性V型LN膜性治疗狼疮肾外表现CNI+激素(同MCD)尿蛋白>3g/d初始治疗糖皮质激素(1A)联合环磷酰胺(1B)或MMF(1B)维持治疗(1B)糖皮质激素联合硫唑嘌呤或MMF小剂量激素联合CNI完全缓解12个月后仍未缓解减量肾功能正常且无肾病范围蛋白尿1.ACEI/ARB治疗2.激素和免疫抑制剂仅用于治疗肾外表现持续存在肾病范围蛋白尿糖皮质激素联合另一种免疫抑制剂包括环磷酰胺(2C)CNI(2C)硫唑嘌呤(2D)MMF(2D)不能耐受Aza或MMF再次活检反弹KidneyInternational,VOL2SUPPLEMENT2,JUNE2012对指南的思索：——II型LN，蛋白尿>3g/d起始激素治疗？——是否可以更早进行激素干预减少蛋白尿？激素治疗狼疮性肾炎20LN治疗狼疮肾外表现尿蛋白<1g/dI型LNII型LNIII常用细胞毒药物及免疫抑制剂烷化剂环磷酰胺(CTX)苯丁酸氮芥（瘤可宁）免疫亲合素结合类环孢素A(CsA)普乐可复(FK506)雷帕霉素(rapamycin)嘌呤合成抑制剂硫唑嘌呤(AZA)吗替麦考酚酯(MMF)嘧啶合成抑制剂来氟米特(LEF)Others21常用细胞毒药物及免疫抑制剂烷化剂21细胞毒及免疫抑制剂作用机理

烷化剂体细胞

MMF

B淋巴细胞

T淋巴细胞

CysALEFFK506DNA和RNA从头合成22细胞毒及免疫抑制剂作用机理烷化剂抗增殖类药物-CTX作用机理：CTX烷基与核苷酸结合，从而导致DNA烷基化，转录受干扰，染色体断裂，对活化的淋巴细胞产生毒性。临床应用:LN、难治性NS、新月体性肾炎、Wegner肉芽肿等。副作用：骨髓抑制、不可逆性腺抑制、出血性膀胱炎、肝功能受损、增加肿瘤发生的危险。23抗增殖类药物-CTX作用机理：CTX烷基与核苷酸结合，环磷酰胺(CTX)原理：

CTX用法：2mg/kg/d，分2次口服。一般为50mgbidpo；儿童为2-4mg/kg·d或75mg/M2.d

；累积量6-8g。免疫抑制烷化代谢产物肝脏羟化酶环磷酰胺(CTX)原理：免疫抑制烷化代谢产物肝脏羟化酶抗增殖类药物-吗替麦考酚酯作用机理：MPA可逆性、非竞争性的抑制DNA的IMPDH的浓度，从而干扰了GMP的经典合成途径，进而抑制了T、B淋巴细胞的增殖。临床应用:LN、IgAN、难治性NS。副作用：骨髓抑制、胃肠道症状、感染。抑制淋巴细胞嘌呤合成的高选择性，药物耐受性较好，没有肝脏和肾脏毒性。25抗增殖类药物-吗替麦考酚酯作用机理：MPA可逆性、非竞骁悉的用药原则成人推荐始用剂量为1.5-2.0g/d，每天分两次空腹服用。诱导治疗期为3至6个月，以后逐渐减量。维持期剂量不应小于0.75g/d。维持治疗时间过短则停药后易复发，停用MMF后可继续其它免疫抑制剂维持。慢性肾功能不全GFR＜25ml/min，每日剂量不应超过2g；MMF不被透析清除。26骁悉的用药原则成人推荐始用剂量为1.5-2.0g/d，每天分抗增殖类药物-来氟米特

作用机理：活性代谢产物抑制了线粒体内DHODH的活性。DHODH是嘧啶核苷酸的经典合成途径限速酶，故而抑制了淋巴细胞的增殖。临床应用:LN、类风湿。副作用：胃肠道症状、过敏、肝功能损伤。27抗增殖类药物-来氟米特

作用机理：活性代谢产物抑制了线来氟米特临床应用类风湿关节炎最初3天予负荷剂量50mg/d,达到稳定血药浓度后改为维持剂量20mg/d。肾脏疾病推荐剂量20-40mg/d。28来氟米特临床应用类风湿关节炎28Inductiontreatmentofproliferativelupusnephritiswithleflunomidecombinedwithprednisone:aprospectivemulti-centreobservationalstudy;HYWang,TGCui,FFHou;Lupus

July2008,17,7638-644来氟米特对增殖性狼疮性肾炎治疗的疗效一项全国前瞻性多中心观察性研究，110例SLE患者随机分为2组来氟米特组：70例，1mg/kg/d起始剂量连续3天、30mg/d维持剂量，po；环磷酰胺组：40例，0.5g/m2/m，ivgtt；

