第二章-药动学1课件

药物代谢动力学第二章（Pharmacokinetics

药动学）Hewhoseizetherightmoment,istherightman.--Goethe谁把握机遇，谁就心想事成。--歌德1编辑版pppt第二节药物的体内过程

第六节房室模型

第四节药动学常用参数第三节血药浓度变化的时间过程第五节药物剂量的设计第一节药物的跨膜转运

一、滤过

二、简单扩散

三、载体转运

二、药物消除动力学

一、时量关系

一、消除半衰期

二、清除率

三、表观分布容积

四、生物利用度

一、CSS和靶浓度二、维持量三、负荷量典型试题

学习重点2编辑版pppt药物的体内过程（图）

体循环游离型药物吸收游离结合作用部位“受体”组织库结合游离结合分布生物转化代谢物结合型药物排泄细胞膜药物在体内转运基本屏障3编辑版pppt第一节

药物分子的跨膜转运（DrugTransport）4编辑版pppt药物通过细胞膜的方式溶解于膜脂质层顺浓度差扩散借助流体静压或渗透压通过水性通道扩散跨膜蛋白、顺一、被动转运二、载体转运5编辑版pppt一、被动转运

水溶性小分子药物借助流体静压或渗透压随体液通过细胞膜的水性通道的转运，为被动转运。

大多数细胞膜（如肠黏膜上皮细胞）水性通道很小，直径约4～8Å（1Å

=1010m），仅水、尿素、锂离子等小分子水溶性物质能通过，分子量>100Da者即不能通过。

1.滤过6编辑版pppt相反，毛细血管内皮间的孔隙较大，直径可达40Å以上如肾小球滤过

7编辑版pppt

极性小的药物分子脂溶性大，可溶解于细胞膜的脂质层，顺浓度差通过细胞膜称简单扩散。属被动转运方式，故亦称被动扩散。

绝大多数药物按此方式通过细胞膜2.简单扩散（simplediffusion）8编辑版pppt非离子型药物：极性低，脂溶性高，易通过细胞膜（分子型药物）

离子型药物：极性高，脂溶性低，不易通过细胞膜

脂质层的现象称离子障

绝大多数药物均为弱酸（苯巴比妥）或弱碱性（吗啡），在水溶液中有离子型和非离子型状态。H+HAA-HABBH+H+B细胞膜（离子障）弱酸性药弱碱性药＋离子障H+A-＋BH+H+9编辑版pppt10

pKa是解离常数(Ka)的负对数值，等于弱酸性或弱碱性药物在50％解离时溶液的pH值。体液pH对弱酸、弱碱解离度的影响10编辑版pppt

500碱性药（B）酸性药（A）分子型药物浓度（％）低pH高pH图：体液的Ph值对弱酸或弱碱性药物解离的影响1.酸性药物在酸性溶液中解离少，易通过胞膜；在碱性溶液中解离多，很难通过细胞膜。2.碱性药物相反11编辑版pppt某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何办法加速脑内药物排至外周,并从尿中排出？?问题12编辑版pppt临床意义

在生理情况下细胞内液pH为7.0，细胞外液及血浆为7.4。故弱酸性药物在细胞外液解离型多（非解离型少），不易入细胞内，因此提升血液pH值可使弱酸性药物向细胞外转运。

口服碳酸氢钠可解救巴比妥类药中毒。13编辑版pppt

跨膜蛋白（特异性载体）在细胞膜的一侧与药物结合后，发生构型改变，在细胞膜的另一侧将结合的药物释出二、载体转运（carrier-mediatedtransport）特点：特异性、饱和性、竞争性--如丙磺舒竞争性抑制青霉素在肾小管分泌14编辑版pppt1.主动转运：逆电化学差转运、耗能如Na+2.异化扩散：顺电化学差转运、不耗能如葡萄糖进入RBC。15编辑版pppt第二节

药物的体内过程

Absorption,Distribution,MetabolismandExcretion----体内过程又称为ADME系统16编辑版pppt药物(除静脉注射和静脉滴注)从给药部位进入血液循环的过程。大多数药物以被动方式吸收。(一)口服给药

是最常用的给药途径因为给药方便，大多数药物能充分吸收。一、吸收(Absorption)17编辑版pppt胃肠道各部位的吸收面大小(m2)

口腔0.5-l.0胃0.1-0.2小肠100大肠0.04-0.07直肠0.02

停留时间长，吸收面积大18

根据Fick扩散律通透量(单位时间分子数)

=

面积通透系数厚度

吸收部位：主要在小肠小肠pH约5-8，对药物解离影响小18编辑版pppt

从胃肠道吸收的药物在到达全身血循环前必先经过肝门静脉进入肝脏。有些药物首次通过肝脏代谢明显或由胆道排泄量大，则使进入体循环的有效药量减少称首过消除，也称首过代谢或首过效应。

硝酸甘油：舌下给药

首过消除(Firstpasseliminaiton)

