耐药时代碳青霉烯类药物的价值思考

耐药时代碳青霉烯类药物的价值思考第1页，课件共60页，创作于2023年2月主要内容背景不动杆菌－我们有哪些对策？绿脓杆菌－我们有哪些对策？防止耐药的策略第2页，课件共60页，创作于2023年2月第3页，课件共60页，创作于2023年2月NOESK©APE屎肠球菌金黄色葡萄球菌(MRSA)肺炎克雷伯杆菌艰难梭菌鲍曼不动杆菌铜绿假单胞菌肠杆菌属第4页，课件共60页，创作于2023年2月KPCNDM1RogersBA,etal.ClinInfectDis2011;53:49.第5页，课件共60页，创作于2023年2月多重耐药菌最常见铜绿和克雷伯菌属最近不动杆菌属变得越来越常见第6页，课件共60页，创作于2023年2月抗生素耐药的后果何在?发病率/死亡率上升医疗费用上升有效抗生素减少第7页，课件共60页，创作于2023年2月耐药和非耐药感染：病死率的对比RobertsRRetal.ClinInfectDis2009;49:1175-84耐药菌感染死亡率更高。第8页，课件共60页，创作于2023年2月革兰阴性菌耐药的费用SICU中604例革兰阴性菌感染，467敏感菌和137耐药**Resistancewasdefinedasresistancetoalldrugsin≥1oftheseantibioticclasses:aminoglycosides,cephalosporins,carbapenems,andfluoroquinolones.P<0.0001P<0.0001P<0.0001131291305101520253035住ICU时间(Days)住院时间(Days)耐药G－感染敏感G－感染$29,604$80,500$0$20,000$40,000$60,000$80,000$100,000医院费用EvansHLetal.CritCareMed.2007;35:89-95.耐药菌感染医疗费用更高第9页，课件共60页，创作于2023年2月我们是否束手就擒?第10页，课件共60页，创作于2023年2月抗生素管理的目标LawrenceKL,KollefMH.AmJRespirCritCareMed.2009;179:434-438.对抗不断涌现的耐药控制费用改善临床预后抗生素管理第11页，课件共60页，创作于2023年2月抗生素过度使用

抗生素选择欠合理

疗程过长不能降阶梯到更合适的药物向口服治疗转换延缓避免不遵循抗生素管理的原则第12页，课件共60页，创作于2023年2月感染控制是有效的!第13页，课件共60页，创作于2023年2月主要内容背景不动杆菌－我们有哪些对策？绿脓杆菌－我们有哪些对策？防止耐药的策略第14页，课件共60页，创作于2023年2月不动杆菌我们有哪些对策?第15页，课件共60页，创作于2023年2月鲍曼不动杆菌具有快速产生耐药的能力。这种“开启”基因结构的能力可能可以解释其在抗生素压力下捕获耐药标志物的无与伦比的速度，这种情形常见于ICUsFournieretalPLoSGenetics2006:2:e7

第16页，课件共60页，创作于2023年2月WORLDWIDENOW

GREECEPOLAND第17页，课件共60页，创作于2023年2月对环境表面和手进行脱污染的方法去除不动杆菌有效控制流行

如果能发现问题，就可能解决问题不动杆菌生物学第18页，课件共60页，创作于2023年2月第19页，课件共60页，创作于2023年2月危险因素基础疾病长时间住ICU高APACHEII先期A/B使用侵袭性通道免疫抑制侵袭性通气第20页，课件共60页，创作于2023年2月感染鲍曼不动杆菌主要导致肺部，泌尿道，血流或外科伤口感染.最近，报告脑膜炎，腹膜炎和罕见心内膜炎主要危险因素包括侵袭性操作，如机械通气，中心静脉或泌尿道导管，和广谱抗生素。MichalopoulosandFalagasExpertOpinion2010;11:779-88Fournier&RichetClinInfectDis2006;42:692-9第21页，课件共60页，创作于2023年2月后果Fournier&RichetClinInfectDis2006;42:692-9病死率从普通病房的5%到ICU中的54%,与鲍曼不动杆菌感染相关，提示这种细菌的存在一定量的毒力因子进来研究表明，MDR不动杆菌感染粗病死率极高而且多发生在重症病人MaragakisandPerlClinInfectDis2008;46:1254-63第22页，课件共60页，创作于2023年2月ApisarnthanarakA,etal.ClinInfectDis.2008;47(6):760-767.多方面干预以减少ICU中鲍曼不动杆菌的感染在教学医院的3个ICU第1阶段:预干预

