2019年英国肾脏病协会妊娠及肾脏疾病临床实践指南解读(全文)

2019年英国肾脏病协会“妊娠及肾脏疾病”临床实践指南解读（全文）慢性肾脏（CKD患病率持续上升全球CKD患病率约13.4％，我国患有CKD患病人群约1.2亿例[1]因CKD的死亡病例数达3.5万例/年[2]。育龄期妇女是CKD的好发人群，约3％的妊娠妇女可能患有患CKD[3]。通常意大利，日本，中国，英国陆续就妊娠合并CKD发布指南[567]2019年英国肾脏病协（TheRenalAssociation，RA）发布“妊娠及肾脏疾病”临床实践指南（简称2019年英国RA指南）。[4]，对CKD患者的避孕，孕前，孕期及产后保健提供了指导建议，并获得了英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）的认可。做出解释，并就部分内容与既往各版指南做出比较。1CKD的诊断，分期及孕期肾功能评估2012年改善全球肾脏病预后组织（KidneyDisease：ImprovingGlobalOutcomes，KDIGO）将CKD定义为肾脏结构或功能异常超过3个月，而“肾移植病史”又为肾损伤的标志：①白蛋白尿：尿白蛋白排泄率（白蛋白排泄率，AER）≥30mg/24h，或尿白蛋白/肌酐比（尿白蛋白：肌酐比，uACR）≥30mg/g；②尿沉渣异常；③肾根据肾小球滤过率（肾小球滤过率GFR），尿白蛋白对CKD进行分期，GFR下降：≤60ml/（min·1.73m2），对应G3a〜G5期，见表1[8]。菊粉是理想的测定GFR的物质，但由于检测方法繁琐，非孕期患者通常使用改良的MDRD和CKD流行病学合作研究（CKD-EPI）公式估计肾小球滤过率（eGFR），从而评估肾功能，决定孕前CKD分期。但孕期肾脏会发生一系列生理性变化，包括肾血流量及GFR增加，至孕中期达到高峰，体内代谢生成物增加，尿蛋白量增加，血清肌酐水平随之下降，2019年英国RA指南指出，孕期由公式计算eGFR与通过菊粉清除率测定的GFR相差消除，建议孕期采用血清肌酐，尿蛋白水平替代eGFR进行肾功能评估。但需要注意几个问题：①孕期血清肌酐水平较非孕期降低，应将血清肌浆的警戒阈值下移：加拿大243534例孕妇的横断面分析显示，孕前，孕16〜32周，产后1周的平均血清肌血浆水平分别为60mol/L，47mol/L，64mol/L，血清肌瘤的第95百分位值分别位于78mol/L，59mol/L和84mol/L[9]。系统回顾也表明，孕早期，孕中期及孕晚期血清肌酐参考值上限分别为非孕期的85％，80％和86％[10]。，笔者建议，孕中期血清肌酐≥60mol/L应考虑肾功能受损②推荐孕期以尿蛋白肌酐（尿蛋白肌酐比uPCR或uACR进行尿蛋白定量及分级，孕期尿研究表明，24小时尿蛋白排泄量的95％可信区间上限为259.4mg[11]，因此2019年英国RA指南选定将病理性蛋白尿定义为尿蛋白>0.3g/24h。但由于收集24小时尿液可检测尿蛋白的过程非常耗时，患者依从性下降，且可能收集不充分，如何在孕期替代有效，便捷的方法来检测尿蛋白，也是2019年英国RA指南重点解决的问题之一。系统回顾表明，尿液试纸分析（以尿蛋白1+作为阳性阈值）预测蛋白尿的专家较差[12]因此。2019年英国RA指南不建议收集24小时的尿液来定量蛋白质，建议通过uPCR或uACR对蛋白尿进行定量分析及分级，见表2。2CKD患者孕期用药指导CKD患者的用药涉及降压药[血管紧张素转化酶抑制剂（ACEi），血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB）]，免疫抑制剂[包括预防抗体，钙调神经磷酸酶抑制剂（CNI）]，这将成为2019年英国RA指南中涉及到的常见药物在孕期，哺乳期的用法总结，见表3。对于计划中妊娠的CKD患者，在孕前咨询中应建议重新致病性药物，换用替代药物；孕早期已经有致畸性药物暴露史的患者应尽早至优生遗传学科咨询；产后患者的药物选择，也可以满足母乳摄取需要。