药物经肝静脉入全身循环上腔静脉药物经肝门静脉入肝脏小肠吸收药物代谢代谢粪作用部位检测部位肠壁门静脉进入肠壁细胞内被代谢一部分也属19编辑版pppt静脉注射iv、肌肉注射im、皮下注射ih

被动扩散＋滤过给药方式与血药浓度的关系（二）注射给药特殊的注射给药鞘内注射动脉内注射心室内注射20编辑版pppt

吸收迅速，1-2min起作用，不亚于静脉注射。因为：

肺泡表面积大（约100m2）

血流量大(肺泡毛细血管面积80m2)肺泡囊壁薄（由单层上皮细胞所构成），与毛细血管壁的厚度只有0.5-1μm（三）呼吸道吸入给药21编辑版pppt1.全身作用：气态全麻药、易气化（色甘酸钠）

微粒的大小：通常吸入气雾剂的微粒大小以在2～5μm范围内最适宜。2.局部作用：沙丁胺醇22编辑版pppt

目的是在皮肤、眼、鼻、咽喉等部位产生局部作用。腱鞘炎——封闭疗法普鲁卡因（局麻药）——止痛醋酸强的松（激素类药物）——抗炎（四）局部给药

经皮给药：为了使药物血药浓度维持较长t(属全身给药)。如：硝酸甘油缓释贴皮剂直肠给药：1.局部作用：开塞露、甘油栓——治疗便秘2.全身作用：水合氯醛——小儿惊厥

抗生素

——肺炎、肠炎等23编辑版pppt影响分布的因素：

1.血浆蛋白结合

1）游离型药物可跨膜转运：有药理活性，可被代谢2）结合型药物不能跨膜转运：无活性，不被代谢，是暂时的贮存形式，故作用时间延长3）有饱和现象4）有竞争性置换药物从血循到达作用、储存、代谢、排泄等部位和组织的过程。二、分布(distribution)24编辑版pppt?同时服用两个高蛋白结合率的药物临床有可能会出现什么情况25编辑版pppt药物与血浆蛋白结合特异性低，且血浆蛋白结合点有限，故合用两种血浆蛋白结合率高的药物可产生竞争性置换26编辑版pppt2.器官血流量

硫喷妥钠的再分布

3.药物与组织的亲和力（其实是主动转运）

碘浓集于甲状腺，钙沉积于骨骼，氯喹肝脏分布多，四环素易与新生骨牙组织不可逆结合4.体液的PH值及药物的解离度（Ka）

细胞内液pH为7.0，细胞外液pH为7.427编辑版pppt膜孔5.血脑屏障

(Blood-brainbarrier)血脑屏障的通透性并非一成不变

青霉素在健康人即使注射大剂量也难进入脑脊液，而脑膜炎患者可使血脑屏障通透性增加，青霉素能在脑内达到有效治疗浓度28编辑版pppt胎盘绒毛与子宫血窦之间的屏障。

几乎所有的药物均能穿透胎盘进入胎儿体内

妊娠前三个月的孕妇禁用任何药物。胎盘屏障（Placentalbarrier）29编辑版pppt三、代谢（Metabolism）亦称生物转化(Biotransformation)

指药物在生物体内发生化学结构变化的过程。（一）代谢部位:

肝脏。（二）代谢步骤：Ⅰ相反应：氧化、还原、水解（引入或脱去-OH、-NH2）——使多数药物灭活

——增加极性（亲水），有利于肾排泄Ⅱ相反应：结合（葡萄糖醛酸、硫酸与Ⅰ相反应产物结合）——进一步增加极性，有利于肾排泄30编辑版pppt（1）失去活性：多数药物（2）形成有活性的代谢物：少数，如阿司匹林—水杨酸（3）形成有毒性的代谢物：少数，如哌替啶，扑热息痛

----故生物转化不能说是解毒过程（三）代谢后药理活性的改变31编辑版pppt1.专一性的酶：如AChE灭活ACh。2.肝微粒体酶系：主是氧化酶系细胞色素P450，

其存在于肝细胞内质网中，并能促进药物转化，故简称肝药酶。肝药酶特点：

非专一性酶、个体差异大、活性有限、易受药物的诱导或抑制。（四）药物代谢的酶32编辑版pppt（五）药物对肝药酶的影响1.药酶诱导剂：利福平、苯巴比妥能增强药酶活性或促进药酶的合成的药物；能加速本身或其他药物的代谢，药效降低。2.药酶抑制剂：异烟肼、氯霉素凡能使药酶活性或减少药酶合成的药物；减慢某些药物的代谢，使其药效加强，甚中毒。33编辑版pppt药酶诱导苯巴比妥、利福平药酶抑制

氯霉素、异烟肼无诱导苯巴比妥诱导苯并芘诱导氯苯唑胺(骨松药)浓度（µg/g组织）时间（小时）大鼠，iv诱导剂2次/日4日34编辑版pppt四、排泄（Excretion)药物排泄：药物原型及其代谢产物排出体外的过程。与生物转化统称为消除。

