组胺受体拮抗剂及抗胃溃疡药

组胺受体拮抗剂及抗胃溃疡药第1页，课件共35页，创作于2023年2月背景知识

一组胺的生化来源内源性的组胺是L-组氨酸在L-组氨酸脱羧酶催化下形成的，呈碱性。体液中质子化，结构互变，形成2-（4-咪唑）乙胺和2-（5-咪唑）乙胺。具有多种生理活性。第2页，课件共35页，创作于2023年2月新合成的组胺与肝素蛋白络合，存在于肥大细胞和嗜碱性细胞中，不产生生理活性。在外源性物质（如：食物、动物毛发、花粉、灰尘或多糖、蛋白质类抗原）或内源性物质（如细胞因子）等刺激下，释放出游离的组胺，与组胺受体相互作用，引发多种生理反应。

二组胺受体及生理作用目前已发现组胺受体有4种类型H1、H2、H3和H4

，均属于G偶联蛋白受体家族。第3页，课件共35页，创作于2023年2月组胺H1-受体主要存在于支气管、胃肠道平滑肌。当组胺与H1-受体作用，受体被激活，通过G偶联蛋白介导，第二信使作用于蛋白激酶，引发变态性或过敏性反应，常见的症状包括枯草热、瘙痒、接触性皮炎、过敏性休克和哮喘。因此阻断组胺与H1受体结合，可以抑制过敏反应。过敏反应与组胺有关外，还与其他介质有关，如白三烯、缓激肽、血小板激活因子，当H1受体阻断剂不能有效阻断过敏反应时，表明该种过敏反应可能与其他过敏介质有关。可以用过敏介质释放抑制剂、过敏介质的拮抗剂等来治疗。

二组胺受体及生理作用第4页，课件共35页，创作于2023年2月H2-受体主要存在于胃壁。H2-受体激动后，第二信使环腺苷酸(cAMP)水平升高，引发系列生物效应，最终在蛋白激酶的参与下，激活胃壁细胞小管膜上的H+/K+-ATP酶，将H+泵出细胞外，分泌胃酸，加剧胃炎及胃溃疡症状。胃壁细胞还存在ACh、胃泌素受体，激动后，都与胃酸分泌有关。

二组胺受体及生理作用第5页，课件共35页，创作于2023年2月第一节组胺H1-受体拮抗剂

一经典的组胺H1-受体拮抗剂（具有镇静嗜睡副作用）按化学结构分类，组胺H1-受体拮抗剂可分为：乙二胺类、氨烷基醚类丙胺类三环类第6页，课件共35页，创作于2023年2月1乙二胺类1943年，Mosnier首先报道具有临床应用价值的乙二胺类抗组胺药物芬苯扎胺（安托根）。在此基础上，依据等排体置换，用吡啶环代替苯环，得到曲吡那敏，作用增强，副作用降低；用噻吩环代替曲吡那敏中的苯环，得到的西尼二胺，活性进一步提高。第7页，课件共35页，创作于2023年2月乙二胺的结构片段环化形成哌嗪环结构，仍然具有良好的抗组胺活性，且作用时间延长，如美克力嗪；引入另外的苯环得到的布克力嗪（安其敏），除抗组胺作用外，还具有抗晕动作用。1乙二胺类第8页，课件共35页，创作于2023年2月2氨烷基醚类用O代替乙二胺结构中的NH，得到系列的氨烷基醚类H1-受体拮抗剂，如苯海拉明；用吡啶环代替苯环，得到卡比拉明。第9页，课件共35页，创作于2023年2月

合成路线：第10页，课件共35页，创作于2023年2月3丙胺类去除乙二胺类的N、氨烷基醚类中的O，得到的芳基取代的丙胺类结构类似物，仍然具有抗组胺活性。1949年首先发现非尼那敏（曲米通），拮抗H1-受体的作用较弱，但毒性较低。随后发现结构类似物氯苯那敏和溴苯那敏。第11页，课件共35页，创作于2023年2月

