医学遗传学-人类基因-效应-课件

医学遗传学

-人类基因+基因突变的生物学效应1ppt课件基因基因是决定一定功能产物的DNA序列这种功能产物主要是蛋白质和RNA。表观遗传学（epigenetics）在基因的核苷酸序列不发生突变的情况下，基因的修饰如DNA甲基化、组蛋白的乙酰化等也可能导致基因的活性发生改变，使基因决定的表型出现变化，且可传递少数世代。2ppt课件第二节基因的化学本质DNA分子组成AGCTDNA分子结构双螺旋结构模型3ppt课件人类基因和基因组的结构特点4ppt课件人类基因和基因组的结构特点基因的结构分类：单一基因基因家族假基因串联重复基因5ppt课件人类基因和基因组的结构特点割裂基因由编码序列（外显子，exon）和非编码序列（内含子，intron）组成，二者相间排列。割裂基因结构中外显子-内含子的接头区是一高度保守的一致顺序，称为外显子-内含子接头。5′端起始的两个碱基是GT，3′端最后的两个碱基是AG，通常把这种接头形式叫做GT-AG法则（GT-AGrule）。6ppt课件人类基因和基因组的结构特点基因组的组成单拷贝序列

又称非重复序列。在基因组中仅有单一拷贝或少数拷贝多拷贝序列简单序列DNA中度重复DNAAlu家族（Alufamily）占基因组总DNA含量的3%～6%，长达300bp，重复30万～50万次。7ppt课件基因的生物学特性遗传信息的储存单位密码表基因的自我复制基因的自我复制即DNA复制。复制发生在细胞分裂周期的S期，以DNA分子自身为模板来合成新的DNA分子。基因表达以DNA为模板转录合成mRNA将遗传信息翻译成多肽链中相应的氨基酸种类和序列8ppt课件基因表达的调控转录前、转录水平、转录后、翻译和翻译后奢侈基因（luxurygene）持家基因（housekeepinggene）9ppt课件人类基因组计划

（humangenomeproject，HGP）结构基因组学（structuralgenomics）功能基因组学（functionalgenomics）10ppt课件基因突变染色体畸变（chromosomeaberration）基因突变（genemutation）。基因组DNA分子在结构上发生碱基对组成或序列的改变，它通常只涉及到某一基因的部分变化。基因突变是生物界中所存在的普遍现象，也是生物进化发展的根本源泉。体细胞突变生殖细胞突变11ppt课件基因突变的一般特性多向性重复性随机性稀有性可逆性有害性12ppt课件基因突变的一般特性多向性

任何基因座（locus）上的基因，都有可能独立地发生多次不同的突变而形成其新的等位基因，这就是基因突变的多向性。人类ABO血型系统。重复性基因突变的重复性是指：已经发生突变的基因，在一定的条件下，还可能再次独立地发生突变而形成其另外一种新的等位基因形式。13ppt课件基因突变的一般特性随机性基因突变不仅是生物界普遍存在的一种遗传事件，而且，突变的发生也都是随机的。突变率（mutationrate）稀有性尽管基因突变是生物界普遍存在的一种遗传事件，但却也是一种非频发的稀有事件。14ppt课件基因突变的一般特性可逆性基因的突变是可逆的。有害性对生物的生存带来消极或不利的影响，即有害性。15ppt课件基因突变的诱发因素自发突变（spontaneousmutation）是在自然条件下发生的突变。突变的发生，可能归因于环境中的辐射本底及其他可致变物质，或者生物机体代谢活动过程中产生的某些中间代谢产物对遗传物质的影响或损伤。诱发突变（inducedmutation）指在人为的干涉下，经过特殊的人工处理所产生的突变。16ppt课件基因突变的诱发因素物理因素紫外线电离电磁辐射化学因素羟胺类，亚硝酸类，碱基类似物芳香族化合物，烷化剂类生物因素病毒细菌真菌17ppt课件基因突变的分子机制静态突变点突变片段突变动态突变18ppt课件基因突变的分子机制静态突变生物各世代中基因突变的发生，总是以相对稳定的一定频率发生，并且能够使得这些突变随着世代的繁衍、交替而得以传递。点突变

