药理学-氨基糖苷类抗生素-课件

氨基糖苷类抗生素

（Aminoglycosideantibiotics）1ppt课件SelmanA.

Waksman2ppt课件发展史1943年发现的链霉素，这一结构系从链霉菌分泌物中分离获得，主要应用于对结核病的治疗。链霉素有比较严重的耐药性问题，且会损害第八对脑神经造成耳聋。1957年，人们从卡那霉素链霉菌中提取出卡那霉素，用于治疗革兰氏阴性菌感染，为了解决卡那霉素耐药菌株的问题，人们在卡那霉素的基础上进行结构改造，开发了阿米卡星、妥布霉素等新药。1963年，人们从小单孢菌发酵液中分离了庆大霉素，这是一种氨基糖苷类物质的混合物，有较好的抗革兰氏阴性菌和相对低的毒性，应用比较广泛。1970年代，人们又从链霉菌中提取出了新霉素、核糖霉素等比较早的氨基糖苷类药物更加安全。3ppt课件讲授内容一、氨基糖苷类抗生素的共性二、主要氨基糖苷类抗生素的特点及应用4ppt课件5ppt课件一、氨基糖苷类抗生素的共性（一）化学结构相似（二）体内过程相似（三）抗菌谱相似（四）抗菌机理相似（五）耐药性相似（六）不良反应相似6ppt课件一、氨基糖苷类抗生素的共性【基本结构】氨基糖苷类抗生素是由苷元和氨基糖分子通过氧桥连接而成。

氨基糖

+氨基环醇（苷元）

氨基糖苷7ppt课件一、氨基糖苷类抗生素的共性【抗菌机理】抑制蛋白质合成的全过程(起始、延伸、终止)

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静止期杀菌药

1.起始阶段：抑制30S亚基始动复合物和70S亚基始动复合物的形成

2.延伸阶段：与30S亚基的P10蛋白结合，致A位歪曲，mRNA错译，阻止移位；

3.终止阶段：阻止终止密码子与A位结合；阻止70S亚基的解离。阻碍多核糖体解聚和组装,核糖体耗竭8ppt课件氨基糖苷类抗菌机理示意图9ppt课件aminoglycosidesTarget:核糖体30Ｓ亚基细菌蛋白质合成rRNA10ppt课件AP肽链延伸阶段起始阶段终止阶段RAP转肽酶移位酶11ppt课件肽链延伸阶段起始阶段终止阶段RAPAPaminoglycosides12ppt课件细菌核糖体真核细胞核糖体13ppt课件aminoglycosdes﹒antibacterialmechanisms

氨基糖苷类﹒抗菌机制干扰细菌胞浆膜的通透性破坏细菌体屏障保护作用14ppt课件G-cellenvelope15ppt课件一、氨基糖苷类抗生素的共性【耐药性】1.产生钝化酶磷酸转移酶,核苷转移酶,乙酰转移酶；2.细胞膜通透性下降如绿脓杆菌对链霉素的耐药；3.修饰靶蛋白（P10蛋白）如结核杆菌对链霉素耐药；

4.缺乏主动转运功能如厌氧菌对氨基糖苷类的耐药。16ppt课件aminoglycosides﹒resistance

氨基糖苷类﹒耐药性耐药机制：钝化酶modifyingenzyme

Acetylase,AC乙酰化酶Adenylase,AD腺苷化酶Phosphorylase,P磷酸化酶17ppt课件18ppt课件aminoglycosides﹒resistance

氨基糖苷类﹒耐药性耐药机制：钝化酶不同钝化酶灭活不同的药物―不完全交叉耐药同一种钝化酶灭活多种药物―完全交叉耐药膜对药物通透性降低19ppt课件G-cellenvelope20ppt课件一、氨基糖苷类抗生素的共性【体内过程】

1.吸收：为有机强碱，口服难吸收，仅用于肠道感染和肠道消毒；

2.分布：血浆蛋白结合率低，主要分布于细胞外液;在耳淋巴液和肾皮质中浓度高；可透过胎盘屏障，不易透过血脑屏障；

3.消除：不被代谢，原形肾小球滤过排泄

原形经肾排泄，尿中浓度很高，肾功能不全时应注意调整剂量及时间21ppt课件一、氨基糖苷类抗生素的共性【抗菌谱】G-菌对G-杆菌有强大的杀灭作用；对G-球菌效差耐药金葡菌：有效2.G+菌链球菌：无效3、结核杆菌：链霉素、卡那霉素、阿米卡星4、肠球菌、厌氧菌：无效