代表性药物：马来酸氯苯那敏3-(4-氯苯基)-N,N-二甲基-3-(2-吡啶基)丙胺顺丁烯二酸盐，商品名：扑尔敏、氯屈米通3-(4-chlorophenyl)-N,N-dimethyl-3-(2-pyridinyl)propanamine(Z)-2-butenedioate.白色结晶粉末，味苦。易溶于水、乙醇、氯仿，微溶于乙醚、苯。熔点：131-135℃，具有升华性，溶液呈酸性。优对映体为S构型，临床使用混旋体。临床用于治疗枯草热、荨麻疹、过敏性鼻炎、结膜炎等。也可用于复方制剂或化妆品中。第12页，课件共35页，创作于2023年2月

合成路线：第13页，课件共35页，创作于2023年2月4三环类三环类异丙嗪具有一定的抗组胺活性。以此为先导物开发出系列三环类抗组胺药物，代表药物包括赛庚啶，酮替芬等。第14页，课件共35页，创作于2023年2月

二非镇静H1-受体拮抗剂经典的H1-受体拮抗剂在结构上具有较大的脂溶性基团，易透过血脑屏障，产生中枢抑制和镇静作用。对H1-受体的拮抗作用选择性不高，副作用较大。80年代以后开发非镇静作用的第二代H1-受体拮抗剂，主要研发思路是通过提高H1-受体作用的选择性或增大分子的极性抑制药物分子进入中枢。第15页，课件共35页，创作于2023年2月提高H1-受体作用的选择性药物：氯雷他啶、阿司咪唑、依美斯汀、替美斯汀、三环类美喹他嗪、依匹斯汀及特非那定的代谢物非索那定。第16页，课件共35页，创作于2023年2月哌嗪环上引入亲水性基团羟乙基氧甲基或羧甲基氧甲基，可减少中枢的副作用，提高对H1受体作用的选择性。作用强而持久，高效、快速。西替利嗪为两性化合物，不能透过血脑屏障，为非镇静作用的抗过敏药。第17页，课件共35页，创作于2023年2月

药用活性代谢物部分第二代H1-受体拮抗剂进入体内可产生活性代谢物，不但可保留母体药物的活性作用，而且毒副作用更小，不引起钾离子通道阻滞所造成的QT综合症。这些药物包括：特非那定代谢产物非索那定、氯雷他定的代谢物地氯雷他定等。第18页，课件共35页，创作于2023年2月白三烯（LTs）、缓激肽(bradykinin)、血小板激活因子(PAF)是过敏介质，与各自的受体相互作用后，引发过敏反应，因此拮抗白三烯、缓激肽或血小板激活因子的物质可用作抗过敏药。(1)白三烯（LTs）的拮抗剂LTs是一类含有4个双键（其中3个共轭）直链20碳羟基酸的总称，包括LTA、LTB、LTC、LTD、LTE、LTF等，是与过敏反应有关的内源性活性物质。第二节抗白三烯药第19页，课件共35页，创作于2023年2月扎鲁司特和普伦斯特是模拟天然的白三烯，经结构改造的得到的化合物。扎鲁司特是LTD4受体拮抗剂，普仑司特是半胱氨酰白三烯（cysLT)受体的拮抗剂。二者对中度哮喘有效。齐留通(Zileuton)主要抑制5-LO，阻断LTs的生化合成，从而缓解过敏反应。可作为治疗哮喘的长期用药。第二节抗白三烯药第20页，课件共35页，创作于2023年2月第三节过敏介质释放抑制剂过敏介质释放抑制剂能稳定肥大细胞膜，减少由抗原刺激引起的过敏介质的释放，从而减轻过敏反应症状。该类药物主要包括色甘酸钠及曲尼司特。二者通过抑制磷酸二酯酶，使细胞内的cAMP水平升高，抑制钙离子进入细胞内，增加细胞膜的稳定性，组织过敏介质的释放，用于治疗过敏性哮喘、过敏性鼻炎和枯草热。第21页，课件共35页，创作于2023年2月第十八、二十章组胺受体拮抗剂及抗过敏药和抗溃疡药

(HistamineReceptorAntagonistsandAntiallergicandAntiulcerAgents)组胺受体抗过敏药：H1-受体拮抗剂过敏介质释放抑制剂过敏介质的拮抗剂