第2阶段:干预第3阶段:随访干预措施手卫生接触预防监测定植和感染的患者1:100次氯酸钠环境消毒感染率:第2阶段下降66%，第3阶段下降76%第23页，课件共60页，创作于2023年2月ApisarnthanarakA,etal.ClinInfectDis.2008;47(6):760-767.54.543.532.521.510.50例数/1000患者日JanMarMayJulSepNovJanMarMayJulSepNovJanMarMayJulSepNovJan200520062007第1阶段第2阶段第3阶段用洗涤剂/酚醛化合物替换次氯酸钠溶液开始干预多方面干预以减少ICU中鲍曼不动杆菌的感染第24页，课件共60页，创作于2023年2月抗生素治疗－依据敏感性针对革兰阴性“主打产品”碳青霉烯碳青霉烯+利福平

碳青霉烯+利福平+氨基糖苷舒巴坦替加环素粘菌素粘菌素+利福平

或碳青霉烯未作测试大剂量碳青霉烯(+利福平+/-粘菌素)吸入粘菌素米诺环素(?)第25页，课件共60页，创作于2023年2月中国美罗培南监测研究(CMSS)2003-2008WangHetal.IJAA2010;35:227-34P.aeruginosan=548:A.baumanniin=486第26页，课件共60页，创作于2023年2月针对鲍曼不动杆菌的联合治疗LiangWetalBMCInfectiousDiseases2011，11:109第27页，课件共60页，创作于2023年2月美罗培南和舒巴坦对临床分离鲍曼不动杆菌体外协同实验KillerCRetalDiagnMicrobiolInfectDis2005;52:317-22第28页，课件共60页，创作于2023年2月时间-杀菌

评估:PB+美罗培南协同Time-killassay(meancolonycountsofallisolates)

PankeyGAandAshcraftDSDiagnMicrobInfDis2009;63:228-32.第29页，课件共60页，创作于2023年2月不动杆菌脑膜炎我们回顾了这种难治状况(注意耐药菌报告的偏倚)我们建议:延长碳青霉烯输注时间＋氨基糖苷（如果碳青霉烯敏感)粘菌素IV＋

室内给药

(reviewedbyFalagas)考虑加用利福平不使用替加环素KimB-NetalLancetInfectDis2009;9:245-55，VAP情况与此甚是相似第30页，课件共60页，创作于2023年2月碳青霉烯应用(MICs上升)连续注射与延长输注时间结果没有差别，但是延长输注时间简单易行双重(革兰阴性)覆盖和协同可能有助第31页，课件共60页，创作于2023年2月可能的新型化合物AlietalJAntimicrobChemother2009;64:1067-70第32页，课件共60页，创作于2023年2月主要内容背景不动杆菌－我们有哪些对策？绿脓杆菌－我们有哪些对策？防止耐药的策略第33页，课件共60页，创作于2023年2月铜绿假单孢菌我们有哪些对策?第34页，课件共60页，创作于2023年2月发病和疾病有合适的诱发条件，几乎身体的任何部位均可发生感染EndocarditisRespirinfectionsBacteremiaandSepticemiaCNSinfectionsEarinfectionsincludingexternalotitisEyeinfectionsBoneandjointinfectionsUTIsGIinfectionsSSTIs,includingwoundinfections,pyodermaanddermatitis疾病第35页，课件共60页，创作于2023年2月IMP-7IMP-18IMP-11MP-6IMP-16IMP-1IMP-1IMP-4IMP-9IMP-1IMP-6IMP-2IMP-10IMP-3IMP-11IMP-1IMP-7IMP-4IMP-1IMP-2IMP-5IMP-12IMP-13IMP8EpidemiologyofIMP-typeMBLs第36页，课件共60页，创作于2023年2月VIM-7VIM-2VIM-8VIM-11aVIM-6VIM-3VIM-1VIM-2VIM-4VIM-1VIM-5VIM-9VIM-10VIM-11bEpidemiologyofVIM-typeMBLsMostcommon第37页，课件共60页，创作于2023年2月大量研究表明，铜绿假单胞菌感染死亡率跟延迟治疗正相关；除了抗生素选择的合理性，抗生素的剂量等因素外，延迟治疗的时机也是重要因素。临床治疗的不足：治疗时机第38页，课件共60页，创作于2023年2月早期经验覆盖铜绿假单胞菌所致感染可有效降低死亡率Kaplan-Meier死亡率(%)Chamotetal.AntimicrobAgentsChemother.2003;47:2756-64收集自1988年-1998年，对115株铜绿假单胞菌菌株所致感染予以治疗，评价经验性抗菌药物治疗与目标性抗菌药物治疗的差异16/11529/98经验性抗铜绿假单胞菌治疗目标性抗铜绿假单胞菌治疗第39页，课件共60页，创作于2023年2月延迟治疗铜绿假单胞菌所致感染可导致患者死亡率上升

确诊后72小时开始治疗的患者死亡率高达44%ThomasP.etalANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,2007;51(10)3510-530-天死亡率(%)

