恶性肿瘤的药物治疗

恶性肿瘤的药物治疗

恶性肿瘤是严重威胁人类健康的常见病，多发病，到2021年，癌症将超过心血管病成为人类头号杀手。纲要一概论二抗肿瘤药物对细胞增值动力学影响三抗肿瘤药物及分类四抗肿瘤药物应用原那么五影响免疫功能的药物恶性肿瘤病因探讨行为生活方式吸烟、饮酒饮食不良生活方式和习惯环境因素化学因素物理因素生物因素机体因素

恶性肿瘤治疗的主要方法手术治疗〔SurgicalTreatment〕放射治疗〔Radiotherapy〕化学治疗〔Chemotherapy〕生物治疗〔Biotherapy〕中医中药治疗高温冷冻电化学治疗内分泌治疗支持治疗对症治疗心理治疗康复治疗化学治疗●根治性化疗：●辅助化疗

●新辅助化疗●姑息性化疗化疗存在问题一、药物毒性反响现今所用药物对肿瘤细胞选择性不强化疗时用量受限的关键因素二、肿瘤细胞产生耐药性化疗失败重要原因〔一〕近期毒性之一共有的毒性反响

骨髓毒性——白细胞，血小板减少

胃肠毒性——恶心、呕吐、腹泻、便秘

毛囊毒性——皮肤及毛发损害，脱发一、药物毒性反响〔二〕近期毒性之二特有的毒性反响

肾毒性及膀胱毒性肺毒性心肌毒性神经毒性耳毒性免疫抑制、肝毒性〔三〕远期毒性

不育、致突变、致畸致癌：第二原发性肿瘤天然耐药性(naturalresistance)G0期瘤细胞对多数药物不敏感获得性耐药(acquiredresistance)最突出、最常见的是多药耐药(multidrugresistance,MDR)或多向耐药性(pleiotropicresistance)二、耐药性MDR肿瘤细胞在接触一种抗肿瘤药物后产生了对结构不同、作用机制各异的多种抗肿瘤药的耐药性根据药物特性和肿瘤类型设计联合化疗方案

抗肿瘤药物对肿瘤细胞增殖动力学的影响肿瘤增殖动力学

肿瘤细胞群包括

增殖细胞群静止细胞群(G0期)生长比率(growthfraction,GF)=增殖细胞/全部肿瘤细胞细胞增殖动力学抗肿瘤药物对肿瘤细胞值动力学的影响抗肿瘤药分类

一药物对各期肿瘤细胞的敏感性周期非特异性药物〔CCNSA〕：主要杀灭增殖细胞群中各期细胞，对非增殖期细胞也有较强的杀灭作用周期特异性药物〔CCSA〕：仅对增值周期中的某一期有较强的作用，但有时也可能几个时向发挥作用

CCNSA特点：用药剂量和疗效成正比。大剂量冲击治疗可以增加疗效。剂量－反响曲线是一条直线：CCSA特点：单次冲击用药仅能杀灭有限数目的药物。延长给药时间可以增加细胞的杀灭。同步化治疗可杀灭更多的细胞剂量－反响曲线是一条渐近线：S期G1期G2期M期G0期细胞增殖周期死亡无增殖能力CCSA

CCNSA

烷化剂、抗癌抗生素、铂类长春碱类抗代谢药抗肿瘤药分类二、按药物化学结构和来源分类烷化剂(氮芥、乙撑亚胺类〕抗代谢物(叶酸、嘧啶、嘌呤类似物)抗肿瘤抗生素(丝裂霉素)抗肿瘤植物药(紫杉醇)激素(雌激素)杂类(铂类配合物和酶等)抗肿瘤药分类三、按生物化学机制分类干扰核酸生物合成的药物直接影响DNA结构和功能干扰转录过程和阻止RNA合成干扰蛋白质合成与功能影响激素平衡