肾脏是主要排泄器官，消化道、肺、汗腺、唾液、泪液、乳汁（利福平）等也可排泄药物。

35编辑版pppt36

滤过

游离型药物及代谢物均可经肾小球滤过，结合型药物则不能，故血浆蛋白结合率高的药物排泄慢。（一）肾脏排泄被动重吸收

药物自肾小球滤过后随着水分的重吸收而被浓缩，故在肾小管腔的药物浓度远超过血药浓度。此浓度差决定药物主要在肾小管重吸收入血液。肾小球滤过率125ml/min终尿1ml/min主动分泌

近曲小管以主动转运方式将药物自血浆分泌入肾小管内。经同一机制转运的药物合用可竞争转运载体产生竟争性抑制。如：丙磺舒--青霉素

噻嗪类--尿酸36编辑版pppt

改变尿液pH值可改变药物排泄速度，用于药物中毒的解救。37编辑版ppptLiverGutPortalveinBileduct二、消化道排泄

胆汁排泄

如：利福平治疗重症胆道感染肝肠循环（enterohepaticcirculation)经胆汁排入十二指肠的药物（结合型），部分可再经小肠水解（游离）又重新被吸收，经门静脉进入肝脏，这种现象~意义(强心苷)大药量反复肝肠循环可延长作用时间和半衰期38编辑版pppt（三）乳汁排泄（四）肺脏排泄检查呼出气中乙醇量是诊断酒后驾车的快速简便的方法39编辑版pppt血药浓度变化的时间过程

Timecourseofdrugconcentration第三节

用药后，体内药量（浓度）随时间而变化，这种变化叫做时量关系。通常以血浆药物浓度为纵坐标，以时间为横坐标作图，即时量曲线。一、时量关系40编辑版pppt潜伏期血药浓度时间（h）有效期失效起效峰浓度Cmax一次血管外给药后药物浓度时间曲线消除相吸收分布相最小有效浓度(MEC)最小中毒浓度（MTC）达峰时间Tmax非静脉注射给药的时量曲线（ng/mL）残留期41编辑版pppt42

时间

血浆药物浓度(mg/L)

一次口服

一次静脉注射

同一病人分别一次口服和静注阿司匹林650mg后的药时曲线吸收相分布相消除相CmaxTmax42编辑版pppt二、药物消除动力学指体内药物转消除的速率过程。按照药物消除速率与血药浓度之间的关系不同，可将动力学过程分为两类：（一）一级消除动力学（first-ordereliminationkinetics）（二）零级消除动力学

（zero-ordereliminationkinetics）43编辑版pppt一、一级消除动力学：n=1时，dC/dt=-keC特点：1.单位时间内消除药量与血药浓度成正比（恒比消除）2.用药量没有超过机体最大消除能力。3.大多数药物属于此类消除

二、零级消除动力学：n=0

时，dC/dt=-k0特点：1.单位时间内消除的药量固定不变（恒量消除）2.机体达最大消除能力，易蓄积中毒血药浓度因不断消除而随时间不断衰减

微分方程：dC/dt=-kCn消除速率常数44编辑版pppt020406080100151050100图--零级动力学和一级动力学的药时曲线左图为常规坐标图，右图为半对数坐标图t1t2t1t2斜率=-Ke/2.303一级一级零级零级斜率=-K0dC/dt=-k0积分得：Ct=-k0t+C0零级消除动力学45编辑版pppt药动学重要参数

ImportantParametersinPharmacokinetics

第四节

46编辑版pppt零级消除动力学:t1/2=0.5C0/k一级消除动力学:t1/2=0.693/Ket1/2t1/2t1/2t1/2t1/2Slope(斜率)=-Ke/2.303时间（h）时间（h）血浆药物浓度血浆药物浓度单位时间消除药量与血药浓度成正比单位时间消除药量不变Slope(斜率)=-K0血浆药物浓度消除一半所需时间，是药物在体内消除快慢的重要参数。一、消除半衰期（eliminationhalf-life,t1/2）

47编辑版pppt药物半衰期的意义1.确定给药间隔时间的主要依据；4.药物分类3.了解肝肾消除器官功能状态。2.预测连续给药后达到稳态的时间和停药后药物从体内消除所需时间；87.5%94%97%药物在体内积蓄和消除半衰期的关系48编辑版pppt多次间歇给药的药－时曲线时间（半衰期）稳态血药浓度Css血药浓度二、多次给药的稳态血药浓度

（steady-stateconcentration，Css）

1.目的：多次给药使血药浓度达靶浓度(有效而不产生毒性反应的稳态血药浓度）Css-max<MTCCss-min>MEC2.怎样缩小波动度？?49编辑版pppt50

某病人病情危急，需立即达到稳态浓度以控制，应如何给