3孕前咨询及管理3.1CKD患者的孕前咨询系统评价发现CKD患者的母体及风险较高的非CKD患者分别增加5倍，2倍[13];而前瞻性研究表明，不同期别CKD患者的母胎风险均较先前有显着着差异[14]因此，2019年英国RA指南建议所有考虑妊娠的CKD妇女尤其是CKDG3〜G5期处于肾病进展/活动状态，合并高血压或蛋白尿，狼疮性肾炎，肾移植瘤，既往有不良孕产史的患者，在孕前均应接受多学科团队咨询。参与孕前咨询的多学科团队应至少包含产科医生，肾内科医生，必要时需联合风湿免疫科，内分泌科，辅助生殖科，优生遗传学科，移植中心等科室共同参与。评估，优化孕前及孕期用药以稳定病情，控制血压控制血糖及减少药物致畸形风险使患者进行孕期风险的宣教，帮助患者决定是否妊娠。多胎妊娠可能增加母胎不良结局风险[15]，2019年英国RA指南建议，对于有辅助生殖要求的妇女，单种移植的母婴结局更为安全应避免医源性多胎妊娠应向合并遗传学肾（如常染色体隐性多囊性肾病）的妇女提供包括植入前遗传学诊断体内的优生遗传咨询。3.2CKD患者的妊娠禁忌2016年意大利糖尿病与妊娠研究组“慢性肾病患者妊娠”实践声明中（简称2016年意大利指南），对狼疮性肾炎患者严格限制了妊娠禁忌：合并严重肺动脉高压，严重并发症肺病，严重心力衰竭，严重肾功能损害（CKDG3〜G5期），或病情稳定6个月之内需避孕[5]。2017年中国国家肾脏病临床医学研究中心发布的“CKD患者妊娠管理”指南中（简称2017年中国指南），对CKDG3〜5期，难以控制的高血压，尿蛋白>1g/24h，活动性的狼疮性肾炎，伴中重度肾功损害的糖尿病肾病，需要进行血液透析及腹膜透析的患者，不推荐妊娠[6]。2017年日本肾脏病学会（JSN）发布的“肾脏疾病患者妊娠管理”指南中指出：糖尿病肾病患者未达到以下条件者不建议妊娠：糖化血红蛋白<7.0％，眼底检查应为正常或单纯性视网膜病，uPCR<300mg/g；未将孕前糖尿病患者合并妊娠禁忌证，又要求充分了解患者母胎不良结局风险及孕期强化代谢[7]。最终通过母婴保健的进步新生儿可存活孕周逐渐扩大到孕22〜24周CKD患者的生育赋权权已开始从医生的家长式保护模式转变为医患沟通后共同选择，2019年英国RA指南中对CKD患者的妊娠禁忌及孕前建议，见表4。4CKD患者的孕期及围产期管理4.1概述CKD患者孕期的主要母胎风险包括疾病的活动或进展，肾功能恶化，高血压，新发或加重的尿蛋白，早产，肥胖症生长，小于孕龄儿等；特定疾病（如狼疮性肾炎，糖尿病肾病）增加围产期死亡风险；糖尿病肾病患者糖尿病畸形形风险增加[5]。2019年英国RA指南建议CKD孕妇在常规产检的同时应接受专科定期咨询。对于产科，肾内科不在同一地点的非综合性医院建卡孕妇，产科医生和肾脏内科医生应定期进行沟通，确保知道所有就诊记录及检测结果。产科检查应包括三体综合征筛查，妊娠期糖尿病筛查内部的常规检查；针对抗R（SSA）或抗L（SSB）抗体阳性的孕妇应在孕中期完善的超声心动图检查。2019年英国RA指南中未明确规定CKD患者在肾脏内科的追踪频率。2016年意大利指南中提出，追踪次数应随CKD分期增加而增加，对于没有蛋白尿，高血压的G1期CKD患者，至少每4〜6周应在肾脏内科随访1次，并行血，尿检查；对于合并蛋白尿，高血压或G4〜G5期的CKD患者，应每周随访1次[5]。孕期应进行家庭自测血压宣教，定期评估血压，尿蛋白，血清肌血浆，监测有无低蛋白血症，贫血，肺水肿等情况，加强液体管理，可以原发高血压疾病进行评估。住院患者还在监测上述指标变化的基础上，结合产科指征，决定具体分娩时机。结合患者病情及患者偏好，病情危重时可适当放宽切割宫产指征。4.2CKD患者的血压管理与子宫颈前期预防2017年中国指南建议CKD患者孕期目标血压为130〜140/80〜90mmHg。但随机对照研究表明，严格控制舒张压<85mmHg可减少严重的母体并发症，且无围产期危害[19]。