<12小时12-24小时

25-72小时

一项回顾性队列分析研究，以评估继发性铜绿假单胞菌菌血症延迟治疗30天内的死亡率>72小时

第40页，课件共60页，创作于2023年2月MDR绿脓杆菌感染－药物治疗经验性选择有效抗菌药物联合治疗、老药新用－粘菌素洗手接触时需注意Gowns/glovesDedicatenon-criticaldevicestopatientroom环境脱污染避免不同病房之间病人传播第41页，课件共60页，创作于2023年2月中华医学会《社区获得性肺炎诊断和治疗指南》

对于有铜绿假单胞菌感染危险的需入住ICU的CAP重症患者，应选用具有抗假单胞菌活性的β-内酰胺类抗生素（如美平）

＋静脉注射大环内酯类（必要时同时联用氨基糖苷类）或＋注射喹诺酮类第42页，课件共60页，创作于2023年2月ATS2005年医院获得性肺炎治疗指南》AmJRespirCritCare.2005,17I(4)：388-416.有多重耐药菌（MDR）感染危险因素或晚发的不同严重程度的HAP，可选用有抗铜绿假单胞菌活性的碳青霉烯类(如美平等)，联合有抗铜绿假单胞菌活性的氟喹诺酮类或氨基糖苷类药物

第43页，课件共60页，创作于2023年2月MeropenemishardertogetresistancethanimipeneminP.A

第44页，课件共60页，创作于2023年2月碳青霉烯类耐药机制通透性下降泵出亢进产生碳青霉烯酶靶蛋白酶的变异第45页，课件共60页，创作于2023年2月药物浓度越低，越容易发生突变，引起耐药；美平比亚胺培南发生突变的可能性低第46页，课件共60页，创作于2023年2月Isolationfrequencyofcarbapenem-RP.aeruginosaMutants(10strains)Selectiveconcn.Geom.MeanofMICmultiplesusedinselectionexptsIsolationfrequency(mutants/cell/generation)美罗培南9.24.12×10-8亚胺培南3.51.31×10-8Sakyoetal.,JAntibiotics(Tokyo)2006;59:220;AuthoropinionSumitaY.etal.;Chemotherapy,42,47-56,1996FrequencyofhighlyMeropenem-resistantmutantsmustbeextremelylow-sincetheserequiretwomutationevents,incidentrateis10－14第47页，课件共60页，创作于2023年2月碳青霉烯类耐药机制Onestep＝OprD的缺失（亚胺培南）Multiplesteps（美罗培南）泵的上调（Upregulatedefflux）OprD的缺失（LossofOprD）Beta-lactamasehyperproductionD通道缺失和泵出亢进的突变发生率为４:１美平发生耐药的几率极低－需要两步突变，突变发生率为10－14[SumitaY.etal.;Chemotherapy1996;42:47-56]第48页，课件共60页，创作于2023年2月CID2002,34(5):634–640,2002MDR绿脓杆菌耐药机制第49页，课件共60页，创作于2023年2月不考虑细菌接种量的因素，过表达MexA-MexB-OprM外排泵均不会造成所试验抗生素失效；也不会导致耐药选择增加。外排机制对β-内酰胺抗生素在体作用还需要进一步的研究。DiagnosticMicrobiologyandInfectiousDisease57(2007)153-161第50页，课件共60页，创作于2023年2月第51页，课件共60页，创作于2023年2月Eriguchi，etal.RinghoutoBiseiboutu,35:95-102,2008500mg、30分静注美平与亚胺培南对绿脓杆菌的防突变浓度比较美平PK/PD参数亚胺培南5.14hrT>MIC4.59hr1.96hrT>MPC0.52hr38.1%T>MPC/T>MIC11.4%3.18hrTMSW4.06hr4.8g/ml23g/ml该研究显示美平与亚胺培南的耐药可能性是有区别的。美平的耐药性更低。第52页，课件共60页，创作于2023年2月23家美国医院的652株铜绿假单胞菌对两种碳青霉烯药物的MIC值分布NicolauDP.2008，Dataonfile.美平的峰值亚胺培南的峰值对绿脓杆菌，美平的抗菌活性优于亚胺培南第53页，课件共60页，创作于2023年2月碳青霉烯类抗生素的对绿脓杆菌的抗菌活性对于绿脓杆菌，美平的抗菌活性最高JInfectChemother,2005,11:64-703233株第54页，课件共60页，创作于2023年2月CHINET:绿脓杆菌耐药率变迁第55页，课件共60页，创作于2023年2月主要内容背景不动杆菌－我们有哪些对策？绿脓杆菌－我们有哪些对策？防止耐药的策略第56页，课件共60页，创作于2023年2月防止耐药的策略多种抗生素的使用Antibioticheterogeneity降阶梯De－escalation短抗生素疗