医学免疫学-免疫疾病-课件

1第20章自身免疫性疾病1医学资料2一.概述1.基本概念自身免疫autoimmunity自身免疫病autoimmunedisease机体对自身成分发生免疫应答的现象………………..而导致的疾病状态2医学资料3自身免疫生理性病理性清除衰老和损伤细胞、平衡应答水平、维持自身稳定生理状态已知可测出的一些自身抗体：肌动蛋白、肌凝蛋白、角蛋白、DNA、细胞色素C、胶原、髓鞘碱性蛋白、2微球蛋白、白蛋白、铁蛋白、IgG、各种激素自身免疫病3医学资料42.自身免疫病的基本特征血液中可测到高效价的自身抗体和/或自身反应性T淋巴细胞自身抗体或自身反应性T淋巴细胞造成相应的组织细胞损伤或功能障碍病情的转归与自身免疫应答的强度密切相关反复发作和慢性迁延4医学资料5器官特异性：毒性弥漫性甲状腺肿（Graves病）原发性肾上腺皮质萎缩（Addison病）慢性溃疡性结肠炎

I型糖尿病重症肌无力非器官特异性：（系统性）类风湿性关节炎系统性红斑狼疮（SLE）3.自身免疫病的分类5医学资料6二.自身免疫病的免疫损伤机制及典型疾病1.以自身抗体引起的损害细胞或基底膜破坏功能紊乱免疫复合物沉积自身免疫性溶血性贫血、肺出血肾炎综合征Graves病、重症肌无力SLE6医学资料7系统性红斑狼疮（SLE）：自身细胞核抗原IgG型自身抗体复合物沉积于肾小球、关节和其它器官的细胞壁细胞损伤释放更多的核抗原7医学资料88医学资料92.自身反应性T细胞引起的损害：胰岛素依赖型糖尿病（IDDM）：CD8+CTL对胰岛的细胞发生免疫应答实验性变态反应性脑脊髓膜炎（EAE）：髓鞘碱性蛋白（MBP）多发性硬化症9医学资料10

体内某些组织或器官（如脑、眼晶状体、睾丸、精子）由于特殊的解剖部位，在正常情况下不与免疫细胞接触，称为隐蔽抗原。这些抗原在胚胎期不与免疫细胞接触，故相应免疫活性细胞未被消灭或抑制。隐蔽抗原外伤、感染隔绝屏障被打破释放入血或淋巴系统激活相应自身反应性淋巴细胞AID三.自身免疫性疾病的发生的相关因素1.免疫隔离部位抗原的释放：10医学资料112.自身抗原的改变物理因素、化学因素

暴露新的抗原决定簇1.自身抗原生物因素

抗原发生构像改变抗原被修饰或降解

视为异物而被排斥2、自身抗原量的改变11医学资料12肺炎支原体感染红细胞抗原改变变性IgG抗自身IgG抗体（类风湿因子）中性粒细胞吞噬病原体时释放的溶酶体酶多种药物如甲基多巴血细胞抗原改变如肼苯哒嗪、普鲁卡因酰胺、异烟肼SLE样综合征12医学资料133.分子模拟（或交叉抗原）微生物抗原自身抗原相似决定基（或交叉抗原）感染激活自身应答损伤13医学资料14溶血性链球菌肾小球基低膜、心肌内膜急性肾小球肾炎、风湿性心脏病柯萨奇病毒胰岛细胞糖尿病热休克蛋白肾炎、慢活肝、SLE、心肌炎14医学资料154.多克隆刺激剂的旁路活化佐剂、超抗原、丝裂原等非特异性激活耐受状态的T细胞提供辅助信号活化因缺乏辅助信号而处于耐受状态的B细胞15医学资料165.表位扩展抗原表位优势表位隐蔽表位初始接触时激活免疫应答后续免疫应答中免疫系统对自身抗原或病原体的持续应答过程中，会相继识别隐蔽决定基，使诱发应答的抗原表位数目不断增加。是自身免疫病迁延并不断加重的原因，如:SLE、类风关、多发性硬化症、胰岛素依赖型糖尿病16医学资料176.免疫忽视的突破自身抗原（浓度太低）自身应答性T不能激活也不能无能激活多克隆激活剂、CK等损伤17医学资料187.遗传因素