是DNA多核苷酸链中单个碱基或碱基对的改变。碱基替换原有的某一特定碱基或碱基对被其他碱基或碱基对置换、替代移码突变由于基因组DNA多核苷酸链中碱基对的插入或缺失，以致自插入或缺失点之后部分的、或所有的三联体遗传密码子组合发生改变的基因突变形式19ppt课件基因突变的分子机制转换与颠换同义突变、无义突变、终止密码突变和错义突变20ppt课件基因突变的分子机制无义突变（non-sensemutation）由于碱基替换而使得编码某一种氨基酸的三联体遗传密码子，变成为不编码任何氨基酸的终止密码UAA、UAG或UGA的突变形式21ppt课件基因突变的分子机制终止密码突变（terminatorcodonmutation）因为碱基替换的发生，而使得DNA分子中某一终止密码变成了具有氨基酸编码功能的遗传密码子22ppt课件基因突变的分子机制错义突变（missensemutation）编码某种氨基酸的密码子经碱基替换后变成了另外一种氨基酸的密码子，从而在翻译时改变了多肽链中氨基酸种类的序列组成。23ppt课件基因突变的分子机制调控序列突变所产生的遗传学效应，通常可直接体现为蛋白质合成速率的降低或异常增高，进而影响细胞正常的代谢节律，以致引起疾病的发生。而内含子与外显子剪接位点突变，则往往会造成RNA编辑错误，以致不能形成正确的mRNA分子，这也势必会导致功能蛋白的合成障碍。24ppt课件基因突变的分子机制移码突变

碱基对插入或缺失的数目、位点不同，对其后密码子组合改变的影响程度也不尽相同三种情况插入缺失后变插入缺失后不变两个插入缺失后中间变25ppt课件基因突变的分子机制片段突变片断突变是DNA分子中某些小的序列片段的缺失、重复或重排。26ppt课件基因突变的分子机制动态突变（dynamicmutation）某些单基因遗传性状的异常改变或疾病的发生，是由于DNA分子中某些短串联重复序列，尤其是基因编码序列或侧翼序列的三核苷酸重复扩增所引起。因为这种三核苷酸的重复次数可随着世代交替的传递而呈现逐代递增的累加突变效应由动态突变所引起的疾病，统称为三核苷酸重复扩增病（trinucleotiderepeatexpansiondiseases,

TREDs）27ppt课件基因突变的诱发因素

-物理因素紫外线紫外线是能够引起基因突变的重要诱变剂。在紫外线的照射下，细胞内DNA的结构发生损伤，通常是DNA顺序中相邻的嘧啶类碱基结合成嘧啶二聚体，最常见的为胸腺嘧啶二聚体（TT。嘧啶二聚体的形成，使DNA的局部结构变形，当复制或转录进行到这一区域时，碱基配对发生错误，从而引起新合成的DNA或RNA链的碱基改变。28ppt课件基因突变的诱发因素

-物理因素电离和电磁辐射一定强度或剂量的射线（如X-射线、γ-射线和快中子等）或电磁波辐射击中遗传物质，其被吸收的能量，引发遗传物质内部的辐射化学反应，导致染色体和DNA分子多核苷酸链的断裂性损伤；断裂的染色体或DNA序列片段发生重排，则会进而造成染色体结构的畸变。29ppt课件基因突变的诱发因素

-化学因素羟胺类羟胺（hydroxylamine，HA）是一种还原性化合物。其作用于遗传物质，可引起DNA分子中胞嘧啶（C）发生化学组分的改变，并因此不能与其互补碱基鸟嘌呤（G）正常配对，转而与腺嘌呤（A）配对结合。经两次复制后，原本的C-G碱基对即变换成突变的T-A碱基对30ppt课件基因突变的诱发因素