泼尼松0.8mg/kg/d4周，逐渐减量至10mg/d维持剂量；随访时间6个月。来氟米特组：完全缓解21%、部分缓解52%；环磷酰胺组：完全缓解18%、部分缓解55%。两组在狼疮活动指数、血肌酐下降及不良事件均无显著差异。重复活检显示来氟米特治疗后肾脏活动性病变显著减少。来氟米特与环磷酰胺联合糖皮质激素在活动性狼疮性肾炎的诱导缓解治疗中疗效和安全性相仿。29Inductiontreatmentofprolife免疫亲合素结合类-CNIImmunophilin—可结合一系列免疫抑制剂环孢素A（CsA）普乐可复（FK506,tacrolimus）雷帕霉素（rapamycin,sirolimus）30免疫亲合素结合类-CNIImmunophilin—可结合一系环孢素的作用机理环孢素（cyclosporine，CsA）进人细胞内与亲环素（cyclophilins,CyPs）结合,形成CsA-CyPs复合体。钙调神经磷酸酶（calcinurin，CN)与CsA-CyPA复合体结合后,丧失其磷酸酶活性。失活的CN不能使胞浆中的活化T细胞核因子（nuclearfactorofactivatedTcells，NFAT）去磷酸化从而不能转位至细胞核中参加功能性转录因子的组装，最终抑制IL-2等基因的转录、阻断T细胞激活,使T细胞处于G0期,不能向G1期过渡。31环孢素的作用机理环孢素（cyclosporine，CsA）环孢素治疗难治性肾病综合征环孢素在肾小球疾病的常见应用：激素依赖及复发的肾病综合征；激素抵抗的肾病综合征；多种免疫抑制药物抵抗的肾病综合征；特发性膜性肾病；难治性狼疮性肾炎。32环孢素治疗难治性肾病综合征环孢素在肾小球疾病的常见应用：32环孢素A（CsA）二线药物用于难治性肾病综合征顿挫蛋白尿用法3-5mg/kg·d，分2次口服血浓度谷值100-200ng/ml3-6个月后缓慢减量共服半年-1年，或者更长副作用肾毒性肝毒性高血压高尿酸多毛牙龈增生33环孢素A（CsA）二线药物副作用33CsA的肾毒性血管损伤（内皮细胞损伤）：血栓性微血管病血管收缩（肾素产生、释放增多）

系统性高血压 肾内血管收缩

肾脏低灌注、低滤过慢性CsA肾病：CIN34CsA的肾毒性血管损伤（内皮细胞损伤）：血栓性微血管病34IgA肾病是我国最常见的原发性肾小球疾病USAItalyJapanAustraliaChina%PrimaryGNReceivedBxFudeZhou,etal.NDTinpressIgA肾病是我国最常见的原发性肾小球疾病USAIta蛋白尿是IgA预后不良的危险因素LvJ,ZhangH,etal.Nephrology2008LvJZhangH,etal.submitted542IgAN，MeanFU6.5y1-2g/d2-3g/d36蛋白尿是IgA预后不良的危险因素LvJ,ZhangH,IgA肾病呈肾病综合征治疗存在争议IgA肾病大量蛋白尿治疗病理类型轻微——糖皮质激素缓解率好

LaiKN,

etal.ClinNphrol1986;26:174病理类型重单纯激素——疗效差环磷酰胺——临床证据缺乏霉酚酸酯——临床试验存在争议环孢素A——

临床试验否定

FeehallyJ,etal.JASN200537IgA肾病呈肾病综合征治疗存在争议IgA肾病病理类型轻微—TAC可能通过抑制钙调磷酸酶促进足细胞骨架蛋白的升高恢复基底膜完整性钙调磷酸酶突触极蛋白他克莫司治疗难治性IgAN疗效分析正常对照组：钙调磷酸酶在肾小球表达量较弱，突触极蛋白在基底膜表达较多；TAC治疗前：钙调磷酸酶表达量增高，突触极蛋白表达减少；

TAC治疗后：钙调磷酸酶表达量明显降低，突触极蛋白表达明显增高。38TAC可能通过抑制钙调磷酸酶促进足细胞骨架蛋白的升高恢复基底他克莫司治疗难治性IgAN疗效分析TacrolimusimprovestheproteinuriaremissioninpatientswithrefractoryIgAnephropathy.AmJNephrol.2012,35,312-320.14例难治性IgAN（ACEI/ARB+激素/免疫抑制剂治疗至少6月，尿蛋白>3.5g/d)予TAC（0.05-0.1mg/kg.d+0.5mg/kg.d）治疗6-12月，药物浓度（5-10ng/ml）39他克莫司治疗难治性IgAN疗效分析Tacrolimusim他克莫司治疗难治性IgAN疗效分析

JournalofInternationalMedicalResearch2018,Vol.46(8)3236–3250两组尿蛋白完全缓解变化，他克莫司优于对照组两组尿蛋白部分缓解变化，统计学无意义两组尿蛋白总体缓解比较，他克莫司优于对照组40他克莫司治疗难治性IgAN疗效分析

JournalofI他克莫司治疗难治性IgAN疗效分析

两组血肌酐变化两组eGFR变化JournalofInternationalM