补体基因、Fas/FasLIg基因缺陷MHC与疾病关联8、性别18医学资料19自身免疫病与MHC的相关性疾病HLA型别相对危险率强直性脊柱炎B2787.4急性前葡萄膜炎B2710.04肺肾综合征DR215.9多发性硬化症DR24.8Graves病DR33.7重症肌无力DR32.5SLEDR35.8I型糖尿病DR3/DR43.2类风关DR44.219医学资料20自身免疫病与性激素的相关性

疾病强直性脊柱炎0.3急性前葡萄膜炎<0.5多发性硬化症10.0Graves病4-5重症肌无力1SLE10-20I型糖尿病1类风关3桥本氏甲状腺炎4-520医学资料21四.自身免疫病的防治原则1.预防和控制病原体感染：分子模拟、多克隆旁路激活、炎症刺激协同刺激分子表达异常、自身抗原改变、免疫复合物形成21医学资料222.使用免疫抑制剂环孢菌素A、FK506：抑制T细胞功能硫唑嘌呤、环磷酰胺、氨甲喋呤：抗有丝分裂特异性TCR受体拮抗肽22医学资料233.抗炎治疗：皮质激素水杨酸类前列腺素抑制剂补体拮抗剂4.细胞因子调节治疗调节Th1/Th2的平衡23医学资料245.特异性抗体治疗抗TNF-抗体对类风关有效抗MHC或CD4抗体可减缓SLE和类风关抗独特型抗体6.口服自身抗原全身耐受实验动物模型：EAE、关节炎、葡萄膜炎、重症肌无力、糖尿病、甲状腺炎、结肠炎人类临床试验：多发性硬化症、类风关、葡萄膜炎、I型糖尿病24医学资料25

第21章免疫缺陷病25医学资料26一.概述1.定义：

免疫缺陷病（Immunodeficiencydisease,IDD)：免疫系统先天发育不全或后天损害免疫功能障碍免疫细胞、免疫分子26医学资料27干细胞髓样祖细胞淋巴样祖细胞吞噬细胞骨髓造血环境

