药剂学缓释控释制剂和迟释制剂课件

药剂学缓释控释制剂和迟释制剂药剂学缓释控释制剂和迟释制剂第1页四种给药系统普通释药系统片剂、胶囊剂、注射剂等缓释给药系统茶碱缓释片、肠溶片剂、肠溶胶囊剂控释给药系统渗透泵、脉冲释药、柱塞型胶囊靶向给药系统脂质体、微囊、磁性微球等药剂学缓释控释制剂和迟释制剂第2页药品在体内普通改变过程药品剂型溶解吸收血液体液组织代谢排泄K1K2K3K5K4K6药剂学缓释控释制剂和迟释制剂第3页内容提要缓控释制剂概念、设计、制备方法及相关体内外评价方法。骨架型、膜控型、膜控骨架型、渗透泵型口服定时和定位释药系统脉冲型、柱塞型，胃定位、小肠定位、结肠定位系统靶向制剂被动靶向、主动靶向、物理化学靶向药剂学缓释控释制剂和迟释制剂第4页第一节 概 述释药原理和方法设计、制备方法体内、体外评价药剂学缓释控释制剂和迟释制剂第5页普通释药系统治疗指数2～4，消除半衰期短药品，血药浓度波动性产生毒副作用药剂学缓释控释制剂和迟释制剂第6页剂量间隔和治疗指数之间关系线性、单隔室模型特征药品:12(ln TI )ln 2

t治疗指数：therapeuticindexTI药品半数致死量（LD50）和半数有效量（ED50）比值，代表药品安全性，此数值越大越安全。药剂学缓释控释制剂和迟释制剂第7页血药浓度累积改变药剂学缓释控释制剂和迟释制剂第8页缓释、控释制剂系指有目地控制药品释放以达到理想治疗效果一类给药剂型，使人体获得平稳治疗血药浓度，使疗效剂量最正确化药剂学缓释控释制剂和迟释制剂第9页缓释制剂缓释制剂Sustained-releasepreparations系指在要求释放介质中，按要求迟缓地非恒速释放药品，其与对应普通制剂比较，给药频率比普通制剂降低二分之一或给药频率比普通制剂有所降低，且能显著增加患者顺应性。《中华人民共和国药典》年版药剂学缓释控释制剂和迟释制剂第10页控释制剂控释制剂 Controlled-releasepreparations系指在要求释放介质中，按要求迟缓地恒速或靠近恒速释放药品，其与对应普通制剂比较，给药频率比普通制剂降低二分之一或给药频率比普通制剂有所降低，血药浓度比缓释制剂愈加平稳，且能显著增加患者顺应性。《中华人民共和国药典》年版药剂学缓释控释制剂和迟释制剂第11页一级缓释、零级释药和普通片剂血药浓度－时间图药剂学缓释控释制剂和迟释制剂第12页迟释制剂迟释制剂 Delayed-releasepreparations系指在给药后不马上释放药品制剂肠溶制剂：pH6.8磷酸盐缓冲液释放药品结肠定位制剂：pH7.5磷酸盐缓冲液释放药品脉冲制剂：一定时间、pH值、一些酶作用下《中华人民共和国药典》2015年版药剂学缓释控释制剂和迟释制剂第13页缓释与控释比较释药过程服从一级动力学速率或Higuchi释放方程释药速率不稳定主要是延缓释药，对难溶性药品没有考虑对血药浓度和有效连续时间要求不严骨架系统释药速率复合零级动力学方程或Fick`s定律释药速率稳定，无峰谷现象能控制药品释放系统，如难溶性药品血药浓度受给药系统控制，不受体内吸收等原因干扰膜控和渗透压系统药剂学缓释控释制剂和迟释制剂第14页缓控释制剂特点降低服药次数，提升病人顺应性，使用方便。使血液浓度平稳，防止峰谷现象，有利于降低药品毒副作用。可降低用药总剂量，所以可用最小剂量到达最大药效。剂量调整缺乏灵活性工艺与设备昂贵药剂学缓释控释制剂和迟释制剂第15页第二节 缓释、控释制剂制备和评价一、缓释、控释制剂释药原理(一)溶出原理(二)扩散原理(三)溶蚀与扩散、溶出结合(四)渗透压原理二、缓释、控释制剂设计三、缓释、控释制剂体内、体外评价药剂学缓释控释制剂和迟释制剂第16页（一）溶出原理依据Noyes-Whitney溶出速率原理⑴制成溶解度小盐或酯⑵与高分子化合物生成难溶性盐⑶控制粒子大小dtsdc