嘌呤

嘧啶核苷酸脱氧核苷酸DNARNA蛋白酶微管

巯嘌呤

甲氨蝶呤

氟尿嘧啶

羟基脲阿糖胞苷烷化剂,顺铂,丝裂霉素博莱霉素喜树碱放线菌D阿霉素,柔红霉素三尖杉酯碱L-门东酰胺酶长春碱类紫杉醇〔一〕二氢叶酸复原酶抑制〔二〕胸苷酸合成酶抑制药〔三〕DNA多聚酶抑制药〔四〕嘌呤核苷酸互变抑制剂常用抗肿瘤药物一抑制核酸生物合成的药物

甲氨蝶呤(methotrexateMTX)结构与叶酸相似与该酶结合力比叶酸大100倍用于绒癌和儿童急性白血病消化道、骨髓抑制、肝肾损害用药一段时间后用甲酰四氢叶酸救援〔一〕二氢叶酸复原酶抑制药二氢叶酸四氢叶酸脱氧胸苷DNA合成受阻二氢叶酸复原酶MTX氟尿嘧啶(fluorouracil,5-FU)抑制胸苷酸合成酶阻碍DNA合成另外,可转化为5-氟尿嘧啶核苷,以伪品形式掺入RNA中用于消化和生殖泌尿肿瘤对骨髓和消化道毒性大脱发、肝肾损害〔二〕胸苷酸合成酶抑制药卡培他滨

口服后经肠黏膜迅速吸收在肿瘤组织中转化成5氟尿嘧啶发挥细胞毒作用口服后肿瘤组织内的5—FU的浓度明显高于血液水平主要用于晚期乳腺癌、大肠癌，和多种抗肿瘤药物有协同作用不良反响可有手足综合征、腹泻，恶心，呕吐，胃炎，脱发色素沉着。阿糖胞苷(cytarabineAra-C)抑制DNA多聚酶掺入DNA中干扰其复制与常用抗肿瘤药无交叉耐药成人急粒、单核细胞白血病严重骨髓抑制和胃肠道反响〔三〕DNA多聚酶抑制药双氟脱氧胞苷〔吉西他滨〕双氟脱氧胞苷是一个新的胞嘧啶核苷衍生物。作用机制和阿糖胞苷相似。同时能抑制核苷酸复原酶和脱氧胞嘧啶脱氨酶。对局部晚期非小细胞肺癌作为一线应用。对卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌、子宫颈癌、肝癌等具有姑息性疗效剂量限制性毒性是骨髓抑制，对中性粒细胞的抑制和血小板均较常见。二影响DNA结构和功能的药物〔四〕拓扑异构酶抑制药〔三〕破坏DNA的抗生素〔二〕铂类配合物〔一〕烷化剂化学性质高度活泼具有一或两个烷基烷基与细胞大分子物质(DNA、RNA、蛋白质)起烷化作用,断裂DNA均属CCNSA〔一〕烷化剂(alkylatingagents)最早治疗恶性肿瘤的药物含双功能烷化基团用于霍奇金病及非霍奇金淋巴瘤高效、速效尤其适用于纵隔压迫病症明显的恶性淋巴瘤的病人氮芥(nitrogenmustard)环磷酰胺〔cyclophosphamide，CTX〕

经肝药酶活化生成中间产物醛磷酰胺，进入肿瘤细胞分解出磷酰胺氮芥发挥作用抗瘤谱广，目前广泛应用的烷化剂恶性淋巴瘤疗效显著，不良反响骨髓抑制、出血性膀胱炎〔美司钠〕异环磷酰胺噻替哌〔thiotepa，TSPA〕白消胺〔busulfan〕卡莫司汀〔carmustine〕透过血脑屏障顺铂(cisplatin)金属铂与DNA链上碱基交叉联结抗瘤谱广对睾丸癌效果最好头颈部、生殖泌尿道及肺癌、淋巴瘤疗效好肾毒性卡铂、奥沙利铂〔二〕铂类配合物丝裂霉素(mitomycinC)烷化作用与DNA双链交叉联结抑制DNA复制、或使DNA断裂抗瘤谱广骨髓抑制明显而持久〔三〕破坏DNA的抗生素喜树碱〔CPT〕真核细胞拓扑结构由拓扑异构酶Ⅰ和Ⅱ调节,维持DNA复制、转录修复、形成正确染色体结构特异性地抑制拓扑异构酶Ⅰ活性，破坏DNA结构、抑制DNA的合成胃癌、肠癌、绒癌和急慢粒胃肠道反响和骨髓抑制，和血尿，少数人脱发〔四〕拓扑异构酶抑制药羟喜树碱(HCPT)喜树碱的羟基衍生物，作用机制同喜树碱肝癌、大肠癌、肺癌和白血病不良反响较喜树碱轻拓扑替康〔TPT〕伊立替康〔CPT-11〕多为抗生素类嵌入DNA碱基对之间干扰转录阻止mRNA形成三、干扰转录过程和阻止RNA合