2019年英国RA指南建议将CKD孕妇的目标血压设定为135/85mmHg或升高，并建议降压药物首选拉贝洛尔，硝苯地平和甲基多巴，孕期应避免使用ACEi，ARB和利尿剂类降压药，对于在备孕期服用这类降压药的妇女，应在发现妊娠2替代。中国妊娠期高血压疾病临床诊治指（2020年中将肾脏疾病列为子头痛前期的危险因素之一[20]CKD患者常合并有尿蛋白及高血压，这两个症状也是子头痛前期诊断标准的一部分因此CKD孕妇并发子头痛前期的诊断很复杂2019年英国RA指南建议以下3种情况考虑诊断子宫颈前期：①对于孕前尿蛋白阴性的CKD孕妇，孕20周后新出现高血压[收缩压]>140mmHg和（或）舒张压>90mmHg]，伴新出现的蛋白（uPCR>30mg/mmol或uACR>8mg/mmol）或其他靶器官功能受损。③对于孕前已合并的慢性高血压和蛋白尿的CKD孕妇，在孕20周后出现靶器官功能受损。持续性重度高血压[收缩压>160mmHg和（或）舒张压>110mmHg，或降压药需加量]和（或）蛋白尿明显升高（uPCR或uACR增加1倍以上），应立即同时推荐使用血清胎盘生长因子（PlGF）及可溶性血管内皮生长因子受体1（sFlt-1）等灵敏度高，误差预测性强的检测手段，帮助孕20〜35周2019年英国RA指南建议对所有CKD孕妇，均应提供小剂量阿司匹林，以降低子痫前期风险。建议从孕12周起每日口服75〜150mg阿司匹林由于缺乏CKD特定人群的研究数据，并且考虑到CKD孕妇正钙平衡所带来的心血管潜在影响，2019年英国RA指南不建议CKD孕妇常规补钙以降低子宫颈前期风险。4.3CKD患者的血栓栓塞性疾病预防2015年英国皇家妇产科学院（RCOG），“降低妊娠及产褥期静脉血栓形成和栓塞的风险”指南中，将狼疮活动期，肾病综合征，1型糖尿病病为孕期血栓栓塞性疾病（静脉血栓栓塞症，VTE）的重要危险因素，建议进行静脉血栓栓塞的预防[21]。总妊娠期肾病综合征的诊断阈值尚无明确规定2019年英国RA指南依据尿蛋白分（见表2，将肾病范围蛋白尿视作VTE的高危因素建议在孕期及产后6周内提供低分子肝素治疗以预防静脉血栓将非肾病范围蛋白尿视为VTE的中危因素，推荐在合并其他危险因素时进行血栓预防。4.4CKD患者的贫血静脉孕期血液稀释铁消耗增加同时CKD患者孕期EPO增长能力不足，造成CKD患者易出现妊娠期贫血，贫血可能进一步增加小于胎龄儿，早产等风险。口服铁剂是一种有效，廉价，安全因此2019年英国血液病学学会（BSH）“妊娠期铁缺乏的管理”指南中指出[22]，孕中晚期对口服铁剂依从性差，不耐受或治疗效果不佳，或者孕34周后出现的中度贫血，建议补充静脉铁剂治疗。2019年英国RA指南认为CKD不是肠外铁剂的禁忌证，孕中晚期孕妇如果有上述指征，建议肠外铁剂治疗；同时建议，由于EPO分子量大，无法跨越胎盘屏障，在孕期及哺乳期使用是安全的，有指征的情况下建议EPO治疗。4.5CKD患者的肾活检策略2016年意大利指南中指出孕期发生快速进展的肾功能损害或严重肾病综合征的情况下，可考虑肾活检，有助于鉴别特殊类型的高血压病类型，从而指导治疗[5]。系统回顾表明：孕23〜28周期间行肾活检，肉眼血尿，肾周血肿，输血风险等明显增加；但在孕22周前行肾活检，未报道有严重并发症发生[23]因此。2019年英国RA指南建议，应降低出血风险，医源性早产风险，基于活检结果改变治疗方案的可能性，替代至产后肾活检对延误诊治的影响等多种因素后，慎重决定是否在孕期行肾活检；如确实有必要在孕期进行肾活检，建议在孕早期或孕中期前半段进行，并由有经验的临床医生在超声引导下施行。CKD孕妇，应尽早安排产后肾脏检查。总体而言，CKD与孕期母胎不良结局风险相关，所有期别的CKD患者在计划妊娠前均应接受多学科团队咨询，评估患者病情，明确有无妊娠禁忌，优化血压，血糖管理，稳定狼疮性肾炎等免疫性疾病，并调整药物。环孢素，他克莫司，羟基氯喹和硫唑嘌呤等药物可安全使用孕期及哺乳期，但部分降压药物（如ACEi，ARB类