KS(C

C)药剂学缓释控释制剂和迟释制剂第17页制成溶解度小盐或酯青霉素普鲁卡因盐溶解度极微油溶性注射液混悬型注射液睾丸酮丙酸酯油溶性注射液混悬型注射液药剂学缓释控释制剂和迟释制剂第18页与高分子化合物生成难溶性盐阿托品鞣酸盐鞣酸小檗碱

(

无味黄连素

)海藻酸毛果芸香碱鞣酸维生素B12药剂学缓释控释制剂和迟释制剂第19页控制粒子大小半慢胰岛素锌混悬液晶粒普通在2微米，连续时间12～16小时慢胰岛素锌混悬液70％结晶性粒子，30％无定性粉末。作用时间18～24小时特慢胰岛素锌混悬液最大晶体10～40微米。作用时间近30～36小时药剂学缓释控释制剂和迟释制剂第20页（二）扩散原理药品溶液扩散药品溶液体液液体药剂学缓释控释制剂和迟释制剂第21页扩散原理技术方法贮库型（a）水不溶性包衣膜含水性通道包衣膜骨架型（b）不溶性骨架亲水性凝胶蜡质类药剂学缓释控释制剂和迟释制剂第22页水不溶性包衣膜乙基纤维素包制微囊或小丸释放速率符合Fick第一定律：若A、L、D、K、△C保持恒定，释放速度为零级过程dM

ADKΔCdt L药剂学缓释控释制剂和迟释制剂第23页含水性孔道包衣膜乙基纤维素与甲基纤维素混合膜材这类制剂释放靠近零级过程dM

ADΔCdt L药剂学缓释控释制剂和迟释制剂第24页骨架型药品扩散药品释放速率取决于药品在骨架材料中释放速率，而不是固体药物溶解速率药品释放符合Higuchi方程：假设方程右边除外都保持恒定，上式可简化：1Q

kHt212(2A

SP)t]⎜

⎟⎝

⎠⎛

p⎞Q[DS药剂学缓释控释制剂和迟释制剂第25页利用扩散原理缓控释技术包衣制成微囊制成不溶性骨架片增加粘度已降低扩散速率制成植入片制成乳剂药剂学缓释控释制剂和迟释制剂第26页不一样包衣小丸血药浓度－时间示意图A.不包衣小丸B.包较薄衣层小丸C.包较厚衣层小丸T. A、B、C相加血药浓度－时间曲线示意图药剂学缓释控释制剂和迟释制剂第27页（三）溶蚀与扩散、溶出结合原理不但药品可从骨架中扩散出来，而且骨架本身也处于溶蚀过程。聚合物溶解时，药品扩散路径长度改变，形成移动界面扩散系统。释药动力学较难控制。整体溶蚀、表面溶蚀生物溶蚀型骨架系统（巴西棕榈蜡、硬脂醇、甘油三酯等）亲水凝胶骨架系统（羟丙基甲基纤维素

、壳聚糖）药剂学缓释控释制剂和迟释制剂第28页溶胀型控释骨架溶胀型控释骨架 药品溶于溶胀型聚合物中，溶胀速率取决于聚合物膨胀速率、药品溶解度、骨架中可溶个别大小见图中

b

类型药剂学缓释控释制剂和迟释制剂第29页（四）渗透压原理此释药体系以渗透压为释药动力，可产生恒速零级释放药品组成 片芯：水溶性药品与水溶性高分子盐类混合物包衣：水不溶性聚合物半透膜性材料释药小孔（激光或高速机械钻）原理 体液经过包衣半透膜，进入片芯溶解药品，产生与体内高渗透压差，使得药品由细孔连续流出片芯吸水速度决定于膜渗透性和片芯渗透压药剂学缓释控释制剂和迟释制剂第30页渗透压释药原理图药剂学缓释控释制剂和迟释制剂第31页半透膜：醋酸纤维素、乙基纤维素等渗透压：膜内5000kPa±100 体液760kPa药剂学缓释控释制剂和迟释制剂第32页渗透泵型释药原理水渗透进入膜内流速药品从细孔释放速率只要膜内药品保持饱和溶液，释药速率恒速，零级释药过程dV

