糖尿病与动脉粥样硬化及优化降脂策略

糖尿病与动脉粥样硬化及优化降脂策略第1页，课件共35页，创作于2023年2月内容糖尿病与动脉粥样硬化1优化选择糖尿病患者降脂策略212第2页，课件共35页，创作于2023年2月50%以上的糖尿病患者在诊断时已存在并发症

IDFdiabetesATLAS2014Sixthedition糖尿病可使心血管死亡率增加2倍和卒中风险增加4倍75%的2型糖尿病患者死于心血管事件糖尿病是引起20到74岁成人患者中最重要的失明原因18%的糖尿病患者被诊断同时合并糖尿病肾病。糖尿病是终末期肾脏疾病最重要病因糖尿病周围神经病变影响着约70%糖尿病患者，是非外伤性下肢截肢最重要的病因第3页，课件共35页，创作于2023年2月糖尿病患者心脑血管事件发生风险增加一倍Lancet.2010Jun26;375(9733):2215-22.doi:10.1016/S0140-6736(10)60484-9.4HR糖尿病vs.非糖尿病该研究入组530，083位患者。HR（风险比）已经根据年龄、吸烟状态、体重指数和收缩压进行调整。病根据性别和试验分组进行分层。被纳入总数的其中208例冠心病事件，并不计算在冠心病死亡或非致死性心肌梗死中。因为仅有个别研究涉及到此类这些冠脉疾病亚组病例。*包括了致死性和非致死性事件第4页，课件共35页，创作于2023年2月相对于血糖和血压，LDL-C是

糖尿病大血管并发症的首要危险因素TurnerRC.etalBMJ1998;316:823-828UKPDS：调整多种危险因素后，危险因素与CHD风险相关性排序相关性排序冠心病（N=280）致死/非致死性MI（N=192）危险因素P值危险因素P值No.1LDL-C<0.0001LDL-C0.0022②HDL-C0.0001收缩压0.0074③

糖化血红蛋白（A1C）0.0022吸烟0.025④

收缩压0.0065HDL-C0.026⑤

吸烟0.056

糖化血红蛋白（A1C）0.053第5页，课件共35页，创作于2023年2月糖尿病患者的CVD风险随LDL-C升高增加更明显利用10项随访达5年的他汀与安慰剂对照的研究数据建立对数模型，以评估在存在CHD、MS、IFG和糖尿病人群中意向治疗LDL-C水平与心血管事件的相关性。

心血管事件发生率(%)020406080100120140160180200

LDL(mg/dL)无CVD–无糖尿病糖尿病–无CVDCHD–无MS或IFGCHD+MS或IFGCHD+糖尿病8070605040302010心血管事件：包括非致死性心梗、CHD死亡和卒中。CHD：冠心病MS：代谢综合征；IFG：空腹血糖受损RobinsonJG,etal.AmJCardiol.2006Nov15;98(10):1405-8.第6页，课件共35页，创作于2023年2月与非糖尿病相比，糖尿病患者的斑块负荷更大GaoY,etal.AmJCardiol.2011Sep15;108(6):809-13研究入组了594例确诊或可疑冠脉疾病患者，其中包括122例糖尿病患者比较在糖尿病和非糖尿病患者中冠脉斑块负荷、成份、分布和冠脉狭窄程度。第7页，课件共35页，创作于2023年2月与非糖尿病相比，

糖尿病患者的多支病变比例更多，斑块负担更重HongYJ,etal.JACCCardiovascImaging.2009;2(3):339-49.多支病变的比例(%)斑块负担(mm2)P<0.001P<0.00165%29%79.7±9.874.2±8.9ACS患者(N=422)，进行冠脉血管内超声检查(IVUS)第8页，课件共35页，创作于2023年2月第9页，课件共35页，创作于2023年2月动脉粥样硬化导致心脑血管事件的发生1,2