22ppt课件

抗菌特点属静止期杀菌药对需氧菌有效（氧依赖性的主动转运过程），对厌氧菌无效（天然耐药）有浓度依赖性（峰浓度）：给药后30～90min达峰浓度。在碱性环境中抗菌作用增强23ppt课件抗菌特点抗菌后效应（PAE）：本类药对G-杆菌明显。体外试验结果，一般是1～3h，体内PAE试验更长。首次接触效应（Firstexposeeffect,FEE）：抗菌药物在初次接触细菌时有强大的抗菌效应，再度接触或连续与细菌接触，并不明显地增强或再次出现这种明显的效应，需要间隔相当时间（数小时）后才会起作用。本类药有明显的FEE。24ppt课件一、氨基糖苷类抗生素的共性【临床应用】敏感需氧革兰氏阴性杆菌所致的全身感染严重时与其他药合用2.联合用药治疗革兰氏阳性菌感染常与耐酶青霉素、利福平或万古霉素合用3、结核杆菌和非典型分支杆菌感染链霉素阿米卡星25ppt课件一、氨基糖苷类抗生素的共性【不良反应】耳毒性：损害第8对脑神经，包括：前庭神经损害：眩晕、头昏、恶心、呕吐；耳蜗神经损害：耳鸣、听力降低、甚至永久性耳聋机制：药物阻碍毛细胞糖代谢和能量利用，使细胞膜Na+-K+-ATP酶功能障碍，毛细胞受损预防：询问早期症状（眩晕、耳鸣），检查听力；避免与有耳毒性的药物合用，如万古霉素、高效利尿药呋噻米、依他尼酸及脱水药甘露醇合用；

H1受体阻断剂可掩盖其耳毒性，避免合用。26ppt课件聋哑人为何逐年增多？报道：我国每年新增三万名聋哑儿童，在一对夫妇只有一个孩子的今天，为何聋哑人为何逐年增多？

先天性92例21.30%432例后天性322例74.50%

疾病致聋34例10.56%322例药物致聋288例89.44%链霉素202例70.14%联合用药51例17.7%三岁以前致聋95.84%不合理用药67.33%27ppt课件一、氨基糖苷类抗生素的共性【不良反应】肾毒性

表现：蛋白尿、管型尿、血尿、氮质血症等；机制：经肾排泄并在肾皮质内蓄积，损害近曲小管上皮细胞预防：避免与肾毒性的药物合用，如第一代头孢菌素、万古霉素、多粘菌素等；28ppt课件【不良反应】3.神经肌肉麻痹：氨基苷类可阻滞运动神经-肌肉接头，原因：可能是氨基苷类与Ca2+结合，或在突触前膜与Ca2+竞争钙结合部位，阻止Ca2+参与乙酰胆碱的释放所致防治：葡萄糖酸钙、新斯的明不宜静脉给药；肾功能减退，血钙过低，重症肌无力，合用肌松剂、全麻药易发生一、氨基糖苷类抗生素的共性29ppt课件一、氨基糖苷类抗生素的共性【不良反应】

4、过敏反应（以链霉素多见）表现：嗜酸性粒细胞、皮疹、药热、过敏性休克等特点：过敏性休克发生率低，但死亡率高防治：（1）皮试（2）葡萄糖酸钙+肾上腺素30ppt课件31ppt课件二、主要氨基糖苷类抗生素第一个用于临床的氨基糖苷类抗生素，亦是第一个抗结核药。【抗菌谱】对结核杆菌、G-杆菌作用强，对铜绿假单胞菌无效【耐药性】细菌对链霉素易产生耐药性【临床应用】（1）兔热病、鼠疫——首选（2）结核病：+其他抗结核药（3）细菌性心内膜炎：+青霉素（4）布鲁菌病