KA(Δ

Δp)dt LdVdt

Kssdt dtdm

C dV

KC药剂学缓释控释制剂和迟释制剂第33页改进型渗透泵装置药剂学缓释控释制剂和迟释制剂第34页离子交换作用树脂＋X－＋药品－树脂＋药品－＋X－→树脂－药品＋＋X＋→树脂－X＋＋药物+药剂学缓释控释制剂和迟释制剂第35页含药树脂包衣控释示意图改进型包衣含药树脂示意图包衣含药树脂示意图药剂学缓释控释制剂和迟释制剂第36页离子交换型缓控释系统药剂学缓释控释制剂和迟释制剂第37页缓释、控释制剂设计影响口服缓释、控释制剂设计原因缓释、控释制剂设计缓释、控释制剂处方和制备工艺药剂学缓释控释制剂和迟释制剂第38页缓控释制剂设计原因药剂学缓释控释制剂和迟释制剂第39页适合制成口服缓控释药品吸收和排泄速度不能太快也不能太慢能在胃肠道均匀地吸收给药剂量应相对小应含有大地安全治疗窗用于治疗慢性病而不是急性病药剂学缓释控释制剂和迟释制剂第40页不适合制成口服缓控释药品给药剂量

＞

1g半衰期

＜

1h半衰期

＞

24h不能在小肠下端有效吸收溶解度

＜

0.1

mg

/ml药剂学缓释控释制剂和迟释制剂第41页影响口服缓释、控释制剂设计原因理化原因剂量大小pKa、解离度和水溶性分配系数稳定性生物原因生物半衰期吸收代谢药剂学缓释控释制剂和迟释制剂第42页缓释、控释制剂设计药品选择设计要求生物利用度峰浓度与谷浓度之比缓释、控释制剂剂量计算⑴仅含缓释或控释个别，无速释个别⑵现有缓释或控释个别，又有速释个别缓释、控释制剂辅料药剂学缓释控释制剂和迟释制剂第43页设计要求生物利用度(bioavailability)

应在普通制剂80—120%范围内吸收部位在胃小肠，设计每

12小时服一次结肠有吸收，可考虑24小时服一次峰谷浓度之比 缓控释制剂峰与谷浓度之比应小于普通制剂。半衰期短，治疗指数窄，可设计每12小时服一次半衰期长，治疗指数宽，可24小时服一次药剂学缓释控释制剂和迟释制剂第44页①惰性无毒塑料聚氯乙烯 polyvinylchloride聚乙烯 polyethylene聚乙酸乙烯酯 polyvinylacetate聚甲綦丙烯酸酯 polymethacrylate乙基纤维素 ethylcellulose甲基丙烯酸甲酯methylmethacrylate2-羟乙基丙烯酸甲酯 2-hydroxyethylmethacrylate1,3-丁二醇，二丙烯酸甲酯1,3-butyleneglycoldimethacrylate乙烯醇二丙烯酸甲酯 ethyleneglycoldimethacrylate乙烯吡咯烷酮 vinylpyrrolidone常见骨架材料药剂学缓释控释制剂和迟释制剂第45页常见骨架材料②亲水性聚合物羟丙基甲基纤维素hydroxypropylmethylcellulose羧甲基纤维素carboxymethylcellulose甲基丙烯酸亲水胶methacrylatehydrogels聚乙二醇polyethyleneglycols藻酸钠sodiumalginate③溶蚀性基质蜂蜡beewax单硬脂酸甘油酯glycerylmonostearate软脂酸甘油酯glycerylpalmitostearate蔗糖酯sucrosestearate蓖麻蜡castorwax巴西棕榈蜡carnaubawax十八烷醇stearylalcohol聚合磷酸酯gelucires(polyphosphoester)三酸甘油酯triglyceride三硬脂酸甘油酯glyceryltristearate药剂学缓释控释制剂和迟释制剂第46页缓释、控释制剂处方和制备工艺骨架型缓释、控释制剂骨架片缓释、控释颗粒压制片胃内滞留片生物粘附片骨架型小丸膜控型缓释、控释制剂微孔膜包衣片膜控释小片肠溶膜控释片膜控释小丸渗透泵片植入剂药剂学缓释控释制剂和迟释制剂第47页1.骨架型缓释控释制剂亲水凝胶骨架片腊质骨架片不溶性骨架片骨架型小丸胃内滞留片生物黏附片控释缓释颗粒压制片药剂学缓释控释制剂和迟释制剂第48页亲水性凝胶骨架片骨架材料：羟丙甲基纤维素（HPMC）规格：

