化学毒物危险度评价

第十一章危险度评价和平安性评价方法2004-5-21概述在人类的生产和生活环境中存在着多种多样的化学物质，既有天然生成的，也有人工合成的。据估计，目前常用的7万多种化学物质中约有10%左右为致突变物。国际癌症研究机构(IARC)公布的文集中确定约有102种(至2007年)化学毒物或生产过程对人类有致癌性。2004-5-21对特定化学物质产生毒害的可能性作出准确的评价，在此根底上制定相关的法律、法规、标准和条例，作为国家行政部门监督执法的依据，对化学品实施有效的管理以保护人民的身体健康和生产生活环境，显得十分重要。为适应此种需要，管理毒理学应运而生并迅速地开展起来。2004-5-21管理毒理学(regulatorytoxicology)是毒理学的一个分支，是将毒理学的原理、技术和研究结果应用于化学物质管理，以期到达保障人类健康和保护生态环境免遭破坏的目的。管理毒理学需要行政管理人员和毒理学工作者的共同参与和密切合作。2004-5-21毒理学工作者:提供毒理学原理和实验数据。毒理学实验室获得的毒性资料是行政管理部门制定防治法规和卫生标准时不可缺少的科学根据。行政管理部门:通过制定标准、程序、准那么对毒理学研究的设计和执行施加重要的影响。针对不同类别的化学物质提出了相应的毒性鉴定要求和试验程序，规定了从事毒理学鉴定的合格实验室条件和工作准那么[如良好实验室标准(goodlaboratorypractice，GLP)]，以保证毒理学实验数据的质量。2004-5-21毒理学对于化学物质毒性及其作用机制的认识是逐步深化、不断完善的。新技术的使用和研究的深入，人们对于化学物质本质的认识也越来越深刻。确定人类致癌物、生产过程：1987年IARC公布的为50种，1995年为60种，1999年为75种，2002年为88种，2004年为97种，2007年为102种，2021年为105种。对于一些新的发现、新的进展会有不同的看法，以至于产生争论。2004-5-21行政管理目的是为了标准人们的行为，使之在已制定的法规和标准的允许范围内活动，具有权威性和强制性。故行政管理机构在制定管理文件时，只接受毒理学的根本原理、普遍规律及公认的观点，而不纳入学术上尚存在争议的内容。这使得现有的法规、标准具有相对的稳定性，可以阶段性的、圆满地解决有关化学物质方面的问题，而不致经常改动。2004-5-21我国行政管理部门对化学物质采用分类分级管理的方法。对不同类别、不同毒性级别的化学物质采用不同的管理尺度，决定其能否使用及使用的范围、数量和条件。确定化学物质的毒性大小与性质是首先需要解决的问题，也是进行管理的根底。毒理学平安性评价及近些年开展起来的危险度评价是行政管理部门获得化学物质毒性资料的主要来源，起着关键的作用。2004-5-21第一节危险度评价

2004-5-21长期以来，平安性评价的结果是政府部门管理化学物质的主要依据，通常是用由动物试验获得的NOAEL除以平安系数(safetyfactor,SF)来估测人的NOAEL，并在此根底上制订人的每日容许摄入量(acceptabledailyintake,ADI)等平安限值。当人接触某种化学物质的量低于其平安限值时，即认为是平安的。如高于其平安限值时，就要采取措施进行干预，以保证接触者的健康。2004-5-21人们发现致突变物和致癌物的效应表现为“零〞阈值，即在零以上的任何剂量都可以产生效应。对于这样的物质找不到平安限值，不能用原有的化学物质管理模式进行管理。具有致癌潜力的化学毒物越来越多，而且其中有一些是难以完全消除或经权衡利弊后尚需应用的。开展了危险度评价的方法，提出了“可接受危险度〞的概念。2004-5-211976年，美国环境保护局(EnvironmentalProtectionAgency,EPA)首先提出并推荐了危险度评价系统，公布了致癌物评价指南，并成立了致癌物评价小组。1983年，美国国家科学研究参谋委员会(NationalResearchcouncil，NRC)任命专门小组制订颁发了危险度评价的程序，将其主要内容和步骤分为四个局部，危害认定、剂量-反响关系评价、接触评定和危险度特征分析，总称为危险度评价。2004-5-21在危险度评价的根底上进一步对危险因素进行利弊权衡，作出决策并制订标准和措施的过程称为危险度管理。近些年来，危险度评价的方法开展得很快，不断完善。由于该方法具有可定量、有预测性等优点，其应用范围不断扩大，如美国EPA先后公布了有关致癌物、致突变物、发育毒物和生殖毒物等一系列危险度评价指南。危险度评价已成为许多国家对各类化学毒物进行管理的重要手段。2004-5-21一、根本概念：1、毒性〔toxicity〕：指化学物质造成机体损害的能力。2、危险性〔risk〕即危险度：指在特定条件下，因接触某种水平的化学毒物而造成机体损伤、发生疾病甚至导致死亡的预期概率。3、平安性(safety)：平安性是指化学毒物在特定条件下不引起机体出现损害效应的概率。2004-5-21危险度与平安性的关系：危险度平安性化学毒物造成机体损害不引起机体出现损害效应效应的概率的概率条件特定特定