——LDL-C贯穿始终单核细胞LDL-C粘附分子巨噬细胞泡沫细胞氧化的

LDL-C平滑肌细胞CRP斑块破裂启动动脉粥样硬化粥样斑块形成粥样斑块破裂引发心脑事件LDL-CCRP=C反应蛋白；LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇1.LibbyP.Circulation.2001;104:365-372.2.RossR.NEnglJMed.1999;340:115-126.第10页，课件共35页，创作于2023年2月糖尿病患者血脂异常的特点“三联症”富含甘油三酯的脂蛋白(TRL)增加颗粒数量增多餐后水平升高是甘油三酯和胆固醇丰富的颗粒HDL-C下降颗粒数量减少颗粒组成有大的改变与非糖尿病患者LDL-C的水平相比颗粒数量增加小而致密的颗粒增加11MazzoneT,Lancet2008;371:1800-1809小而密

LDL

TG

HDL-C第11页，课件共35页，创作于2023年2月Hepaticlipase脂肪细胞肝脏肾脏胰岛素CETPCEVLDLHDL脂蛋白脂肪酶或肝脂酶Small,dense

LDLLDLTGApoA-ITGCEFFA

胰岛素抵抗促进脂肪组织分泌FFA是DM血脂异常的关键CE,cholesterylesters;FFA,freefattyacids;TG,triglycerides.GinsbergHN.JClinInvest.2000;106:453–458.CETP↑TG↑ApoB↓HDLc↔LDLcX胰岛素抵抗肝脏IDLFFA低密度脂蛋白胆固醇数量相当时，小而密LDL颗粒数量更多FFA：freefattyacids（游离脂肪酸）第12页，课件共35页，创作于2023年2月LDLLDL血管内皮血管内腔单核细胞巨噬细胞MCP-1粘附分子SteinbergDetal.NEnglJMed1989;320:915-924.糖尿病对动脉粥样硬化（AS）形成的每个环节都有促进作用

LDL小而密、内皮损伤、单核细胞粘附和迁移、LDL滞留泡沫细胞巨噬细胞吞噬修饰后的LDL血管内膜新生乳糜微粒新生VLDLΧΧ动脉壁第13页，课件共35页，创作于2023年2月BBBBBBBBBBBBBB小LDL颗粒易氧化滞留MertensA,HolvoetP.FASEBJ.2001Oct;15(12):2073-84.小LDL颗粒与LDL受体的亲和性较低，不易被清除；其结构决定了更易于进入血管内皮下层，滞留时间更长，被氧化的可能性越大，并引发后续一系列的病理反应。第14页，课件共35页，创作于2023年2月小LDL的CV事件累积发生率更高OtvosJD,etal.JClinLipidol.2011Mar-Apr;5(2):105-13.随访年份CV事件累积发生率（%）CV事件：心肌梗塞、冠心病、心绞痛、卒中、卒中死亡或其他动脉粥样硬化或CVD导致的死亡。LDL-P>LDL-C

vsLDL-P<LDL-CP=0.0025第15页，课件共35页，创作于2023年2月糖尿病患者的LDL颗粒性质决定AS——

更多的sdLDL，更高的糖胺聚糖亲和力，更易黏附低的糖胺聚糖亲和力高的糖胺聚糖亲和力CamejoG,etal.AtherosclerSuppl.2002May;3(1):3-9.第16页，课件共35页，创作于2023年2月糖尿病患者的LDL颗粒性质决定AS

——LDL更易在血管内膜粘附，更易形成AS与非糖尿病相比，内膜下有更多的透明质酸（hyaluronicacid），加快糖胺聚糖分泌，促进LDL颗粒的残留KanterJE,etal.CircRes.2007Mar30;100(6):769-81.第17页，课件共35页，创作于2023年2月血管壁的改变促进动脉粥样硬化斑块的形成，使斑块更不稳定，更易破裂18MazzoneT,Lancet2008;371:1800-18092型糖尿病患者的胰岛素抵抗和相对胰岛素缺乏导致患者的脂蛋白颗粒数量，大小和组成的异常。这些脂蛋白的改变影响了巨噬细胞，内皮细胞，血管平滑肌细胞的基因表达和脂质流出，从而促进了脂质沉积，甾醇含量的增加，引起了血管壁的炎症反应。血管壁的这些改变促进了动脉粥样硬化斑块的形成，也使斑块更不稳定，更易破裂。第18页，课件共35页，创作于2023年2月A:几乎无纤维帽，大坏死核心，中层破坏，基底钙化B:斑块破裂点，纤维帽破坏；C:高倍镜血栓伴胆固醇裂隙，泡沫样巨噬细胞斑块破裂是诱发冠脉急性事件基础第19页，课件共35页，创作于2023年2月小结糖尿病患者具有更高的心血管风险，LDL-C是首要危险因素糖尿病对AS形成的每个环节都有促进作用第20页，课件共35页，创作于2023年2月内容糖尿病与动脉粥样硬化1优化选择糖尿病患者降脂策略212第21页，课件共35页，创作于2023年2月荟萃分析：2型糖尿病患者LDL-C