＞

4000mPa

·sK4M（4000mPa·s）；K15M（15000mPa·

s）优点制备简单方便（直接压片、制粒压片）药物释放完全，生物利用度高释放速率可调性强属于一级和Higuchi释放药剂学缓释控释制剂和迟释制剂第49页亲水凝胶骨架药品释放机理亲水性凝胶骨架遇水性介质后，表面药品先溶解然后在骨架与水性介质交界处，由于水合作用形成凝胶，在骨架周围形成一道稠厚凝胶屏障，内部药物迟缓扩散至表面而溶于介质中凝胶层继续水化，骨架溶胀，延缓药品释放骨架溶蚀，水分向片芯渗透至骨架完全溶蚀，药品全部释放药剂学缓释控释制剂和迟释制剂第50页亲水凝胶骨架药品释放机理药品扩散动力来自于骨架中药品浓度梯度，表现为先快后慢，可用Higuchi方程描述释药过程是骨架溶蚀和药品扩散综合效应过程水溶性药品取决于药品经过凝胶层扩散速度疏水性药品释放速率由凝胶层逐步溶蚀速度所决定凝胶骨架全部溶解，药品全部释放药剂学缓释控释制剂和迟释制剂第51页阿米替林缓释片（50mg/片）骨架材料 羟丙基甲基纤维素（HPMC）【处方】50mg10mg160mg180mg2mg阿米替林枸橼酸HPMC（K4M）乳糖硬脂酸镁【制法】将阿米替林与HPMC混匀，枸橼酸溶于乙醇中作润湿剂制成软材，制粒，干燥，整粒，加硬脂酸镁混匀，压片即得药剂学缓释控释制剂和迟释制剂第52页胃内滞留片用密度低于胃液释药系统可使其在胃中停留长时间并释放药品普通片仅在胃内留下过痕滞留片悬浮在胃中直到完全溶解药剂学缓释控释制剂和迟释制剂第53页胃内滞留片组成主要材料：骨架材料亲水性凝胶HPMC滞留材料 脂肪酸(醇)类 单硬脂酸甘油脂、鲸蜡酯羟丙甲纤维素作用：当片剂和胃液接触时在表面形成一层水性凝胶屏障层，实际是一个不崩解亲水凝胶骨架片脂肪酸类含有疏水性同时保持其整体密度小于1.0药剂学缓释控释制剂和迟释制剂第54页呋喃唑酮胃漂浮片【处方】呋喃唑酮十六烷醇HPMC丙烯酸树脂十二烷基硫酸钠硬脂酸镁100g70g43g40g适量适量【制备】将药品和辅料充分混合，用2％HPMC水溶液制软材，过18目筛制粒，于40℃干燥，整粒，加硬脂酸镁混匀压片。每片含主药100mg。药剂学缓释控释制剂和迟释制剂第55页2.膜控型缓控释制剂主要是将含药关键，用适宜包衣液，采取一定工艺制成均一包衣膜，到达缓释控释目包衣液由包衣材料、增塑剂和溶剂（或分散介质）组成，依据膜性质和需要可加入致孔剂、着色剂、抗粘剂和遮光剂等。微孔膜包衣片肠溶膜控释片膜控释小片膜控释小丸药剂学缓释控释制剂和迟释制剂第56页微孔膜包衣片不溶解聚合物，如醋酸纤维素、乙基纤维素、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚丙烯酸树脂等作为衣膜材料少许致孔剂，如PEG类、PVP、PVA、十二烷基硫酸钠、糖和盐等水溶性物质水不溶性粉末如滑石粉、二氧化硅等，甚至将药品加在包衣膜内既作致孔剂又是速释个别可取得零级或靠近零级速率药品释放药剂学缓释控释制剂和迟释制剂第57页常见水不溶性成膜材料及水溶性致孔剂药剂学缓释控释制剂和迟释制剂第58页磷酸丙吡胺缓释片磷酸丙吡胺片芯100mg包衣材料乙基纤维素、醋酸纤维素、聚甲酯丙烯酸酯致孔剂PEG增塑剂蓖麻油、磷苯二甲酸二乙酯控制形成微孔膜厚度（膜增重）调整释放速率药剂学缓释控释制剂和迟释制剂第59页茶碱微孔膜控释小片制备工艺制小片无水茶碱粉末5％CMC浆制颗粒，干燥后加入0.5%硬脂酸镁，压制成直径3mm小片，每片含茶碱15mg，片重29mg流化床包衣 分别两种不一样包衣液包衣一个包衣材料为乙基纤维素，采用PEG1540、EudragitL或聚山梨酯20为致孔剂，百分比为2:1，用异丙醇和丙酮混合溶剂另一个包衣材料为EudragitRL100和EudragitRS10020片包衣小片装入同一硬胶囊即得药剂学缓释控释制剂和迟释制剂第60页渗透泵片组成药品半渗透膜材料醋酸纤维素、乙基纤维素渗透压活性物质（渗透压促进剂）乳糖、果糖、葡萄糖、甘露醇等推进剂（助渗剂）聚羟甲基丙烯酸烷酯（MW