-化学因素亚硝酸类化合物该类物质可引起碱基的脱氨基作用而造成原有碱基分子结构及化学性质的改变31ppt课件基因突变的诱发因素

-化学因素碱基类似物一些碱基类似物可以掺入DNA分子中而取代某些正常碱基，引起突变的发生32ppt课件基因突变的诱发因素

-化学因素芳香族化合物吖啶及焦宁类等扁平分子构型的芳香类族合物，能够嵌入到DNA的核苷酸组成序列中，造成碱基的插入或丢失，导致插入或丢失点之后整个编码顺序的改变。33ppt课件基因突变的诱发因素

-化学因素烷化剂类物质甲醛、氯乙烯、氮芥等均具有高度的诱变活性。该类物质能够将烷基基团引入多核苷酸链上的任一位置，从而造成被烷基化的核苷酸发生配对错误而导致突变的发生。如烷化鸟嘌呤可与T配对，形成G-C→A-T的转换34ppt课件基因突变的诱发因素

-生物因素病毒流感病毒、麻疹病毒和风、疱疹等多种DNA病毒，是常见的生物诱变因素。RNA病毒细菌与真菌细菌和真菌所产生的毒素或代谢产物往往具有强烈的诱变作用黄曲霉素35ppt课件

DNA损伤的修复

-紫外线引起的DNA损伤修复光复活修复细胞内普遍存在一种特殊的蛋白酶：光复活酶。在可见光的作用下，该酶被激活，并能够特异性地识别、结合嘧啶二聚体，形成酶－DNA复合体。利用可见光所提供的能量，嘧啶二聚体在酶的作用下解聚；修复完成，光复合酶亦随之从DNA上解离、释放。36ppt课件37ppt课件DNA损伤的修复

-紫外线引起的DNA损伤修复切除修复也称为暗修复（darkrepair）。因为相对于光修复而言，其修复过程中无需光能的作用切除修复发生在DNA复制之前。需要解旋酶、核酸内切酶、DNA聚合酶和连接酶等的参与。38ppt课件损伤后含有嘧啶二聚体的DNA分子片断核酸内切酶在嘧啶二聚体3'端一侧特定部位切割在DNA聚合酶催化下，以互补的正常链为模板，合成一段相应的单链碱基序列片段核酸内切酶在损伤部位5'端特异性切割，去除含有嘧啶二聚体的损伤片段，并形成缺口DNA连接酶连接新合成片段，封闭缺口，损伤修复39ppt课件DNA损伤的修复

-紫外线引起的DNA损伤修复重组修复发生在DNA复制过程之中和复制完成之后的一种不完全的修复形式使得新合成的两个DNA分子中，其中的一个具有完全正常的结构，原来的损伤则依然存在于另一个DNA分子而并未能被修复、消除40ppt课件带有损伤的DNA分子片断DNA复制越过损伤部位，在新合成互补子链的对应部位留下缺口；与之同时，另外一个DNA分子得以完整的复制、合成由核酸内切酶在完整的DNA分子同源链切割，形成一个与缺口互补的游离单链片段损伤DNA分子新子链上留有的缺口，经过交换、重组后得以弥补；其缺口则被交换、转移到另一个DNA分子的母链上在DNA聚合酶和连接酶的先后作用下，缺口修复41ppt课件DNA损伤的修复

-电离辐射引起的DNA修复电离辐射导致的遗传物质损伤可表现为DNA单链或双链的断裂；片断的缺失、重复或易位等多种不同的形式。在高剂量照射时，甚至可引起碱基的破坏。由于电离辐射作用的复杂性，所以，对于因此而引起的DNA损伤的修复机制尚不十分清楚。42ppt课件DNA损伤的修复