每降低1mmol/L，大血管事件风险下降20%26项随机研究，共170000例患者数据，其中糖尿病患者32210例(19%)CTTCollaboration.Lancet.2010;376(9753):1670-1681.第22页，课件共35页，创作于2023年2月他汀获益的病理基础：降低LDL-C能稳定和逆转斑块Brownetal.ArterThrombVascBiol2001;21:1623Treated:LDLcof84mg/dL(47%reduction)Untreated:LDLcof163mg/dLwithstatin+resin第23页，课件共35页，创作于2023年2月他汀长期治疗可以延缓甚至逆转斑块进展一项meta分析，共入组了17项涉及2171例患者，比较他汀治疗对基线、随访期间斑块体积和成分的影响。稳定型心绞痛(SAP)及急性冠状动脉综合征(ACS)TianJPhd,BMCCardiovascDisord.2012Sep1;12(1):70.第24页，课件共35页，创作于2023年2月LDL-C降低与斑块体积减少显著相关PuriR,etal.AmJCardiol.2014Nov15;114(10):1465-72.25PAV的变化值（%）TAV的变化值（mm3）在8项前瞻性随机对照研究中，1,881例患者维持或转换为18至24个月高强度他汀治疗，根据基线的脂蛋白和CRP水平进行分层分析。第25页，课件共35页，创作于2023年2月斑块体积减少，

心血管事件的发生也相应降低斑块+中层横截面积每年变化率(%)患者数(n=56)无事件

(n=36)新发病变PCI(n=6)不稳定型心绞痛(n=7)心梗(n=5)6050403020100-10-20-30-4018个月随访期间IVUS斑块进展与心血管事件密切相关vonBirgelenC,etal.Circulation.2004;110:1579-1585.第26页，课件共35页，创作于2023年2月权威指南一致推荐：

糖尿病患者降脂的首要目标是降低LDL-C中国2型糖尿病防治指南1(2013)ADA糖尿病诊疗指南2(2015)AACE/ACE指南3(2015)中国成人血脂异常防治指南4(2014)首要目标LDL-CLDL-CLDL-CLDL-C

1.中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南2013年版.2.AmericanDiabetesAssociation.Standardsofmedicalcareindiabetes-2015.3.HandelsmanY,etal.EndocrPract.2015Apr1;21(0):1-87.4.中华心血管病杂志.2014;42(8):633-6.第27页，课件共35页，创作于2023年2月瑞舒伐他汀常用剂量均可显著降低LDL-C《2014年中国胆固醇教育计划血脂异常防治专家建议》不同胆固醇降幅所需他汀类药物及其剂量瑞舒伐他汀

阿托伐他汀

氟伐他汀匹伐他汀

洛伐他汀

普伐他汀

辛伐他汀

LDL-C降幅%----------40mg1mg20mg20mg10mg30%-----10mg80mg2mg40/80mg40mg20mg38%5mg20mg-----4mg80mg80mg40mg41%10mg40mg---------------80mg47%20mg80mg--------------------55%数据摘自美国食品药品监督管理局（FDA）网站*LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇2014年中国胆固醇教育计划血脂异常防治建议专家组.中华心血管病杂志/2014;42(8):633-7因瑞舒伐他汀40mg在中国未注册故原文中40mg瑞舒伐他汀相关数据在该图表中被删去第28页，课件共35页，创作于2023年2月SATURN研究：采用IVUS评估瑞舒伐他汀与阿托伐他汀相比对冠脉粥样硬化斑块的影响目的：比较高剂量阿托伐他汀和瑞舒伐他汀对动脉粥样硬化进展的影响CAD=冠状动脉疾病;IVUS=血管内超声IVUS