3~500万）PVP（MW 1~36

万）助悬剂、黏合剂、润滑剂、润湿剂等药剂学缓释控释制剂和迟释制剂第61页常见半渗透膜聚合物药剂学缓释控释制剂和迟释制剂第62页维拉帕米渗透泵处方2850g2850g60g120g1930ml115g47.25g①片心处方盐酸维拉帕米（40目）甘露醇（40目）聚环氧乙烷（40目，分子量500万）聚维酮乙醇硬脂酸（40目）②包衣液处方（用于每片含120mg片心）醋酸纤维素（乙酰基值39.8 ）醋酸纤维素（乙酰基值32 ）15.75g羟丙基纤维素22.5g聚乙二醇33504.5g二氯甲烷1755ml甲醇药剂学缓释控释制剂和迟释制剂第63页维拉帕米渗透泵片制备工艺片芯制备将药品、甘露醇、聚环氧乙烷置于混合器中，混合5min；将PVP溶于乙醇，缓缓加入上述混合组分中，搅拌20min，过10目筛制粒，于50℃干燥18hr，经10目筛整粒后，加入硬脂酸混匀，压片。每片120mg，硬度9.7kg片芯包衣用空气悬浮包衣技术包衣，进液速率为20ml/min，包至每个片芯上衣层增重为15.6mg。包衣片置相对湿度50％，50

℃干燥20~25hr打孔在包衣片上下两面对称处各打一释药小孔，孔径为254μm药剂学缓释控释制剂和迟释制剂第64页植 入 片皮下植入方式给药。需在局部（多为前臂内侧）作一小切口，特殊注射器将植入剂推入，如非降解材料还需手术取出膜控型、骨架型、渗透压驱动释放型用途：避孕、治疗关节炎、抗肿瘤、胰岛素、麻醉药拮抗剂等生物降解聚合物、生物溶蚀性聚合物聚乳酸（PLA）、乳酸/乙醇酸共聚物（PLA/PGA,PLGA）聚己酸内酯、甲壳素甘油酯等药剂学缓释控释制剂和迟释制剂第65页三、缓释、控释制剂体内、体外评价体外释放度试验1.释放度试验方法2.取样点设计体内生物利用度和生物等效性试验体内外相关性1.体内－体外相关性建立2.体内－体外相关性检验药剂学缓释控释制剂和迟释制剂第66页1.体外释放度试验方法《中国药典》