-电离辐射引起的DNA修复超快修复见于断裂损伤后的一种修复现象。在适宜条件下，大约２分钟之内，修复即可完成快修复在X-射线照射后数分钟之内，能够使经超快修复后所遗留的断裂单链之90%被修复。快速修复可能需要DNA聚合酶Ⅰ的参与慢修复这是一种由重组修复系统对快修复未能予以修复的断裂单链加以修复的过程43ppt课件修复缺陷引起的疾病如果修复系统发生缺陷，修复不能正常进行，则由于遗传物质损伤引起的基因突变，仍然会以各种形式存在并传递下去；假使修复系统因某种原因而进行了错误的修复，也可能对生物有机体带来其他的危害。44ppt课件修复缺陷引起的疾病疾病临床特征修复缺陷的类型着色性干皮病皮肤肿瘤、光过敏、白内障、神经异常切除修复缺陷，解旋酶、核酸内切酶基因突变Cockayne综合征体型矮小、骨骼异常、视萎缩、耳聋、光过敏、智力低下参与修复的DNA转录缺陷Fancino贫血贫血、白血病易感、心脏畸形、染色体不稳定已发现有8个基因的突变与其有关Bloom综合征身材矮小，慢性感染，免疫缺陷，光敏感性reqQ解旋酶家族基因突变Werner综合征显示衰老的特征，也为早老症reqQ解旋酶家族基因突变共济失调性毛细血管扩张症小脑共济失调、眼和面部皮肤的毛细血管扩张、染色体不稳定，易患肿瘤、免疫缺陷正常产物使DNA损伤的细胞周期终止遗传性非多发息肉性直肠癌近端肠肿瘤，易患多种癌症5种DNA损伤修复基因的突变45ppt课件基因突变的细胞分子生物学效应在以遗传因素为主导因素或主要病因的疾病中，基因突变的直接细胞分子生物学效应，就是改变了由其所编码的多肽链的质量或数量，导致蛋白质的功能结构异常。细胞生理活动的异常及机体遗传性状的改变，则是蛋白质功能结构异常的结果46ppt课件基因突变导致蛋白质功能异常表现直接影响了相关功能蛋白质的生物合成导致蛋白质产生异常的功能效应导致组织细胞蛋白质表达类型的改变涉及到蛋白质的分子细胞生物学效应与相应临床表型之间的关系47ppt课件突变导致生成异常蛋白原发性损害（primaryabnormalities）突变影响、干扰了RNA的正常转录以及转录后的修饰、剪辑；或直接改变了被编码的多肽链中氨基酸的组成和顺序，从而使其正常功能丧失。继发性损害（secondaryabnormalities）突变通过干扰该多肽链的翻译合成过程；或翻译后的修饰、加工；甚至通过对蛋白质各种辅助因子的影响，间接地导致某一蛋白质功能的失常。48ppt课件突变涉及的

步骤原发损害病例继发性损害病例核苷酸序列转录、RNA剪切珠蛋白生成障碍性贫血、HPFH转录的调节急性间隙性卟啉症mRNA翻译珠蛋白生成障碍性贫血翻译的调节急性间隙性卟啉症多肽多肽链折叠LDL受体突变2型翻译后修饰Ehlers-Danlos综合征三维空间构象亚单位聚合、亚细胞定位胶原形成缺陷亚单位聚合和亚细胞定位的调节Zellweger综合征、I细胞病生物学功能蛋白质降解Tay-Sachs病蛋白质降解的调节未知49ppt课件基因突变影响功能蛋白质的正常生物合成原发性损害机制造成对蛋白质合成的影响突变造成了某些蛋白质合成的异常减少。β-地中海贫血症的部分原因，就是由于突变减少了正常β-珠蛋白的合成所致突变使得某些蛋白质的合成异常增加遗传性胎儿血红蛋白持续症50ppt课件通过继发性损害机制造成对蛋白质合成的影响改变了mRNA和蛋白质的合成速率顺式作用元件（cis-actingelement）和反式作用因子（trans-actingfactor）或其他相关因素发生改变，影响这些蛋白质的正常功能急性间隙性卟啉症（acuteintermittentporphyria，AIP；OMIM#176000）51ppt课件急性间隙性卟啉症（acuteintermittentporphyria，AIP；OMIM#176000）δ-氨基γ-酮戊酸（ALA）合成酶催化甘氨酸与琥珀酰CoA生成ALA，再转化为胆色素原（PBG）；后者可在PBG脱氨酶作用下逐级合成血红素（heme）