2004-5-214、可接受的危险度〔acceptablerisk〕:是指公众和社会在精神、心理等各方面均能承受的危险度。5、实际平安剂量(virtualsafedose,VSD)是指与可接受的危险度相对应的化学毒物的接触剂量。2004-5-21表11-1美国社会引起死亡率增加10-6的某些活动活动死因吸烟(1.4支/d)肺癌饮酒(0.5l/d)肝硬化煤矿井下劳动(lh/d)煤尘肺驾车旅行24Okm车祸空中旅行9600km飞机失事在纽约市居住2天大气污染2004-5-216、危险度评价(riskassessment)是在综合分析人群流行病学调查、毒理学试验、环境监测和健康监护等多方面研究资料的根底上，对化学毒物损害人类健康的潜在能力做定性和定量的评估，对评价过程中存在的不确定性进行描述与分析，进而判断损害可能发生的概率和严重程度。目的是确定可接受的危险度和VSD，为政府管理部门正确地作出卫生和环保决策、制订相应的管理法规和卫生标准提供科学依据。2004-5-21二、危险度评价：危险度评价由四个局部组成：危害认定、剂量-反响关系评价、接触评定、危险度特征分析2004-5-21(一)、危害认定

危害认定(hazardidentification)是危险度评价的第一阶段，为定性评价阶段。目的：确定待评化学毒物在一定条件下与机体接触后，能否产生损害效应;效应的性质、特点和强度如何;化学毒物与损害效应之间有无因果关系。2004-5-211、危害性认定的科学依据〔1〕、待评化学毒物的资料①

化学结构与理化特性方面的资料；②

用途、使用方式和范围等方面的资料；③

在环境中的稳定性如何，能否发生化学反响或转化为毒性更强或较弱的衍生物的资料。2004-5-21结构-活性关系(structure-activityrelationship，SAR)的研究对于危害认定可能具有重要意义。通过分析化学物质的结构和含有的某些特殊基团常可估测其引起危害的潜力。如N-亚硝基、芳香胺基、氨基偶氮和菲核结构等与致癌活性有着密切的关联，对于具有这些组成的化学物质需高度重视其致癌能力的评价。

2004-5-21〔2〕、人群流行病学调查资料优点：①资料直接反映损害作用，无须外推；②可以获得接触者的主观感受以及精神和心理状态方面的资料；③不确定因素少，易于确定因果关系；④在危害性认定中具有决定性意义。2004-5-21缺点：①难以找到污染水平稳定，且含有几个不同污染水平的现场；接触剂量难以准确估计。

②环境中往往是多种有害因素同时存在，不易控制；③对于新合成的化学物质，因找不到接触人群而无法调查。2004-5-21人类基因组方案的进展使分子生物学标记越来越多的应用于流行病学调查之中，把疾病与机体细胞内的分子改变紧密地联系起来，为说明其发生机制、探索危害的因果关系提供了有效的手段。接触、效应和敏感性分子生物学标记的应用不仅大大增加了人群调查资料的可靠性，而且有助于减少人群之间、实验动物与人之间资料外推的不确定性。2004-5-21资料来源：①在职业性接触人群或环境污染区居民中进行的调查；②