版要求：缓释、控释体外药品释放度试验采取溶出仪进行药剂学缓释控释制剂和迟释制剂第67页BE厂葡萄糖酸奎尼丁在不一样介质中释放曲线药剂学缓释控释制剂和迟释制剂第68页BO厂葡萄糖酸奎尼丁在不一样介质中释放曲线药剂学缓释控释制剂和迟释制剂第69页2.取样点设计体外释放速率试验应能反应出受试制剂释药速率改变特征，满足统计学要求，试验全过程时间不应低于给药时间间隔，累计释放率要求到达90％以上第一点：0.5—2hr（累计释放率约30％）第二点：中间取样（累计释放率约50％）第三点：最终取样时间（累计释放率>90％）控释制剂除以上三点外，还应增加2个取样时间点释药数据应用3种常见数学模型拟合，即零级方程、一级方程、Higuchi方程药剂学缓释控释制剂和迟释制剂第70页体内生物利用度和生物等效性试验生物利用度是指剂型中药品吸收进入人体血液循环速度和程度生物等效性是指一个药品不一样制剂在相同条件下，给以相同剂量，其吸收速度和程度主要动力学参数没有显著统计学差异单次给药空腹状态下吸收速度、程度生物等效性及动力学特征屡次给药给药达稳态后时吸收速率与程度、稳态血药浓度及波动情况药剂学缓释控释制剂和迟释制剂第71页体内外相关性指是由制剂产生生物学性质或由生物学性质衍生参数（如tmax、Cmax或AUC），与同一制剂物理化学性质（如体外释放行为）之间，建立了合理定量关系缓释、控释、迟释制剂要求进行体内外相关性试验，它反应整个体外释放曲线与血药浓度－时间之间关系。只有当体内外含有相关性，才能经过体外释放曲线预测体内情况体内外相关性系指体内吸收相吸收曲线与体外释放曲线之间对应各个点回归，得到直线回归相关系数符合要求，即可认为含有相关性。 《中国药典》年版缓控释制剂指导标准药剂学缓释控释制剂和迟释制剂第72页体内外相关性三种相关整体相关 （点对点相关）体外释放与体内吸收两条曲线上对应各个时间点应分别相关参数相关应用统计矩分析原理建立体外释放平均时间对体内平均滞留时间之间相关单点相关（个别相关）将一个释放时间点（t50%、t100%）与一个药品动力学参数（AUC、Cmax或

tmax）之间单点相关药剂学缓释控释制剂和迟释制剂第73页1.体内体外相关性建立体外累计释放率－时间释放曲线假如缓释、控释、迟释制剂释放行为随外界条件改变而改变，就应该另外再制备两种供试品（一个比原制剂释放更慢；另一个更加快），研究影响其释放快慢外界条件，并按体外释放度试验最正确条件，得到体外累积释放－时间释放曲线体内吸收率－时间吸收曲线依据单剂量较差试验所得血药浓度－时间曲线数据，对在体内吸收呈

现单室模型药品，可换算成吸收百分率－时间体内吸收曲线药剂学缓释控释制剂和迟释制剂第74页药品吸收百分率计算公式单室模型药品k—由常数普通制剂求得消除速度Ct—时间血药浓度双室模型药品简化Loo-Reegelman方程计算各时间点吸收百分率WagnerJG.Pharmacokineticabsorptionplotsfromoraldataaloneororal/intravenousdataandanexactLoo-Riegelmanequation.JPharmSci,72:838-842,1983.0~kAUC F

Ct

kAUC0~t

100%a药剂学缓释控释制剂和迟释制剂第75页2.体内-体外相关性检验当体外药品释放为体内药品吸收限速原因时，利用线性最小二乘法回归原理，将同批试样体外释放曲线和体内吸收曲线上对应各个时间点释放率和吸收率回归，得直线回归方程直线相关系数大于临界相关系数（P＜0.001）可确定体内外相关当血药浓度（或主药代谢物浓度）与临床治疗浓度（或有害浓度）之间线性关系明确或能够预测时，可用血药浓度测定法，不然药理效应法评价缓释、控释制剂安全性与有效性药剂学缓释控释制剂和迟释制剂第76页第三节 口服定时和定位释药系统一、口服定时释药系统二、口服定位释药系统药剂学缓释控释制剂和迟释制剂第77页口服定时释药系统择时释药系统oralchronopharmacologicdrug