成药物多肽类抗生素嵌入DNA双螺旋G-C碱基之间与DNA成复合体阻碍RNA多聚酶合成RNA抗瘤谱较窄有放疗增敏作用放线菌素D(dactinomycin更生霉素)嵌入DNA碱基对之间阻止RNA转录及DNA复制抗瘤谱广、疗效高淋巴瘤、乳癌、卵巢癌、小细胞肺癌、胃癌、肝癌等对耐药肿瘤有效骨髓抑制、口腔炎、心脏毒性阿霉素(adriamycin,ADM多柔比星)表柔比星〔表阿霉素〕是ADM的异构体抗瘤谱与ADM相似骨髓抑制及心脏毒性低于ADM(一)干扰微管蛋白聚合〔二〕干扰核蛋白体功能〔三〕影响氨基酸供给四、抑制蛋白质合成和功能药物长春碱类结合肿瘤细胞微管蛋白、抑制其聚合纺锤丝不能形成,有丝分裂停滞为CCSA肺癌、乳腺癌、卵巢癌、淋巴瘤等

外周神经系统毒性长春碱、长春新碱、长春地辛〔一〕微管蛋白活性抑制药紫杉醇促微管聚合,抑解聚，纺锤体功能丧失,有丝分裂停滞对多种耐药肿瘤疗效较好对卵巢癌和乳腺癌疗效独特，对非小细胞肺癌、头颈部癌、食管癌、胃癌等也有一定的疗效剂量限制性毒性是骨髓抑制，主要为中性粒细胞减少；过敏反响；体液潴留和水肿；皮肤反响等、多西紫杉醇三尖杉酯碱(harringtonine)抑制蛋白合成起始阶段分解核蛋白体CCNSA急粒效佳〔二〕干扰核蛋白体功能药物L-门冬酰胺酶(L-asparaginase)L-门冬酰胺为重要氨基酸某些肿瘤细胞不能自己合成,需从胞外摄取L-门冬酰胺酶水解血清门冬酰胺正常细胞所受影响较少急性淋巴细胞白血病〔三〕影响氨基酸供给药物乳腺癌、前列腺癌、宫颈癌、卵巢癌和睾丸癌等发生开展与激素失调有关可用调节激素水平抑制其生长激素全身作用广泛,易致多种反响五、影响激素平衡药物泼尼松(prednisone)抑制淋巴组织,淋巴细胞溶解治疗急性淋巴性白血病和淋巴瘤作用快但不持久,易产生耐药对慢性淋巴性白血病可降并发症对其它肿瘤无效,甚至加重泼尼松龙、地塞米松〔一〕糖皮质激素类〔二〕影响雌激素水平类药物1、选择性雌激素受体调变剂〔SERMs〕——他莫昔芬〔三苯氧胺〕2、芳香化酶抑制剂〔AIs〕；——来曲唑、阿那曲唑3、卵巢去势：黄体生成素释放激素〔LH-RH〕类似物——戈舍瑞林、亮丙瑞林４、雌激素类——已烯雌酚1、选择性雌激素受体调变剂〔SERMs〕他莫昔芬〔三苯氧胺TAM〕作用特点：雌激素竞争性拮抗剂，临床应用：用于各期绝经前、后雌激素受体〔ER〕阳性乳腺癌内分泌治疗，对晚期卵巢癌、宫体癌也有效TAM较常见的不良反响为潮热、血栓栓塞、白内障、子宫内膜癌等2、芳香化酶抑制剂来曲唑抑制雄激素转化成雌激素治疗绝经后雌激素或孕激素受体阳性，或受体状况不明的晚期乳腺癌患者多数不良反响由于雌激素减少引起的疾病或正常的药理作用〔如热性潮红、毛发稀薄体重增加、肌肉及骨骼痛、厌食、阴道出血等)阿那曲唑、氨鲁米特3、黄体生成素释放激素