抗溃疡药：H2-受体拮抗剂质子泵抑制剂第22页，课件共35页，创作于2023年2月第一节组胺H2-受体拮抗剂组胺作用于胃壁细胞膜上H2-受体，促进胃酸分泌，引起溃疡，因此，药物化学家致力寻找H2-受体的拮抗剂，用于治疗消化性溃疡。由组胺的结构出发，通过合理药物设计(Rationaldrugdesign)，成功开发出西咪替丁、雷尼替丁、尼扎替丁、法莫替丁等系列抗溃疡药物。第23页，课件共35页，创作于2023年2月

一H2-受体拮抗剂的开发过程简介组胺结构引入脒基得到的胍类似物N-脒基组胺，具有激动和拮抗的双重作用，大剂量使用能拮抗胃酸分泌。以此为先导通过改变胍基、延长侧链，将激动和拮抗作用分开，通过改变基团的酸碱性，开发出抗溃疡药。第24页，课件共35页，创作于2023年2月第25页，课件共35页，创作于2023年2月

代表性药物

西咪替丁化学名：N-腈基-N’-甲基-N’’-[2-[[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]硫代]乙基胍；商品名：甲氰咪胍、泰胃美。英文名：N-Cyano-N’-methyl-N’’-[2-[[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)methyl]thio]ethyl]guanidine.该化合物能抑制基础胃酸分泌和各种刺激（组胺、胃泌素、胰岛素、肉类等）引起的胃酸分泌。防止应激状态下胃粘膜出血和胃粘膜多糖成分减少，作用选择性强，临床用于治疗胃及十二指肠球部溃疡。吸收迅速，生物利用度约为70%，约50%代谢成无活性的砜，其余以原形经肾脏排泄。第26页，课件共35页，创作于2023年2月

合成路线：第27页，课件共35页，创作于2023年2月

盐酸雷尼替丁化学名：N-[2-[[[5-[(二甲氨基）甲基]-2-呋喃基)甲基]硫代]乙基]-N’-甲基-2-硝基-1，1-乙烯二胺盐酸盐；英文名：N-[2-[[[5-(Dimethylamono)methyl]-2-furanyl]methyl]thio]ethyl-N’-methyl-2-nitro-1,1-ethenediaminehydrochloride.白色或淡黄色结晶粉末，有异臭，易潮解。易溶于甲醇和水，略溶于乙醇，不溶于丙酮。熔点：127-143℃（分解），存在2种晶形。呋喃类H2-受体的代表性药物，1981年上市，销量排在世界畅销药的首位。抑制胃酸的分泌作用是西咪替丁的4-10倍，治疗消化性溃疡优于西咪替丁，无抗雄性激素作用，对内分泌影响较小，停药后复发率较低。经肝脏代谢，代谢物为氮氧化物、去甲化合物和硫氧化物，50%以上以原形形式排出。第28页，课件共35页，创作于2023年2月合成路线：第29页，课件共35页，创作于2023年2月

二H2-受体拮抗剂的结构类型及构效关系

（1）芳环和极性基团通过4个原子柔性键连接。第30页，课件共35页，创作于2023年2月（二）构效关系具有2个结构片断：碱性的芳环结构和平面的极性基团。1碱性芳环结构通常是咪唑、甲基咪唑、带有碱性基团的呋喃、噻吩环。该部分的碱性与活性有关。2平面的极性基团通常具有脒或胍基的结构，SP2杂化的平面，具有弱碱性，呈现偶极和亲水性质。3连接部分一般为4个原子的柔性建，S原子的引入有利于提高药效。通过刚性的芳环连接，可提高作用的选择性。4分子的脂溶性和偶极取向与活性有关。第31页，课件共35页，创作于2023年2月第二节质子泵抑制剂(ProtonPumpInhibitor)H+/K+-ATP酶是一种存在于胃壁深入到分泌细管膜的微绒毛内的跨膜蛋白，有α、β亚基组成，α亚基为触媒，催化水解ATP，提供能量输出H+，所以H+/K+-ATP酶也称之为质子泵。

一质子泵抑制剂的发现与发展