delivery

system脉冲释药 pulsed/pulsatile

release时控－突释系统 timecontrolledsxplosive

system是依据人体生物节律改变特点，按照生理和治疗需要而定时定量释药一个新型给药系统药剂学缓释控释制剂和迟释制剂第78页生物功效、生物传导分子日内周期改变药剂学缓释控释制剂和迟释制剂第79页各种症状疾患日周性节律现象药剂学缓释控释制剂和迟释制剂第80页口服定时释药系统分类渗透泵定时释药系统包衣脉冲系统柱塞型定时释药胶囊药剂学缓释控释制剂和迟释制剂第81页包衣脉冲系统膜包衣定时爆释系统是用外层膜和膜内崩解物质控制水进入膜，使崩解物质崩解而胀破膜时间来控制药品释放时间药剂学缓释控释制剂和迟释制剂第82页药剂学缓释控释制剂和迟释制剂第83页柱塞型定时释药胶囊组成：水不溶性胶囊壳体药品贮库定时塞水溶性胶囊帽类型：膨胀型（a）溶蚀型（b）酶可降解性（c）药剂学缓释控释制剂和迟释制剂第84页一、口服定位释药系统（一）胃定位释药系统（二）口服小肠释药系统（三）口服结肠定位释药系统药剂学缓释控释制剂和迟释制剂第85页（一）胃定位释药系统适合制成胃定位释药系统药品酸性条件溶解药品含有小肠上部吸收窗药品治疗胃、十二指肠溃疡等疾病药品延长在胃内滞留时间释药系统普通口服释药系统药剂学缓释控释制剂和迟释制剂第86页（三）口服结肠定位释药系统简称OCDDS是指用适当方法，使药品口服后防止在胃、十二指肠、空肠、回肠前端释放药品，运输到回盲肠部后释放药品而发挥局部和全身治疗作用一个给药系统，是一个定位在结肠释药制剂。时控型pH敏感型生物降解型药剂学缓释控释制剂和迟释制剂第87页结肠定位给药系统优点生理环境：结肠运转时间长＞24

hr

，酶活性低，可增加药品吸收可延迟药品释放时间，对于受时间节律影响疾病，哮喘、高血压等有一定意义提升结肠局部药品浓度，治疗结肠局部疾病防止首过作用有利于多肽、蛋白质类药品吸收药剂学缓释控释制剂和迟释制剂第88页第四节 靶向制剂一、概述（一）靶向制剂分类（二）靶向性评价二、被动靶向制剂三、主动靶向制剂四、物理化学靶向制剂药剂学缓释控释制剂和迟释制剂第89页概 述靶向制剂又称靶向给药系统targetingdrug

system，TDS是指借助载体、配体或抗体将药品经过局部给药、胃肠道或全身血液循环而选择性地浓集于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构给药系统药剂学缓释控释制剂和迟释制剂第90页靶向制剂特点药品制成能到达靶区靶向制剂，就能够提升药效，降低毒副作用，提升药品安全性、有效性、可靠性和患者顺应性稳定性低或溶解度小药品吸收小或生物不稳定（酶、pH值等）药品药品动力学方面半衰期短和分布面广而缺乏特异性药品临床方面治疗指数（中毒剂量和治疗剂量之比）低和解剖屏障或细胞屏障等药剂学缓释控释制剂和迟释制剂第91页靶向制剂三要素要求药品抵达特定部位靶组织、靶器官、靶细胞甚至细胞内结构要求有一定浓度药品滞留相当初间，控制释药，方便发挥药效载体应无遗留毒副作用，可生物降解定位浓集控制释药载体无毒药剂学缓释控释制剂和迟释制剂第92页（一）靶向制剂分类抵达部位第一级指抵达特定靶组织或靶器官第二级指抵达特定细胞第三级指抵达细胞内特定部位方法学分类被动靶向制剂主动靶向制剂物理化学靶向制剂药剂学缓释控释制剂和迟释制剂第93页1.被动靶向制剂(passivetargetingpreparation)依据机体不一样生理学特征器官（组织、细胞）对不一样大小微粒不同阻留性，采取各种载体材料制成胶体或混悬微粒制剂由机体正常生理功效而形成自然分布靶向作用，亦称自然靶向制剂药剂学缓释控释制剂和迟释制剂第94页被动靶向分布特点分布首先取决于微粒粒径大小⑴