药物毒性的临床观察；③

意外事故的原因追查；④对志愿人员的试验与检测等2004-5-21〔3〕、毒理学试验资料－－危险度评价的主要依据。优点：①可以人为地控制实验条件，排除许多混杂干扰因素的影响；②获得比较确定的受试物与机体损害效应之间的剂量－反响关系和因果关系；③在以上根底上评价和预测对人体造成危害的可能性。2004-5-21体外试验：常被用来筛检待评物质在致突变和致癌方面的特殊毒性。毒理学资料用于危险度评价的主要问题是:种属差异带来的不确定性。在把动物实验结果外推至人时，必须十分慎重。2004-5-21急性毒性试验：体内局部作用试验：毒试验长期毒性试验：理特殊毒性试验：学代谢动力学：试验体外哺乳动物的组织、器官和细胞，微生试验物、植物和非哺乳动物等各种层次的多种生物材料

2004-5-212、危害性效应的分类〔1〕、有阈值效应有阈值效应：化学物质对于机体产生的一般毒效应，如引起生理生化过程的异常改变、病理组织学的变化等，只有到达某一剂量水平时才能发生，低于此剂量即检测不到。对于有阈值效应评价时要注意选择最敏感的指标，特别是应该重视对于中枢神经等系统和肝、肾等重要器官的损害作用。2004-5-21化学毒物作用于生殖细胞、胚胎或胎儿，导致细胞死亡、生物合成减少、分化程度改变、形态发育障碍，最终表现为胚胎死亡、生长缓慢、畸形和功能不全，视为发育毒性或胚胎毒性。对于此类毒物目前尚缺少权重分类标准，但一般认为有阈剂量存在，故也应按有阈值毒物进行评价。2004-5-21〔2〕、无阈值效应无阈值效应：化学毒物的致癌作用以及致体细胞和生殖细胞突变的作用在零以上的任何剂量均可发生，即具有零阈剂量-反响关系。IARC分类标准中2B组以上或EPA分级标准中C级以上的化学毒物可以认为是致癌物；EPA凡能引起生殖细胞基因点突变和／或染色体结构重排的化学毒物都具有零阈值。对于IARCorEPA提出的物质都应按照无阈值毒物进行危险度评价。2004-5-21〔二〕、剂量-反响关系评价剂量－反响关系评价〔dose－responseassessment〕是危险度评价的第二阶段，又是定量危险度评价〔quantitativeriskassessment〕的第一步。目的:在认定待评物质具有危害性的根底上，说明不同剂量水平的待评物质与接触群体中出现的最为敏感的关键性的有害效应发生率之间的定量关系，确定特定接触剂量下评价人群危险度的基准值(criteria)。2004-5-211、有阈值化学毒物的剂量—反响关系评价有阈值化学毒物的剂量一反响评价方法即平安评价法。通过评价确定待评物质不引起机体出现任何有害效应的最高剂量〔NOAEL〕或出现有害效应的最低剂量〔LOAEL〕，作为基准值来评价危险人群在某种接触剂量下的危险度，并估算该物质在各种环境介质中的最高容许浓度。2004-5-21〔1〕、参考剂量〔referencedose，RfD〕RfD在概念上类似于每日容许摄入量〔ADI〕，为日平均接触剂量的估计值。RfD的单位为mg／(kg·d〕。〔2〕、不确定系数〔uncertaintyfactor，UF〕即平安系数〔SF〕。在计算RfD时，应把实验动物的NOAEL或LOAEL缩小一定倍数来校正误差，确保平安。〔3〕、确定RfD时需要考虑的问题①首先对人群流行病学调查资料与毒理学动物实验结果进行分析，明确剂量－反响关系，确定NOAEL或LOAEL；②用NOAEL或LOAEL除以不确定系数UF〔可分为标准化不确定系数UFs和修正系数MF〕。计算公式如下:RfD=NOAEL或LOAEL/Ufs×MF2004-5-21影响UFs数值的因素:1)人群中个体敏感性的变异带来的不确定性，取10倍系数。2)从实验动物资料外推到人的不确定性，取10倍系数。3)从亚慢性毒性试验资料推导慢性毒性试验结果的不确定性，最大可取10倍系数。4)当以LOAEL替代NOAFT计算RfD时，最大可取10倍系数。5)当用于推导的资料库不完整(如受试物种太少，缺乏生殖毒性资料等)，最大可取10倍系数。2004-5-21修正系数：