AIP患者由于缺乏PBG脱氨酶，使细胞内的ALA及胆色素原不能正常转化为血红素，导致其血红素含量下降；而血红素下降，则反馈性地调节ALA合成酶表达增强；ALA合成酶增加的结果，又促使了ALA和胆色素原的大量合成和严重积聚，以致疾病的发生。该病可被某些物质或药物所诱发。当服用这些药物后，由于肝脏中以血红素为辅基的氧化反应参与了药物的代谢，使因对血红素的消耗需求增加而含量减少，致ALA合成增加。故而往往会呈现为服药后症状的出现或症状加重的间隙性发作。52ppt课件基因突变引起功能蛋白正常结构的改变基因突变对蛋白质结构的原发性损害20％以上的血红蛋白病属于这一类突变。此类突变往往发生于直接为蛋白质编码的结构基因基因突变对蛋白质结构的继发性损害因为蛋白质的修饰、加工过程缺陷，继发性地改变和损害了蛋白质的正常结构所引起Ehlers-Danlos综合征Ⅱ型（OMIM#130010）是由于赖氨酸羟化酶的继发性结构缺陷，使得正常胶原分子上的赖氨酸不能被羟化而造成胶原分子间的连接障碍，无法满足细胞组织间胶原网络结构形成的需要，最终引起结缔组织的结构改变和功能紊乱所致。53ppt课件基因突变影响蛋白质的正常亚细胞定位影响蛋白质细胞内转运的原发性缺陷导肽序列的编码基因DNA发生突变，就会导致相应的核编码线粒体蛋白的线粒体导入障碍，从而影响到线粒体的正常功能。甲基丙二酸尿症（methylmalonicaciduria；OMIM#251000）54ppt课件甲基丙二酸尿症常染色体隐性遗传病。该病是由于机体内甲基丙二酰辅酶A羧基变位酶缺乏，使得甲基丙酰CoA不能够转变为琥珀酰CoA，造成甲基丙二酸（MMA）在线粒体内的堆积所致。然而，究其根本，则是因为MM-CoA变位酶氨基端导肽序列的氨基酸残基组成出现错误使该酶不能进入线粒体所致

55ppt课件影响蛋白质细胞内转运的继发性缺陷由蛋白质翻译、合成后的修饰所决定56ppt课件突变影响功能性辅基基团或辅助因子与蛋白质结合或解离的突变许多蛋白质生物学功能依赖于同某些非蛋白辅助基团（prostheticgroup）或辅助因子（cofactor）的结合或解离进行工作影响辅助因子与蛋白质结合／解离的原发性突变常染色体隐性遗传病同型胱氨酸尿症（homocystinuria，OMIM#220100）影响辅助因子与蛋白质结合／解离的继发性突变57ppt课件突变影响蛋白质分子与其功能性亚基及其他因子之间结构组成关系的突变影响蛋白质各组成亚单位之间相互组装的原发性突变影响到亚单位之间的相互聚合，使之不能形成正常的功能结构复合体组装后复合蛋白功能结构失常的继发性突变组装后造成复合蛋白整体功能结构的异常而导致疾病的发生58ppt课件突变导致蛋白产生的异常功能效应导致功能丢失的突变造成功能增强的突变产生新特征的突变59ppt课件60ppt课件突变导致组织细胞蛋白表达类型的改变奢侈蛋白突变细胞一般正常结构和最基本的生命活动的维系所必需苯丙酮尿症患者肝、肾中苯丙氨酸羟化酶的缺陷，造成的后果则是病人智力的低下61ppt课件持家蛋白突变对机体产生极其严重的全面性影响和危害，甚至会具有致死性效应62