血脂耐受性高胆固醇血症：过去4周无他汀治疗者，LDL-C>100mg/dL;有他汀治疗者，LDL-C>80mg/dL；TG<500mg/dL血脂血脂IVUS

脂质血脂血脂耐受性耐受性耐受性耐受性耐受性RSV20mgATV40mg瑞舒伐他汀40mg阿托伐他汀80mg随机随访:周:1–4304135266397528659781091111042–2CAD患者(n=1385)18-75岁具有冠脉造影的临床适应症高胆固醇血症血管造影证据确诊的CAD(至少1个受损部位的管腔直径减小>20%)冠状动脉左总干：管腔直径缩小≤50%靶冠状动脉包括管腔直径缩小<50%，无持续心梗、未接受PCI或心脏搭桥术，不考虑准备接受介入的患者筛选期全剂量随机分组期注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册瑞舒伐他汀尚未在中国取得逆转动脉粥样硬化斑块的适应症NichollsS.J.,etal.CurrentMedicalResearch&Opinion.2011;27(6):1119–1129.第29页，课件共35页，创作于2023年2月在糖尿病亚组人群中，仅有瑞舒伐他汀治疗可显著减小总体斑块体积P=0.01与基线相比：P<0.001P=0.10SATURN研究非糖尿病亚组人群糖尿病亚组人群注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册瑞舒伐他汀尚未在中国取得逆转动脉粥样硬化斑块的适应症PuriR,etal.EurHeartJ.2013Jun;34(24):1818-25.第30页，课件共35页，创作于2023年2月

ARTMAP研究：在亚洲患者中，瑞舒伐他汀10mg较阿托伐他汀20mg显著逆转冠脉斑块

一项前瞻性、单中心、开放标记、随机对照试验未经他汀治疗的轻度冠脉粥样硬化斑块患者（n=355）年龄≥18岁≥1个粥样硬化斑块导致20%~50%的管腔狭窄冠脉受累长度＞10mm随机分组阿托伐他汀20

mg/dn=178瑞舒伐他汀10

mg/dn=172基线IVUS生化检测6个月IVUS生化检测1个月生化检测3个月生化检测主要终点：斑块总体积（TAV）的变化百分比次要终点：TAV的变化、PAV的变化、病变最严重的10mm节段中TAV的变化、血脂水平自基线的变化百分比瑞舒伐他汀目前在中国的适应症为治疗高脂血症；瑞舒伐他汀在中国未注册逆转动脉粥样硬化及斑块的适应症。LeeCW,etal.AmJCardiol.2012;109:1700-4.第31页，课件共35页，创作于2023年2月在亚洲患者中，瑞舒伐他汀10mg较

阿托伐他汀20mg显著逆转冠脉斑块ARTMAP研究:一项前瞻性、单中心、开放标签、随机、对照研究，入组了355例无他汀治疗的轻度冠状动脉粥样硬化斑块患者，随机给予瑞舒伐他汀10mg或阿托伐他汀20mg治疗，随访6个月，主要终点斑块总体积（TAV）自基线的变化百分比。ARTMAP研究LeeCW,etal.AmJCardiol.2012Jun15;109(12):1700-4.第32页，课件共35页，创作于2023年2月研究背景多项研究证实强化他汀治疗可延缓或逆转动脉粥样硬化的进展，但少有研究既评估低剂量他汀逆转斑块的作用，又评估其对血管滋养管的影响研究方法Duetal,PresentedattheAmericanCollegeofCardiologymeeting2013.Poster1184-369.2013MRI：核磁共振成像；LRNC：富含脂质的坏死核；Vp：部分血浆容量*评估时间点