MF取值为<10，主要考虑研究的科学性以及上面各项未能包括的不确定因素，如有无作用机制方面的资料、待测物质所致实验动物的损害作用是否与人类相似等。当研究中的不确定因素可由UFS予以充分估计时，MF取值为1。2004-5-21如果以上各项均取最大值10的话，其乘积将到达1,000,000，即100万倍。美国EPA发表的有阈值化学毒物的RfD中，大多数UFs为2～1000。UFs太大，说明毒性资料收集的不完全，不确定因素过多，因而计算所得的RfD的精确性也差，缺乏可信度。2004-5-21〔4〕、基准剂量〔benchmarkdose，BMD〕BMD是一个可使化学毒物有害效应的反响率稍有升高的剂量的95％可信限下限值。该反响率可以人为确定，通常选择1%、5%或10%。计算RfD的公式为:RfD=BMD/UFs×MF优点：它是依据剂量-反响关系曲线的所有数据计算获得的，而不是仅仅依据一个点值，在可靠性与准确性上都大大提高了；2004-5-21BMD要计算反响剂量95%可信限的下限值。就需要把试验组数、每组实验动物数以及终点指标观察值的离散度等均考虑在内。如果资料的质量不高(每组受试对象少或反响的变异大)，那么可信限会很宽，BMD也相应降低，反映出有较大的不确定性存在，反之亦然。对于未直接观察到NOAEL的试验结果，仍可通过计算求出BMD。BMD既可通过分组的计数资料获得，也可通过连续的计量资料获得，故应用范围更为广泛。2004-5-212、无阈值化学毒物的剂量-反响关系评价〔复杂〕进行评价的关键问题是确定低剂量范围内的剂量—反响关系，在此根底上预测危险人群在特定接触水平下发生癌症的危险度。化学毒物的致突变和致癌作用主要靠毒理学鉴定程序来认定，在把动物实验结果应用于人时，不仅存在种属差异，而且存在高剂量向低剂量外推的问题。许多化学毒物在高、低剂量下的毒效应是不一样的。2004-5-21毒效应性质相同的化学毒物，在低剂量区的剂量-反响曲线也有不同形式，如超线性、线性、次线性等，而毒理学研究往往不能提供这局部资料，只能通过外推模型予以估测。但在使用不同外推模型对同一试验资料进行估测时，常有很大差异。2004-5-21模型：(1)概率分布模型(Probabilitydistributionmodels):这类模型包括概率单位模型(Probitmodel)、Logistic模型和Weibull模型。(2)机制模型(mechanisticmodels):是基于人们对于化学毒物致癌机制的认识而建立的。一次打击模型(one-hitmodel)屡次打击模型(multi-hitmodel)线性多阶段模型(linearmulti-stagemodel)2004-5-21(3)以生理学为根底的毒物动力学模型(Physiologicallybasedtoxicokineticmodel,PB-TK):各种数学模型都是在接触剂量的根底上进行外推，但真正引起效应的却是作用部位处化学毒物的水平(靶剂量)。由于机体吸收、分布、代谢、排泄诸过程的影响，靶剂量与接触剂量并不总是平行的，这样以后者为根底作外推势必造成较大的不确定性。2004-5-21(4)以生物学为根底的剂量-反响模型(biologicallybaseddose-responsemodel，BBDR):该模型通过把细胞的某些生物学特征，如细胞周期动力学、细胞的生成和死亡率、细胞的克隆扩增、代谢酶的活性、受体结合水平等参数结合于机制模型中，使之替代原有模型中的缺省值和计算机求出的模拟值，以求更准确地反映特定肿瘤形成过程中的生物学变化。2004-5-21(三)、接触评定接触评定〔exposureassessment〕是危险度评价的第三个阶段。目的：是确定危险人群接触待评化学毒物的总量并说明接触特征，为危险度评价提供可靠的接触数据或估测值。如经此阶段认定待评化学毒物与人群无接触或虽有接触但不能引起健康危害，那么危险度评价可不再向下进行。2004-5-21接触评定涉及到环境有害物质与接触人群两方面：①对于待评物质：要弄清它的来源、在环境中存在的总量以及在不同介质〔空气、水体、土壤和食物〕中的分布、转运、转化的情况和消长规律。②对于接触人群：不仅要掌握人数、构成、范围等资料，而且要特别注意抽样的代表性问题。2004-5-21人群接触剂量的估测应考虑到不同途径的吸收系数的影响及多途径进入机体的问题。对于无阈值化学毒物：一般假设为人群或动物短期内接触高剂量的致癌物与终生持续接触低剂量的致癌物结果相同，基于这种假设就可以用公式来计算人群或动物终生日均接触剂量率。2004-5-21

