第六章萜类1(天然药物化学)

第六章萜类和挥发油第一节概述一、萜的含义和分类萜类化合物（Terpenoids）是一类骨架多样、数量庞大、生物活性广泛的一类重要的天然药物化学成分。从化学结构看，它是异戊二烯的聚合体及其衍生物，其骨架一般以五个碳为基本单位，少数也有例外。甲戊二羟酸（Mevalonicacid,MVA）（而不是异戊二烯）是萜类化合物生源途径中最关键的前体物。萜类化合物的分布萜类化合物在植物界分布很广泛，据不完全统计萜类化合物超过了22000多种。存在最多的是种子植物，尤其是被子植物。萜类化合物经常与树脂、树胶并生，与生物碱相排斥。富含挥发油的植物：松科、柏科、胡椒科、马兜铃科、樟科、芸香料、龙脑科、伞形科、唇形科、败酱科、菊科和姜科等。水生植物很少分布有挥发油。某些菌类和苔藓类植物可合成一些萜类，如斜卧青霉菌(青霉decumbens)合成橙花叔醇。近年来从海洋生物中发现了大量的萜类化合物。1、定义:一般认为，凡由甲戊二羟酸衍生、且分子式符合（C5H8)n通式的衍生物均称为萜类化合物。2、萜类化合物的分类:根据分子结构中异戊二烯单位的数目进行分类，如单萜、倍半萜、二萜等；根据各萜类分子结构中碳环的有无和数目的多少，进一步分为链萜、单环萜、双环萜、三环萜、四环萜等，例如链状二萜、单环二萜、双环二萜、三环二萜、四环二萜；萜类多数是含氧衍生物，所以萜类化合物又可分为:醇、醛、酮、羧酸、酯、苷。

萜类化合物的分类及分布分

类碳原子数通式(C5H8)n存

在半

萜5n=1植物叶单

萜10n=2挥发油倍半萜15n=3挥发油二萜20n=4树脂、苦味质、植物醇

二倍半萜25n=5海绵、植物病菌，昆虫代谢物三

萜30n=6皂苷、树脂、植物

乳汁四

萜40n=8植物胡萝卜素多

聚

萜～7.5x103至

~3x105(C5H8)n橡胶、硬橡胶

3、萜类化合物的特点（1）开链萜烯具有（C5H8）n通式，碳原子数一般为5的倍数，而氢的比例多数不是8的倍数。（2）绝大多数萜类化合物为含氧衍生物，包括醇、醚、酮、酸、酯、内酯、亚甲二氧基等含氧基团。（3）有的萜类化合物以苷的形式存在，如环烯醚萜苷类成分；有的萜类化合物分子中含有氮原子，称为萜类生物碱，如乌头碱。二、萜类化合物的生理活性和分布(1)抗生育活性；芫花酯甲(yuanhuacin)、芫花酯乙(yuanhuadin)均为引产药。(2)抗白血病、抗肿瘤活性：雷公藤内酯(triptolide)、雷公藤羟内酯(tripdiolide)、鸦胆丁(bruceantin)等。(3)驱蛔虫和杀虫活性：如驱蛔素(ascaridole)，川楝素(chuanliansu，toosendanin)、土木香内酯(costunolide)等。(4)抗疟活性：如青蒿素(arteannuin)、鹰爪甲素(yingzhaosuA)。(5)神经系统作用：如治疗神经分裂症的马桑内酯类化合物。(6)抗菌痢和抗钩端螺旋体活性：如穿心莲内酯(andrographolide)、穿心莲新苷(neoandrographolide)、14—去氧穿心莲内酯(14-deoxyandrographolide)。(7)抑制血小板凝集、扩张冠状动脉、增强免疫功能：如芍药苷(paeoniflorin)。(8)泻下作用：如栀子苷(京尼平苷，geniposide)。(9)促进肝细胞再生活性：如齐墩果酸。(10)防治肝硬化、肝炎的活性：如葫芦素B、E(cucurbitacinB、E)。(11)抗阿米巴原虫活性：如鸦胆子苷(yatanoside、brucealin)、鸦胆子苦素A、B、C、D、E、F、G(bruceineA、B、C、D、E、F、G)及鸦胆子苦内酯(bruceolide)等。(12)降血压活性：闹羊花毒素III(rhodojuponinIII)对重症高血压有紧急降压作用并对室上性心动过速有减慢心率作用。(13)降血脂、降血清总胆固醇活性：如泽泻萜醇A(alisolA)。(14)抗菌消炎活性：如雪胆甲素(cucubitacinIIa)、雪胆乙素(cucubitacin，IIb)。(15)降低转氨酶活性：如山芝麻酸甲酯(methyhelicterata)。(16)毒鱼活性：如二萜醛(sacculatal)。(17)昆虫拒食活性：(18)可作甜味素：甜菜素(滕氏甜昧内酯，phylloduicin)具有蔗糖600～800倍甜度，罗汉果甜素V(mogrosideV)的0．02％水溶液比蔗糖甜约250倍，可作调味剂。(19)昆虫保幼激素：如天蚕蛾保幼激素(C18-cecropia)、juvabione。(20)昆虫性引诱剂及昆虫驱避物质：倍半萜丙二烯酮，对蚂蚁及其他昆虫有驱避作用。其他:

如挥发油中的单萜和倍半萜成分，不少具有祛痰、止咳、平喘、驱风、健胃、解热及镇痛等活性。有些是香料、化妆品工业的重要原料。三、萜类的生源学说萜类化合物的生源主要有如下两种观点：经验的异戊二烯法则生源的异戊二烯法则（一）经验的异戊二烯法则1887年Wallach提出：自然界存在的萜类化合物是由异戊二烯衍生而成首尾相连的聚合体及其衍生物。这就是日后长期沿用的经验异戊二烯法则。认为自然界存在的萜类化合物都是由异戊二烯衍变而来，是异戊二烯的聚合体或衍生物，并以是否符合异戊二烯法则作为判断萜类物质的一个重要原则。

后来发现有许多萜类化合物的碳架结构无法用异戊二烯的基本单元来划分；当时在植物的代谢过程中也很难找到异戊二烯的存在。因而有人提出前提物是“活性的异戊二烯”。(二)生源的异戊二烯法则德国学者Ruzicka于1938年提出了生源异戊二烯法则。证实了萜类化合物是经甲戊二羟酸途径衍生的一类化合物。首先证明了焦磷酸异戊烯酯(△3-isopentenylpyrophosphate,IPP)的存在。主要内容首先由乙酰辅酶A

(乙酰基-CoA)与乙酰乙酰辅酶A(acetoacetyl-CoA)生成甲戊二羟酸单酰辅酶A(3-hydroxy-3-methylglutarylCoA,HMG-CoA)，后者还原生成甲戊二羟酸(MVA)。MVA经数步反应转化成焦磷酸异戊烯酯(△3-isopentenylpyrophosphate,IPP)，IPP经硫氢酶(sulphyhydryl酶)及焦磷酸异戊酯异构酶

(IPPisomerase)转化为焦磷酸γ,γ

－二甲基烯丙酯(r,r-dimethyl烯丙基pyrophosphate，DAPP)。IPP和DAPP称“活性异戊二烯”，是萜类成分在生物体形成的真正前体，在生物合成中起着烷基化的作用。IPP和DAPP两者均可转化为半萜，并在酶的作用下，头—尾相接缩合为焦磷酸香叶酯(geranylpyrophosphate,GPP)，衍生为单萜类化合物，或继续与IPP分子缩合衍生为其它萜类物质。几种不符合异戊二烯法则的情况少数萜类结构不符合异戊二烯法则，是因为在转变过程中产生异构化或发生降解反应的结果。天然的异戊二烯属半萜类(hemiterpenoids)，可在植物的叶绿体中形成，虽广泛存在，但其量极微，其生源途径尚不清楚。自然界常有一些半萜结合在非萜类化合物结构的母核上，形成异戊烯基或异戊基支链，而成为一种混杂的萜类化合物，多见于黄酮和苯丙素类化合物中。第二节萜类的结构类型萜类单萜环烯醚萜倍半萜二萜二倍半萜1、单萜单萜类是由2个异戊二烯单位构成、含10个碳原子的化合物及其衍生物，典型单萜的分子式为C10H16，有3个不饱和度。可形成链状单萜、单环单萜、双环单萜等结构。分布：广泛分布于高等植物的腺体、油室和树脂道等分泌组织中，是植物挥发油的主要组成成分，在昆虫激素及海洋生物中也有存在。

