2022二甲双胍对2型糖尿病患者动脉粥样硬化心脏病的影响从证据到机制(全文)

2022二甲双胍对型糖尿病患者动脉粥样硬化心脏病的影响--从证据到机(全文)二甲双胍在降低血糖方面与其他抗糖尿病药物一样有效，可与任何其他糖尿病治疗（包括胰岛素）联合使用，不会引起低血糖或体重增加，而且价格低廉[1]。在1998年的UKPDS试验中，二甲双胍改善心血管终点的证据巩固了其在几乎所有型糖尿病药物治疗方案中领先地位并在合并有动脉粥样硬化性心脏病（ASCVD）的2型糖尿病患者中成为全球最常用的口服降糖药物[2]。近年陆续发表的有关钠-葡萄糖协同转运蛋白-（SGLT2抑制剂和胰高血糖素样肽-1（GLP-1受体激动剂对心血管终点获益的临床证据，特别是对糖尿病肾病的保护作用的临床证据似乎有淘汰二甲双胍的趋势。本文回顾关于二甲双胍治疗对2型糖尿病患者ASCVD的影响，了解二甲双胍在合并ASCVD的型糖尿病患者药物治疗新时代的地位。1临床证据1.1随机对照试验三项随机试验评估了二甲双胍对型糖尿病人群心血管结局的影响，主要证据来自UKPDS试验。UKPDS研究共纳入1704例新诊断的2型糖尿病患者，随机接受二甲双胍、磺脲类药物、胰岛素或“常规”治疗，旨在比较强化血糖控（口服药物/胰岛素与“常规”治（主要是饮食建议）的治疗效果。二甲双胍仅用于超重受试者（＞120%理想体重），因为当时认为二甲双胍可能对胰岛素抵抗人群更为有效随机治疗持续了大约10年。二甲双胍组的临床结果（预先指定，包括死亡率、心肌梗死、任何与糖尿病相关的终点糖尿病相关死亡率和全因死亡率风险出现显著降低。随机治疗结束后，接受二甲双胍治疗的患者大多选择继续治疗，又过了十年仍观察到心血管和死亡率方面益处因此有学者将此现象称之为“遗（legacyen[3]Steno-2研究和大庆糖尿病预防研究均可以观察到这种“遗留效应”[4-5]。这种大血管疾病风险的长期改善似乎来自于早期血糖的强化控制。但是，后来发表的VADT、ACCORD或ADVANCE对2型糖尿病的晚期人群进行的不同强度血糖控制的比较，没有发现这种长期的大血管遗留效应[6-8]。因此，早期干预控制糖尿病患者的血糖对于减少2型糖尿病患者的微血管和大血管并发症是必要的[9]。其他两项较小的随机试验一项纳入304例型糖尿病患者的研究表疗年后显著降[10另一项研究将390例接受胰岛素治疗的型糖尿病患者随机分为二甲双胍组和安慰剂组，平均4.3年，主要终点（大血管和微血管的复合终点）没有发现显著差异，虽然观察到次要终点大血管复合终点的显著减少[11。如上所述，随机对照试验大部分都是早期进行的，二甲双胍对心血管获益的证据虽不一致但没有发现二甲双胍型糖尿病患者带来心血管预为型糖尿病患者的一线口服降糖药。1.2观察性研究荟萃分析已发表了许多关于二甲双胍对型糖尿病患者ASCVD影响的观察性研究和荟萃分析。其中包括与不使用二甲双胍或（最常见的）磺脲类药物治疗相比，以及在患有2型糖尿病和心力衰竭的人群中降低死亡率和/或心血管事件的风险[12。随机对照试验的荟萃分析结果不一致有些结果显示二甲双胍可以显著降低型糖尿病患者的心血管事件和死亡率[13-15但有些结果则显示对心血管事件或死亡发生无显著影响[16-18。然而，分析随机试验的荟萃分析对二甲双胍与ASCVD相关性的风险可能受到观察时间的影响，例如UKPDS试验经过年的随访才观察到二甲双胍对心血管事件和死亡影响。入选荟萃分析的随机对照试验随访的随机比较短，难以发现二甲双胍对ASCVD影响的真实情况；此外，很多随机对照试验采用对心血管不利的的磺脲类药物治疗，可能混淆或反衬了二甲双胍对心血管临床结果[19-20]。2020年的一项综合荟萃分析纳入了701843例接受二甲双胍治疗的2型糖尿病患者和0例对照组参与者进行比较，二甲双胍组死亡（OR=0.44和不良心血管结（OR=0.73均有显著降低[21]2019年的一项荟萃分析报告了类似的结果该研究纳入了超过100万例2型糖尿病合并冠心病的受试者数据[22入40例型糖尿病合并心肌梗死患者的数据库研究显示，入院时接受二甲双胍与出院后发生主要不良心血管事件（MACE）的风险增加相关。因此，二甲双胍在急性心肌缺血时可能是有害的，这与其禁忌证一致。在急性缺血期之后接受二甲双胍治疗的患者，随后发生MACE的风险降低[23]。