调脂药物的联合应用课件

调脂药物的联合应用2020年10月2日1联合降脂药物的优点降低LDL-C的附加作用

-他汀类+胆酸螯合剂(BAS)-他汀类+胆固醇吸收抑制剂(ezetimibe)-他汀类+胆酸螯合剂或ezetimibe+烟酸降低显著升高的甘油三酯

-贝特类+烟酸

-贝特类或烟酸+鱼油

-贝特类+烟酸+鱼油混合性血脂异常的治疗作用

-他汀类+贝特类或烟酸

-BAS或ezetimibe+烟酸或贝特类2020年10月2日2高危：CHD或CHD等危症<100mg/dL≥100mg/dL≥100mg/dL

（10年危险>20%)(可选择目标值：<70mg/dL)(<100mg/dL:考虑选择药物）中等高危：2+危险因素<130mg/dL≥130mg/dL

≥130mg/dL（10年危险10%~20%）(可选择目标值：<100mg/dL)(100~129mg/dL:考虑选择药物）中等危险：2+危险因素<130mg/dL≥130mg/dL≥160mg/dL

（10年危险<10%)低危：0~1危险因素<160mg/dL≥160mg/dL

≥190mg/dL

(160~189mg/dL:选择降LDL-C药物）危险分层LDL-C目标开始TLC开始药物治疗对NCEPATPIII的LDL-C目标值的修改建议GrundySM,etal.Circulation,2004,110:227-2392020年10月2日3贝特类联用他汀类

2020年10月2日4DaColPGetal.CurrTherResClinExp1973;53:473-482.|EllenRLetal.AmJCardiol1998;81:60B-65B.他汀类与贝特类合用治疗后变化的％辛伐他汀+吉非罗齐–50%–39%16%22%–41%–28%普伐他汀/辛伐他汀+

非洛贝特23033238191166LDL-CTGHDL-CLDL-CTGHDL-C342020年10月2日5ADA2004年降脂治疗指南2020年10月2日6肌病的发生他汀+贝特肌病的发生率较低36个临床研究的回顾发现共有29例肌毒现象发生，占0.12%1他汀+贝特应避免大剂量使用;应避免用于高危患者，如肝肾功能不全、严重感染、手术、休克与吉非贝齐合用时更易发生相互作用在关于横纹肌溶解和他汀的使用的回顾中发现23例中19例使用吉非贝齐+他汀非诺贝特+小剂量的他汀没有与临床相关的CK增高1.March15,2004THEAMERICANJOURNALOFMEDICINEVolume116,408-4162020年10月2日7吉非罗齐对辛伐他汀酸药代动力学的影响2020年10月2日8吉非罗奇对辛伐他汀药动学的影响辛伐他汀40mgbid辛伐他汀40mgbid+吉非罗奇600mgbid平均值SDP<0.001BackmanJTetal.ClinPharmacolTher.2000;68:122-12910075502501510501064208

n=10AUC(hr•ng/mL)Cmax(ng/mL)tmax(h)2020年10月2日9氟伐他汀与吉非罗奇合用的药动学氟伐他汀20mgbid氟伐他汀40mgbid＋吉非罗奇600mgbid平均值SDSpenceJDetal.AmJCardiol.1995;76:80A-83A40035030025020015010050010075502501086420n=15AUC(hr•ng/mL)Cmax(ng/mL)tmax(h)2020年10月2日10

非诺贝特在国人健康志愿者对

辛伐他汀药代动力学的影响

2020年10月2日11健康志愿者非诺贝特/安慰剂4天第4日予辛伐他汀血清LC/MS—辛伐他汀，HPLC—非诺贝特酸辛伐他汀药代动力学参数2020年10月2日12健康志愿者单次辛伐他汀的药时曲线2020年10月2日13健康志愿者体内辛伐他汀药代动力学参数药代动力学参数非诺贝特组安慰剂组

pAUC0-t（μg·h·L-1）24.903±4.37223.003±4.459p>0.05Cmax

（μg·L-1）5.106±1.3114.512±0.941p>0.05tmax（h）2.7±0.52.8±0.4p>0.05t1/2β（h）2.598±1.1682.471±0.887p>0.052020年10月2日14

体外非诺贝特酸联合辛伐他汀

对骨骼肌细胞毒理的研究

2020年10月2日15骨骼肌细胞原代培养辛伐他汀和/或非诺贝特酸细胞存活率测定细胞膜损伤程度细胞超微结构改变辛伐他汀IC50辛伐他汀IC502020年10月2日16新生SD大鼠骨骼肌细胞原代培养：酶消化法3－7代细胞进行实验骨骼肌细胞存活率测定——MTT法细胞超微结构改变观察

——透射电镜

2020年10月2日17药品溶液的配制

SV0SV0.0024μMSV0.024μMSV0.24μMSV2.4μMSV24μMFA0空白和溶剂对照√√√√√FA1μM√√√√√√FA10μM√√√√√√FA100μM√√√√√√SV：辛伐他汀；FA：非诺贝特酸2020年10月2日18新生SD大鼠骨骼肌细胞AB2020年10月2日19药物引起的骨骼肌细胞损伤AB2020年10月2日20药物引起的骨骼肌细胞超微结构改变-(1)正常对照损伤细胞2020年10月2日21药物引起的骨骼肌细胞超微结构改变-(2)损伤细胞膜下空泡损伤细胞内织网2020年10月2日22药物引起的骨骼肌细胞线粒体结构改变正常对照损伤细胞2020年10月2日23药物对于骨骼肌细胞存活率的影响2020年10月2日24药物对于骨骼肌细胞存活率的影响组别回归方程SV的IC50值(μM)FA0y=-7.294x+64.4696.82FA1μMy=-7.459x+63.2065.87（NS）FA10μMy=-7.987x+54.0071.65*FA100μMy=-8.909x+25.7380.066†*与辛伐他汀单药治疗时IC50相比,p<0.05;†与辛伐他汀单药治疗时IC50相比,p<0.012020年10月2日25他汀类与贝特类合用的注意事项为减少骨骼肌病变发生的危险，建议：使用小剂量他汀和贝特避免用于肝（酗酒）、肾功能不全者（Cr>2.0mg/dL)