＞7μm微粒通常被肺最小毛细血管床以机械滤过方式截留，被单核白细胞摄取进入肺组织或肺气泡⑵

＜7μm时普通被肝、脾巨噬细胞摄取，⑶

粒径在

2.5-10μm时，大个别积集于巨噬细胞⑷

200-400nm纳米粒集中于肝后快速被肝去除⑸

＜10nm纳米粒则迟缓积集于骨髓微粒表面性质对分布也起着主要作用药剂学缓释控释制剂和迟释制剂第95页被动靶向制剂中微粒体内命运由微粒吸附血液中调理素（opsonin，包含IgG，补体C3b或纤维结合素fibronectin）和巨噬细胞上相关受体吸附调理素微粒黏附在巨噬细胞表面，然后经过内在生化作用（内吞、融合等）被巨噬细胞摄取载药微粒被单核-巨噬细胞系统巨噬细胞（尤其是肝Kupffer细胞）摄取，经过正常生理过程运输至肝、脾等器官微粒粒径及其表面性质决定了吸附那种调理素成份及其吸附程度，也决定了吞噬路径和机制药剂学缓释控释制剂和迟释制剂第96页2.主动靶向制剂activetargetingpreparation是用修饰药品载体作为“导弹”，将药品定向运输到靶区浓集发挥药效。改变微粒在体内自然分布而抵达特定靶部位主动靶向所采取策略与技术不被巨噬细胞识别连接有特定配体可与靶细胞受体结合连接单克隆抗体成为免疫微粒将药品修饰成前体药品，即能在活性部位被激活药理惰性物，在特定靶区被激活发挥作用药剂学缓释控释制剂和迟释制剂第97页3.物理化学靶向制剂physicalandchemicaltargetingpreparation物理化学靶向制剂应用一些物理化学方法可使靶向制剂在特定部位发挥药效类型磁导向制剂热敏感制剂pH

敏感制剂栓塞制剂药剂学缓释控释制剂和迟释制剂第98页（二）靶向性评价相对摄取率

re靶向效率

te峰浓度比

Ce药剂学缓释控释制剂和迟释制剂第99页相对摄取率 reAUCi－由浓度-时间曲线求得第i个器官或组织药时曲线下面积；脚标p和s分别表示药品制剂及药品溶液。re大于1表示药品制剂在该器官或组织有靶向性，re越大靶向性越好；等于或小于1表示无靶向性。sieAUC r

(AUCi)p药剂学缓释控释制剂和迟释制剂第100页靶向效率 tete－表示药品制剂或药品溶液对靶器官选择性te值大于1表示药品制剂对靶器官比对某非靶器官有选择性；te值越大，选择性越强药品制剂te值与药品溶液te值相比，说明药品制剂靶向性增强倍数非靶靶AUCAUCte

药剂学缓释控释制剂和迟释制剂第101页峰浓度比 CeCmax为峰浓度，每个组织或器官中Ce值表明药品制剂改变药品分布效果，Ce值越大，表明改变药品分布效果越显著spCemaxCmax

C 药剂学缓释控释制剂和迟释制剂第102页二、被动靶向制剂乳剂脂质体微囊与微球纳米粒药剂学缓释控释制剂和迟释制剂第103页（一）乳 剂乳剂靶向性特点在于它对淋巴亲和性静脉注射后，油滴经巨噬细胞吞噬后在肝、脾、肾中高度集中肌内或皮下注射后易浓集于淋巴系统乳剂在肠管吸收后经淋巴转运，防止经肝首过效应，能够提升药品生物利用度药剂学缓释控释制剂和迟释制剂第104页（二）脂质体脂质体是一个定向药品载体，含有类细胞结构。进入体内主要被