(合用多西环素)【不良反应】耳毒性最常见（前庭损害为主），其次为肌毒性过敏性休克，亦有肾毒性，已少用链霉素（Streptomycin）32ppt课件1、患者，男，40岁，牧民，近二个月乏力、发热出汗、游走性关节痛，热呈弛张型，发病以来，曾有3～5天的间歇，之后仍发生如前，用PG治疗三周无效，病人有接触流产羊病史，未接种过任何疫苗，该病人宜选用：APG+红霉素B多西环素+链霉素C氯霉素+PGD庆大霉素+羧苄西林E阿米卡星+红霉素33ppt课件二、主要氨基糖苷类抗生素临床最常用的氨基糖苷类抗生素对G-杆菌包括绿脓杆菌作用强，金葡菌有效，结核杆菌疗效差或无效；2.耳毒性以前庭损害为主，可逆性肾损害也多见庆大霉素（Gentamycin）34ppt课件临床应用①合用β-内酰胺类——严重G-杆菌感染，或病因未明G-杆菌混合感染，肠球菌、G-杆菌或铜绿假单胞菌所致心内膜炎②合用羧苄西林——铜绿假单胞菌感染③合用甲硝唑或氯霉素——盆腔、腹腔需氧与厌氧菌混合感染④尿路、人工心瓣膜术前，口服用于肠道感染或肠道术前准备⑤眼科、皮肤科、耳鼻喉科和外科的局部感染35ppt课件二、主要氨基糖苷类抗生素1.抗菌谱与链霉素相似，对结核杆菌有效，对绿脓杆菌无效；2.耳毒性、肾毒性大，仅次于新霉素，细菌易耐药；3.临床少用，可作为二线抗结核药。卡那霉素（Kanamycin）36ppt课件二、主要氨基糖苷类抗生素抗菌谱最广的氨基糖苷类，对结核、绿脓杆菌均有效；对钝化酶稳定，不易产生耐药性

用于对常用氨基糖苷类耐药菌株的感染—首选阿米卡星（Amikacin，丁胺卡那霉素）37ppt课件二、主要氨基糖苷类抗生素妥布霉素：对绿脓杆菌的作用较庆大强，且无交叉耐药；主要用于绿脓杆菌的严重感染。奈替米星：对G+球菌的作用强于其他氨基糖苷类，不易产生耐药性，与其他药物无交叉耐药。耳毒性、肾毒性最小。

新霉素：耳毒性、肾毒性最大

禁止全身使用，仅口服用于肠道感染、肠道手术前消毒及肝昏迷患者。大观霉素：对淋球菌高敏用于耐青霉素菌株和对青霉素过敏的淋病患者（淋必治）。38ppt课件

第二节多粘菌素类多粘菌素B与粘菌素（多粘菌素E）

为多粘杆菌和粘杆菌培养液中提取的多肽类抗生素，为阳离子型表面活性剂。39ppt课件多粘菌素B（polymyxinB）多粘菌素E（polymyxinE）1.仅对G-杆菌作用强大，尤其绿脓杆菌为窄谱杀菌剂2.抗菌机理：增加胞浆膜的通透性3.少用，主要用于耐药的铜绿假单胞菌感染4.毒性大：肾毒性：如蛋白尿、管型尿主要不良反应神经毒性：如头晕、面部麻木、周围神经炎变态反应：如皮疹、瘙痒、药热其他：如肝毒性40ppt课件药理作用及机制

窄谱（某些G-菌）慢效杀菌药。只对一些G-有效（繁殖期，静止期）机制：

其所含的亲水基团和亲脂基团与细胞膜作用，破坏细菌的细胞外膜的脂质双层结构，使通透性增加，菌体重要成分漏出而使细菌死亡。41ppt课件体内过程口服不吸收，肌注。穿透力差，脑脊液、胸腔、关节腔、感染灶内浓度低。经肾排泄，缓慢，连续用药易致蓄积中毒。42ppt课件临床应用铜绿假单胞菌引起的败血症、尿路和烧伤创面感染；G-杆菌引起的脑膜炎、败血症；口服用于肠道术前准备和消化道感染；局部用于创面等处感染。43ppt课件不良反应1.肾毒性常见且明显。损伤肾小管上皮→急性肾小管坏死、肾衰。2.神经毒性有轻、重表现。3.过敏反应4.肌注有局部疼痛，静注致静脉炎，可诱发粒细胞减少和肝毒性。44ppt课件小结（一）1、氨基糖苷类抗生素的共性（六个相似）