（1）开链单萜

抗菌（2）环状单萜平喘、止咳、抗菌发汗、兴奋、镇静、驱虫举例：芍药苷（paeoniflorin）是从芍药paeoniaalbiflora根中得到的蒎烷单萜苦味苷，对小鼠显示有镇静、镇痛及抗炎等药理作用。近年报道芍药苷具有防治老年性痴呆的生物活性。

（3）卓酚酮类卓酚酮类化合物是一类变形的单萜，它们的碳架不符合异戊二烯定则，该类化合物多具有抗菌活性，但同时多有毒性。卓酚酮类化合物的特性（1）卓酚酮具有芳香化合物性质，具有酚的通性，也显酸性，其酸性介于酚类和羧酸之间，即酚卓酚酮羧酸。（2）分子中的酚羟基易于甲基化，但不易酰化。（3）分子中的羰基类似于羧酸中的羰基的性质，但不能和一般的羰基试剂反应。IR较一般的化合物中的羰基略有区别。（4）能于多种金属离子形成络和物结晶体，并显示不同颜色，以资区别。如铜络和物为绿色结晶，铁络和物为赤红色结晶2、环烯醚萜环烯醚萜为蚁臭二醛的缩醛衍生物，具有环戊烷结构单元，又是具有一定特点的环状单萜衍生物。包括含有取代环戊烷环烯醚萜（iridoids）和环戊烷开裂的裂环环烯醚萜（secoiridoids）两种基本碳架。主要以苷的形式存在。以10个碳的环烯醚萜苷占多数，其结构上C1羟基多与葡萄糖形成苷，且大多为单糖苷；C11有的氧化成羧酸，并可形成酯。（1）生源途径环烯醚萜是由活性焦磷酸香叶酯（GPP）衍生而成，是GPP经水解脱去焦磷酸后，经氧化形成香茅醛，香茅醛在化合过程中发生双键转位，再水合成一个伯醇基，伯醇基进一步被氧化，衍生为仪臭二醛。仪臭二醛发生烯醇化后，再进行分子内的羟基缩合，即产生环烯醚萜。举例：梓醇（catalpol）又称梓醇苷，是地黄中降血糖作用的主要有效成分。梓苷（catalposide）的药理作用与梓醇相似。桃叶珊瑚苷（aucubin）是车前草清湿热、利尿的有效成分。（2）结构与分类(1)结构特点：C-1位一般连有官能团，多为羟基；C-3和C-4位间大多连有双键；C4-CH3和C8-CH3易被氧化成CH2OH、COOH等。C1-OH为半缩醛羟基，性质活泼，易与糖结合成苷，天然界的环烯醚萜多以苷的形式存在，根据其环戊烷结构部分的环合与否，又可分为环烯醚萜苷和裂环烯醚萜苷两种基本碳架。（2）结构类型①环烯醚萜苷：这类环烯醚萜苷数目较多，根据其结构上C-4位有无取代基由可分为两小类：（i）C-4位有取代的环烯醚萜苷，其取代基一般为甲基、羧基、酯基、内酯等。如栀子苷。（ii）C-4位无取代的环烯醚萜苷，其基本母核只有9个碳原子，是由于其C-4位羧基在植物体内生物合成过程中脱羧所至。如车前草中的桃叶珊瑚苷。②裂环烯醚萜苷：裂环烯醚萜苷可看成是由环烯醚萜苷在C-7和C-8键断裂开环衍变而成的化合物。如獐牙菜苷、龙胆苦苷。（3）理化性质（1）性状：环烯醚萜苷类大多数为白色结晶或粉末，多数具有旋光性，吸湿性，味苦。（2）溶解性：环烯醚萜苷类易溶于水和甲醇，可溶于乙醇、丙酮、正丁醇，难溶于氯仿、乙醚、苯等亲酯性有机溶剂。（3）鉴别反应：这类成分的分子结构中具有半缩醛羟基，性质很活泼，能与一些试剂产生颜色反应，可用于环烯醚萜及其苷类的鉴别。颜色反应①酸水解反应：环烯醚萜苷对酸很敏感，其苷键极易被水解，产生的苷元很不稳定，容易发生聚合反应，在不同的水解条件下（温度、酸度等），产生不同颜色的变化或沉淀。若用酶水解，则显深蓝色，也不易得到结晶性苷元。如车叶草苷。②氨基酸反应：在加热条件下与氨基酸作用产生蓝色沉淀。因此，与皮肤接触，也能使皮肤染成蓝色。③乙酸-铜离子反应：将样品溶于冰乙酸，加入少量的铜离子试液，加热后即产生蓝色反应。