胸腺B细胞T细胞抗体效应细胞和淋巴因子慢性肉芽肿病Chediak-Higashi综合征白细胞粘附缺陷髓过氧化酶缺陷裸淋巴细胞综合征重症联合免疫缺陷病Wiscott-Aldrich综合征性联高IgM综合征TCR信号缺陷性联无丙种球蛋白血症DiGeorge综合征27医学资料282.分类原发性（先天性）继发性（获得性）PrimaryPIDDSecondarySIDD体液免疫缺陷细胞免疫缺陷联合免疫缺陷吞噬细胞缺陷补体缺陷28医学资料293.共同的特点体液免疫缺陷吞噬细胞缺陷补体缺陷化脓性细菌（葡萄球菌、链球菌、肺炎双球菌）气管炎、肺炎、中耳炎、化脓性脑膜炎、脓皮病细胞免疫缺陷病毒、真菌、胞内菌、原虫29医学资料30对各种感染的易感性增加，反复的、持续的、严重的恶性肿瘤发病率大大增加自身免疫病发病率增高以SLE、类风关多见遗传倾向30医学资料31二.原发性免疫缺陷病免疫系统先天性（多为遗传性）发育缺陷免疫功能不全特异性免疫非特异性免疫B细胞T细胞联合吞噬细胞补体50%18%20%10%2%31医学资料321.原发性B细胞免疫缺陷病血清中某一类或全部类别的抗体水平降低胞外菌易感32医学资料33性联无丙种球蛋白血症选择性IgA缺陷性联高IgM血症X染色体上Bruton酪氨酸激酶基因缺陷前B细胞成熟B细胞常染色体显性或隐性遗传X染色体上CD40L基因突变IgG、IgA、IgE均明显降低IgM正常或增高33医学资料342.原发性T细胞缺陷T细胞缺陷细胞免疫缺陷缺辅助T体液免疫不全对各种胞内胞外微生物普遍易感肿瘤高发34医学资料35DiGeorge综合征（先天性胸腺发育不全）T细胞信号转导的缺陷CD3链缺陷CD3链缺陷ZAP-70缺陷T细胞应答缺陷35医学资料3636医学资料373.原发性联合免疫缺陷T、B细胞共同缺陷严重的持续的病毒感染和机会性感染接种活疫苗全身性感染而致死口腔和皮肤的白色念珠菌感染轮状病毒和肠道细菌引起的顽固性腹泻卡氏肺囊虫引起的肺炎37医学资料38重症联合免疫缺陷病性联重症联合免疫缺陷病：IL-2受体链基因突变多种CK受体功能缺陷T细胞发育停滞于pro-T腺苷脱氨酶和嘌呤核苷磷酸化酶缺陷T、B发育停滞MHCI/II类分子缺陷38医学资料39常染色体隐性遗传DNA修复缺陷TCR、Ig基因异常伴小脑进行性共济失调、毛细血管扩张性连锁隐性遗传T、B、血小板均受影响湿疹、血小板减少、化脓菌感染毛细血管扩张性共济失调综合征伴湿疹血小板减少的免疫缺陷病39医学资料404.补体系统缺陷补体固有成分缺陷补体调节分子缺陷补体受体缺陷C1q、C1r、C1s、C4、C2、C3、P、DC1INH、DAF、CD59CR1、CR4、CR3化脓菌感染和自身免疫病高发遗传性血管神经性水肿阵发性夜间血红蛋白尿40医学资料415.吞噬细胞缺陷中性粒细胞数量减少慢性肉芽肿吞噬细胞功能缺陷NADPH氧化酶系统的基因缺陷细胞呼吸爆发受阻杀菌能力下降反复化脓菌感染和/或慢性化脓性肉芽肿41医学资料42三.继发性免疫缺陷病（一）常见原因1.营养不良影响免疫细胞成熟、降低免疫应答水平2.感染：病毒（HIV、麻疹、巨细胞、风疹、EB病毒）胞内菌（结核杆菌、麻风杆菌）原虫蠕虫42医学资料433.医源性：免疫抑制剂、放射4.肿瘤：尤其免疫系统恶性肿瘤常可进行性抑制免疫功能如Hodgkin病致细胞免疫缺陷慢性白血病B细胞增殖受损43医学资料44（二）获得性免疫缺陷综合征AquiredImmunodeficiencySyndrome

，AIDS1.流行情况1981年发现首例至03年底，已有1600万人死亡，4000万人感染HIV非洲最严重，南亚东南亚次之我国亦非净土：已报告84万44医学资料4545医学资料462.病因人类免疫缺陷病毒HumanImmunodeficiencyVirus,HIV属于逆转录病毒，可分为HIV-1和HIV-2两型AIDS主要由HIV-1所致，约占95%46医学资料47HIV基因组

三个结构基因开放阅读框架编码的小分子蛋白可刺激AIDS病人产生抗体47医学资料48胞膜:来源于宿主两种糖蛋白:gp160gp120andgp41gp41是一个穿膜蛋白，而gp120则在膜外侧，以非共价键与膜相连，是一个膜外侧的周围蛋白HIV病毒48医学资料493.主要传播途径：传染源为为HIV无症状携带者和AIDS病人病毒存在于血液、精液、阴道分泌液、乳汁、唾液、脑脊液等体液中传播途径：性接触、血液途径、母婴垂直传播49医学资料50（1）HIV侵入免疫细胞：HIV包膜蛋白gp120CD4受体趋化性细胞因子受体（CXCR4和CCR5）辅助受体CD4+T细胞

巨噬细胞树突状细胞神经胶质细胞4、AIDS发病机制50医学资料51受体结合包膜与细胞膜融合病毒进入细胞内双链RNA逆转录为DNA整合入宿主基因组潜伏期大量复制并合成病毒蛋白装配成完整病毒并以出芽的方式释放出细胞外51医学资料5252医学资料53（2）损伤免疫细胞及免疫系统异常CD4+细胞数量下降、功能受损，

CD4+/CD8+T比值倒置HIV直接杀伤HIV间接杀伤HIV诱导细胞凋亡53医学资料54巨噬细胞：功能抑