〔LH-RH〕类似物此类药物通过竞争性与垂体前叶的LH-RH受体结合，从而引起男性血清

睾酮

和女性雌二醇水平降低

主要用于前列腺癌及绝经前及绝经期的乳腺癌。也可用于子宫内膜异位症的治疗

不良反响：潮红、出汗、情绪变化戈舍瑞林〔Zloadex〕、醋酸亮丙瑞林〔leuprolide〕己烯雌酚(estrogens)抑制下丘脑垂体减少垂体促间质细胞素分泌雄激素分泌减少对抗雄激素的促进前列腺作用对抗绝经期五年以上乳腺癌伴有内脏或软组织转移者4、雌激素类丙酸睾丸酮(testosterone)抑制垂体前叶分泌卵泡刺激素，雌激素分泌减少对抗雌激素作用用于晚期乳腺癌、尤其是骨转移〔三〕雄激素类〔四〕孕激素

①孕激素可促进子宫内膜分化成熟，而使癌组织变性、坏死。②抑制垂体催乳素，或促进卵泡素的分泌而抑制肿瘤。子宫内膜癌亦可用于乳癌，适用于绝经期后不久的妇女甲羟孕酮、甲地孕酮其他〔新型抗肿瘤药物〕免疫增强剂白细胞介素－2〔IL－2〕、干扰素〔IFN〕、胸腺素等单克隆抗体曲妥珠单抗〔抗HER2单抗，Herceptin〕、利妥昔单抗〔抗CD20单抗，美罗华〕信号转导抑制剂伊马替尼〔glivec,格列卫〕吉非替尼〔Iressa〕细胞分化诱导剂维A酸细胞凋亡诱导剂亚砷酸〔三氧化二砷〕新生血管生成抑制血管内皮抑素抗恶性肿瘤药的应用原那么

一.联合用药二化疗的剂量强度和个体化原那么三选择适当的给药途径1.每种药物单独应用时对该肿瘤有效2.根据抗肿瘤药物的作用机理3.根据抗肿瘤药物的毒性4.药物疗效有相加或协同作用，各药物之间无交叉耐药性且根据抗瘤谱.5.根据细胞动力学规律一.联合用药二、化疗的剂量强度和个体化原那么剂量强度〔Doseintensity,DI〕：按体外表积每平方米用药的毫克数〔mg/m2·w〕，不计较给药时间和途径个体化原那么：●化疗剂量主要根据患者的公斤/体重或体外表积计算，现在有人认为根据药物代谢曲线所覆盖的曲线下面积(AUC)计算更合理。●化疗过程中，应依据药物的毒性反响程度和疗效调整剂量强度。

选择适当的给药途径化疗药物一般采用静脉、肌内或口服给药。但在某些情况下改变给药途径可以加大局部杀灭肿瘤的密度，减少对全身的不良反响。主要有：间歇给药连续给药口服给药静脉给药静脉推注静脉滴注持续静脉滴注胸腔注射腹腔注射心包腔注射鞘内注射膀胱内注射瘤内注射局部给药动脉给药动脉推注选择性动脉灌注+栓塞持续动脉滴注化疗的给药途径影响免疫功能的药物免疫系统的主要生理功能是识别、破坏和去除异物，以维持机体的内环境稳定。当免疫功能异常时，可出现免疫病理反响，包括