3、倍半萜倍半萜类是由3个异戊二烯单位构成、含15个碳原子的化合物类群。骨架复杂多变的倍半萜类，生源上都是由前体物焦磷酸金合欢酯（FPP）衍生而成。倍半萜主要分布在植物界和微生物界，多以挥发油的形式存在，在植物中多以醇、酮、内酯或苷的形式存在，亦有以生物碱形式存在。分类理论上可分为链状、单环、双环、三环和四环等五种倍半萜结构类型，但植物中多以单环、双环倍半萜的含氧衍生物为主，而三环、四环倍半萜数目较少。

链状：麝香子油，香料成分；

单环：青蒿素，抗恶性虐疾；

双环：-山道年，驱蛔；

三环：环桉醇，抗菌。（1）无环倍半萜金合欢烯，存在于枇杷叶、生姜等的挥发油中，β构型体存在于藿香、啤酒花和生姜挥发油中。金合欢醇在橙花油、香茅中含量较多，为重要的高级香料原料。橙花醇具有苹果香，是橙花油中的主要成分之一。（2）环状倍半萜青蒿素（qinghaosu,artemisinin）是倍半萜过氧化物，是从中药青蒿（黄花蒿ArtemisiaannuaL.）中分离到的抗恶性疟疾的有效成分。曾对它的结构进行了修饰，合成大量衍生物，从中筛选出具有抗疟效价高、原虫转阴快、速效、低毒等特点的双氢青蒿素，再进行甲基化，将它制成油溶性的蒿甲醚（artemether）及水溶性的青蒿琥珀酸单酯（artesunate），用于临床。鹰爪甲素（yingzhaosu）是从草药鹰爪Artemisiaannua根中分离出的具有过氧基团的倍半萜化合物，对鼠疟原虫的生长有强的抑制作用。（3）薁类衍生物

凡是由五元环与七元环骈合而成的薁芳环骨架都称为薁类化合物。这类化合物多具有抑菌、抗肿瘤、杀虫等生物活性。植物中的倍半萜薁类衍生物多半是其氢化衍生物，这些氢化衍生物多数失去芳香性，其结构以愈创木烷骨架类型较多。如圆叶泽兰中的抗癌活性成分：泽兰苦内酯、泽兰绿内酯以及从新疆雪莲中得到的大苞雪莲内酯等。（1）物理性质1）薁类化合物溶于石油醚、乙醚、乙醇、甲醇等有机溶剂，不溶于水，溶于强酸。故可用60%~65%硫酸或磷酸提取薁类成分，硫酸或磷酸提取液加水稀释后，薁类成分即沉淀析出。2）薁类化合物的沸点较高，一般在250~300℃，在挥发油分溜时，高沸点馏分可尖刀美丽的蓝色、紫色、或绿色的现象时，表示可能有薁类化合物的存在。（2）化学性质1）与苦味酸或三硝基苯试剂作用，形成有敏锐熔点的-络和物，可共鉴别用。2）Sabety反应：取挥发油1滴溶于1ml氯仿中，加入5%溴的氯仿溶液，若产生蓝紫色或绿色时，表明有薁类化合物存在。3）与Ehrlich试剂反应：与Ehrlich试剂（对-二甲胺基苯甲醛浓硫酸）反应产生紫色或红色时，亦可证实挥发油中有薁类化合物存在。4、二萜二萜类是由4个异戊二烯单位构成、含20个碳原子的化合物类群。它们的结构显示多样性，但生源上都是由前体物焦磷酸香叶基香叶酯（GGPP）衍生而成。链状：植物醇，维生素A；环状：穿心莲内酯，银杏内酯，雷公藤内酯，紫杉醇，甜菊苷等。（1）链状二萜链状二萜类化合物在自然界存在较少，常见的只有广泛存在于叶绿素的植物醇，与叶绿素分子中的