接触剂量与靶器官剂量并非总是平行，而只有后者才能引起损害效应，故估测接触剂量时要结合健康效应进行。生物学标记的监测对于接触水平的准确评价常具有重要的意义。2004-5-21〔四〕、危险度特征分析危险度特征分析〔riskcharacterization〕是危险度评价的最后总结阶段。目的：通过对前三个阶段的评定结果进行综合、分析、判断，估算待评化学毒物在接触人群中引起危害概率〔即危险度〕的估计值，并以文件的形式说明该物质可能引起的公众健康问题，为政府管理机构决策提供科学依据。2004-5-21〔五〕、危险度评价中的不确定因素——较多1、危害性认定与剂量—反响关系评价阶段将动物实验结果应用于人的危险度评价时，存在实验动物资料向人外推、高剂量向低剂量外推、较短染毒时间向长期持续接触外推、毒代动力学和毒效动力学资料缺乏等不确定因素。2004-5-212、在接触评定阶段在接触评定阶段，由于人体可经由多个途径接触化学毒物，在一生中的不同阶段接触化学毒物的数量与种类也不相同，会给接触总量的估测带来很大的不确定性。另外，如果样本抽取的大小和代表性不适宜，也会产生不确定性。2004-5-21如何处理：

对于这些不确定因素，在进行危险度评价之前就应予以充分的估计，并采取积极可靠的措施尽量将其控制到最小程度。对于无法消除的不确定因素要在报告中明确提出并进行分析讨论，使政府管理机构对于评价结果的有效性能做出正确的判断，以便进行公共卫生决策。2004-5-21三、危险度管理危险度管理：是以危险度评价的结果为依据，综合考虑社会开展的实际需要以及公共卫生、经济、工程、法律、政治等多方面因素，进行费用－效益分析，确定可接受的危险度，制订有效的法规条例和管理措施并予以实施，以到达保护人民群众身体健康的目的。2004-5-21停用化学物毒性较高，易于造成环境污染和危害人体健康，又并非工农业生产所必须〔如有替代品〕的化学毒物，可认为弊大于利，禁止其继续使用。2004-5-21控制化学物

虽然对于人体可能造成一定的危害，但由于是重要的工业原料，在国民经济建设中具有多种用途，可以产生很大的社会和经济效益，又没有其它适宜的物质可以取代，经过综合分析之后可认为利大于弊，可以继续使用，但必须建立相应的控制和管理措施，使其对环境与健康的危害低于可接受的危险度水平如铅、汞、锰等重金属。2004-5-21

这些措施包括制订和执行特定化学毒物的卫生标准，对生活和生产环境进行监测，对接触人群进行观察监护以及为控制危害发生将要采取的工程技术措施等。在制订措施的时候，要密切结合国情，抱着科学、严谨、实事求是的态度，充分考虑社会各方面的承受能力，把危险度控制在一个合理的水平上。