避免再同时合用以下药物环孢霉素依曲康唑，酮康唑红霉素，克拉霉素蛋白酶抑制剂胺碘酮、维拉帕米避免用于>70岁老年人，特别是女性不与吉非罗齐合用2020年10月2日26他汀类与贝特类合用的方法为使non-HDL-C达标，可先单独用他汀类先加用烟酸或鱼油，而不是贝特类他汀类和贝特类均采用最低有效剂量晨起服贝特，晚间服他汀确保无药物的相互作用教育患者认识肌病的症状如有肌肉症状，并CK>正常上限5倍应停药。2020年10月2日27烟酸合用他汀类

2020年10月2日28烟酸与他汀类作用的特点减少LDL微粒的数量: A>N减少VLDL微粒: N=A增大LDL颗粒的体积: N>A增加HDL微粒的数量: N>A增大HDL颗粒的体积: N>A*McKenneyJMetal.AmJCardiol2001;88:270-274.

BaysH.AmJCardiol2002;90:30K-43K.烟酸3000mg与阿托伐他汀10mg的比较2020年10月2日29缓释烟酸/洛伐他汀与

单用阿托伐他汀或辛伐他汀的疗效比较与治疗前相比变化的％8周12周缓释烟酸/L

1000/40mgA10mg缓释烟酸/L

1000/40mgS20mgLDL-C–39%*–38%–42%*–35%HDL-C+20%**+3%+19%**+8%甘油三酯–30%**–20%–36%**–15%脂蛋白(a)–16%**+5%–20%**–1%BaysHetal.AmJCardiol2003;91:667-672.*P<0.01与辛伐他汀比较;**P<0.001与阿托伐他汀和辛伐他汀比较L:洛伐他汀；A:阿托伐他汀；S:辛伐他汀2020年10月2日30缓释烟酸/洛伐他汀与单用他汀类的比较BaysHEetal.PrevCardiol2003;6:179-188.P<0.001vs*atorvastatin,†simvastatin*†*†与基线相比变化的绝对值PPD(Å)LDLPeakParticle

Diameter与基线相比变化的％Week8

Week12

Week16

*†*†HDL2bSubclassERNL1000/40mgAtorvastatin10mgSimvastatin20mgERNL2000/40mgAtorvastatin40mgSimvastatin40mgWeek8

Week12

Week16

2020年10月2日312020年10月2日32单独应用烟酸未发现出现肌病洛伐他汀、辛伐他汀、或普伐他汀与烟酸合用有发生横纹肌溶解症的报道氟伐他汀、阿托伐他汀与烟酸合用无发生横纹肌溶解的报道AmJCardiol;19982020年10月2日33鱼油联用他汀类

2020年10月2日34鱼油与他汀类深海鱼油的omega-3多不饱和脂肪酸，与他汀类合用可治疗混合性血脂异常。在他汀类的基础上，鱼油还有其他心血管的保护作用:减少室性恶性心律失常的发生增加心率变异性抗栓作用改善血管内皮功能抗炎作用轻度降压作用合用的疗效和安全性有待于临床试验的进一步证实BaysHEetal.ExpertOpinPharmacother2003;4:1901-1938.Kris-EthertonPMetal.Circulation2002;106:2747-2757.2020年10月2日35GISSI-Prevenzione:

Omega-3脂肪酸与CHD二级预防联合终点：死亡、非致命心梗、非致命卒中MI患者，随机、开放。n=11324,随访3.5年，Omega3脂肪酸乙酯850mg/dGISSIGroup.Lancet.1999;354:447-4552020年10月2日36依折麦布联用他汀类

2020年10月2日37依折麦布（Ezetimibe)唯一的胆固醇吸收抑制剂单药治疗(10mg/d)LDL-C约降低18%与他汀类合用对LDL-C,HDL-C和TG的作用进一步增强未见有临床意义的药物间药代动力学的相互作用安全、耐受性良好2020年10月2日38依折麦布:药物的相互作用与他汀类在药代动力学上无显著的相互作用胆酸螯合剂使ezetimibeAUC减少55%.因此，合用时应在胆酸螯合剂前

2h或

4h后服用。贝特类:

尚无临床研究观察环孢霉素:

可能增加ezetimibe的血药浓度。与抗酸剂、华法令、地高辛等无药代动力学的相互作用。Packageinsert.BaysH.ExpertOpinInvestigDrugs2002;11:1587-1604.2020年10月2日39依折麦布:与阿托伐他汀或辛伐他汀合用与治疗前相比的变化率（％）-40-30-20-10010阿托伐他汀辛伐他汀Ezet+他汀阿托伐他汀(n=248)(n=255)辛伐他汀(n=263)(n=274)阿托伐他汀(n=248)(n=25