观察性研究和随机对照试验的荟萃分析显示，随访时间的长短可能影响了二甲双胍对ASCVD作用的真实性但总体而言荟萃分析结果显示，除急性心肌梗死不适合二甲双胍治疗以外二甲双胍可以显著降低2型糖尿病患者心血管死亡和住院的危险。2作用机制既然临床证据显示，二甲双胍对型糖尿病患者有心脏的保护作用，有必要复习二甲双胍对心脏保护作用的机制。2.1降血糖改善血糖本身可能对改善型糖尿病的心血管预后有一定的贡献特别早期应用二甲双胍降糖作用的“遗留效应”，这点适用于任何降糖药物[24-25。2.2抑制线粒体复合物I二甲双胍抑制线粒体复合物I（二甲双胍抗高血糖作用的主要机制）与减轻心肌缺血鼠模型的再灌注损伤有关[26]。2.3改善代谢指标二甲双胍对经典心血管风险因素（血脂、血压、体重）的影响大多与心血管风险的降低一致，但幅度不大，不太可能对二甲双胍改善心血管预后做出实质性贡献[27。2.4改善内皮功能障碍内皮功能障碍是动脉粥样硬化形成的早期事件，其逆转可能被认为具有心脏保护作用[28]大多数测量型糖尿病患者内皮功能障碍的研（包括随机临床试验）都注意到二甲双胍改善了这一参数[29]。2.5调节凝血haemostasis）功能血栓的形成是发生心肌梗死（myocardialinfarction）的关键因素。在随机试验中许多研究已经描述了二甲双胍对凝血功（haemostasis）的潜在调节作用，包括降低血小板聚集和血液黏度，降低凝血因子FVII、FXIII和vonWillbrand因子水平，改善纤维蛋白溶解[30]。2.6减少炎症T2DM患者的动脉粥样硬（Atherosclerosis是一种以全身氧化应激systemicoxidativestress）为特征的炎症过程。随机试验报告二甲双胍治疗的2型糖尿病患者的全身氧化应激标志物降低二甲双胍已被证明可通过AMPK依赖机制和糖基化终产物（AGE）形成过程中中间产物的直接化学中和，减少高血糖状态下晚期AGEs引起的糖氧化[31]。二甲双胍的一系列细胞抗动脉粥样硬化作用已在实验研究中被描述。2.7调节肠道菌群肠道微生物群是健康和疾病（包括糖尿病和糖尿病前期）的强大调节器。在糖尿病前期或糖尿病人群中进行的随机对照试验表明，二甲双胍改变了肠道细菌种群的平衡，包括可能与胰岛素抵抗、血糖异常或心力衰竭相关的代谢物的调节。二甲双胍与微生物群之间的相互作用可能会影响二甲双胍的胃肠道耐受性。需要进一步的研究来了解肠道微生物组的改变对心血管疾病的确切贡献，尤其是二甲双胍的心血管保护作用[32]。因此，当前已经提出许多机制来解释在UKPDS试验和其他地方看到的心血管结果的影响。其中许多机制已经在人类中得到了证实。目前还不能确定二甲双胍的心脏保护作用是源于单一机制或联合机制。然而，这些报告增加了二甲双胍作为潜在心脏保护剂，在机制上的合理性。3期待未来的头对头试验UKPDS试验表明二甲双胍对心血管的益处是显著的，并得到了其他小型随机试验、荟萃分析和多项观察性研究的支持。当前，一些正在进行中的随机对照研究非常值得期待。VA-IMPACT研究（糖尿病前期二甲双胍对动脉粥样硬化心血管结局的研究）是一项大型（超过000例参与者）、多中心、前瞻性、随机、双盲二级预防研究，旨在评估二甲双胍是否能降低糖尿病前期合并动脉粥样硬化性心血管疾病患者的死亡率和心血管疾病发病率。研究主要结果是首次出现死亡、非致命性心肌梗死或中风、有急性心肌缺血证据的不稳定性心绞痛住院，或由急性或进展性症状驱动的冠状动脉血运重建的时间。在冠状病毒大流行期间该试验的招募工作暂时搁置该试验原定于2024年底完成。目前的糖尿病管理指南强调了SGLT-2抑制剂降低心力衰竭不良结局风险的潜力以及GLP-1RA降低动脉粥样硬化性心血管疾病风险的潜力。正在进行的SMARTEST研究将是第一个二甲双胍和SGLT-2抑制剂在心血管预后方面的头对头比较研究，研究结果预计将于2024年公布。4小结自2008年美国食品药品监督管理局（FDA）规定所有治疗型糖尿病的药物在上市前或上市后均必须进行心血管结局试验（CVOT）以来。新型降糖物包括肽基酶（DPP4SGLT2抑制剂和GLP-1受体激动剂都受益于CVOTCVOT至有过万例患者，旨在独立探索除降糖作用以外的心血管终点，而二甲双胍则无。FDA授权的CVOT已经证实了新型降糖药的心血管安全性，并且已经证明使用SGLT2抑制剂和GLP-1受体激动剂可以改善心血管结局[33（6