2004-5-21第二节

毒理学平安性评价

的概念及意义2004-5-21进行平安性毒理学评价的必要性和紧迫性：1、20世纪以来人类在日常生活和生产中接触和使用的新化学品与日俱增；2、新化学品和已登记的化学品之比为500万：10万〔其中7万种常用〕；3、新化学品正以每年1000种的速度不断涌现,直接威胁到人们的身体健康。2004-5-21一、根本概念：毒理学平安性评价(toxicologicalsafetyevaluation)：是通过动物试验和对人群的观察，说明待评物质的毒性及潜在的危害，决定其能否进入市场或说明平安使用的条件，以到达最大限度的减小其危害作用、保护人民身体健康的目的。2004-5-21平安性评价需按一定的程序进行，通过一系列的毒理学试验，获得NOAEL或LOAEL。在此根底上，根据待评物质的毒作用性质、特点、剂量-反响关系及人群实际接触情况等，进行综合分析，确定平安系数。用NOAEL或LOAEL除以平安系数，可以制定平安限值，即化学物的卫生标准。2004-5-21二、平安性评价程序的概况及意义国内外平安性评价概况国外公元前18世纪?汉谟拉比法典?20世纪初叶以来美、法、德等国制订和公布了关于有毒化学品的管理法规第二次世界大战后许多国家和组织先后制订了有毒化学品的管理法FDA1979年联邦食品、药物和化装品法案OECD1982年公布了化学物品管理法2004-5-21国内五六十年代食品、药品等曾作过初步的法律规定80年代后迅速开展〔1〕1994.8.10?食品平安性毒理学评价程序?〔83〕2003〔2〕1995.8.17?农药登记毒理学试验方法?〔91〕〔3〕1994.?新药〔西药〕毒理学研究指导原那么?〔85〕〔4〕1987.5.28?化装品平安性评价程序和方法?〔5〕1993.5?食品功能毒理学评价程序和检验方法(试行)?〔6〕1987?化学危险品平安管理条例?⑺1999.3制定了关于健康相关产品的审批工作程序(8)2003.?食品功能毒理学评价程序和检验方法?〔9〕2000.?化学毒性鉴定管理标准?2004-5-21卫生法规是卫生行政管理部门执法的依据，而毒理学平安性评价又是制定卫生法规的重要根据与根底。尽管世界各国因各自的国情不同，制定卫生法规的原那么与标准会有所差异，但对化学物质的平安性评价无一例外地成为卫生法规中的根本内容。毒理学平安性评价的程序与内容并非一成不变，而是随着社会、经济和科技的开展逐渐得以完善。2004-5-21进行毒理学测试和研究的要求：1、动物合格动物〔须在二级以上动物房饲养、繁殖并取得动物合格证〕2、环境二、三、四级动物房〔已取得环境合格证〕3、实验按GLP标准进行4、程序不同化学物质按相应的测试程序进行5、评价根据实验结果结合其它各方面情况进行2004-5-21二、毒理学平安性评价程序的内容(一)、毒理学平安性评价程序的选用原那么1、根据化学物的种类和用途来选择相应的程序；2、采用分阶段进行的原那么，优先安排试验周期短、费用低、预测价值高的试验；3、在最短的时间内，用最经济的方法，取得最可靠的结果。2004-5-21〔二〕、试验前的准备工作1、收集化学物质有关的根本资料①化学结构②组成成分和杂质③理化性质④化学物的定量分析方法⑤原料和中间体2、了解化学物质的使用情况包括使用方式及人体接触途径、用途及使用范围、使用量，化学物质所产生的社会效益、经济效益和人群健康效益等。2004-5-213、试验选用人类实际接触和应用的产品：受试物用工业品或市售商品，而不是纯化学品。4、选择实验动物的要求实验动物选择原那么：(1)对受试物的代谢方式应尽可能与人类相近；(2)优先考虑哺乳类的杂食动物；(3)兼顾敏感、体小、寿短、价廉、易养的可能；(4)最好采用纯系动物或杂交动物。2004-5-212004-5-21(三)、不同阶段平安性评价的毒理学工程1.第一阶段包括急性毒性试验和局部毒性试验。主要是测定LD50或LC50，对受试物的急性毒性进行分级，为其他试验的剂量设计提供参数，根据毒作用的性质、特点推测靶器官。试验通常要求使用两种动物，染毒途径应为受试物与人体的可能接触途径。农药、化装品等可能与皮肤或眼接触的化学物质还要求进行皮肤、粘膜刺激试验、眼刺激试验、皮肤致敏试验、皮肤光毒和光变态反响试验等。2004-5-212.第二阶段一般包括蓄积试验和致突变试验。试验目的:是了解受试物与机体屡次接触后在体内的蓄积情况及可能造成的潜在危害，并判断受试物是否具有致突变性，进而估测其致癌危险性。致突变试验包括原核细胞基因突变试验、真核细胞染色体畸变试验、微核试验或骨髓细胞染色体畸变分析等，需要几个试验组联合使用，以观察不同的遗传学终点。2004-5-21常选的致突变试验组合①Ames试验、②小鼠骨髓多染红细胞微核试验〔或骨髓细胞染色体畸变分析〕、③显性致死试验〔或睾丸生殖细胞染色体畸变分析〕2004-5-213.第三阶段一般包括亚慢性毒性试验、生殖与发育毒性试验和代谢试验。亚慢性毒性试验是为了确定较长时间内反复接触受试物所引起的毒效应强度、性质和靶器官，初步估计LOAEL和NOAEL，预测对人体健康的危害性，并为慢性毒性试验和致癌试验的剂量设计和指标选择提供参考依据。生