固体制剂散剂颗粒剂片剂片剂的包衣

固体制剂散剂颗粒剂片剂片剂的包衣第1页，课件共133页，创作于2023年2月目的要求1．了解散剂、颗粒剂的制备方法，常用设备、质量标准、包装与贮存；掌握基本理论、常用术语及剂型特点。2．了解片剂的特点、分类、质量要求、常用设备、包装材料与贮存等。3．掌握片剂常用的辅料的特点与应用；片剂制备工艺过程；包衣过程、种类、目的；片剂制备的基本理论和常用术语。第2页，课件共133页，创作于2023年2月第一节概述固体制剂的制备工艺图4－1固体剂型的制备工艺流程图第3页，课件共133页，创作于2023年2月固体剂型的体内吸收剂型与吸收的关系可以分为药物从剂型中释放——溶解及药物通过生物膜吸收两个过程。前一个过程以剂型因素为主，后一个因素以生理因素为主，两者是紧密相关的。口服片剂、胶囊剂等固体制剂，需经过崩解、分散成许多细小颗粒，药物从颗粒中释放、溶解出来，扩散进入消化液中，与消化管粘膜紧密接触而被吸收，进入循环系统。第4页，课件共133页，创作于2023年2月固体剂型的体内吸收药物若不从制剂中释放出来，或药物溶出速度极慢，则药物的生物利用度就可能很差。若药物的吸收不成问题，则药物的溶出就成为限速过程。因此药物的溶出度在一定程度上反映了药物的吸收情况，可作为评价固体制剂质量的方法。一般认为在口服剂型中，药物的吸收顺序大致为：水溶液>混悬液>散剂>胶囊剂>片剂>包衣片剂。第5页，课件共133页，创作于2023年2月Noyes-Whiney方程

溶出速度的理论依据是Noyes-Whiney的扩散理论，按下列方程式表示：式中：K为溶出速度常数；D为溶解药物的扩散系数；δ为扩散层厚度；V为溶出介质的量；S为溶解固体的表面积；Cs为扩散层中的药物浓度，相当于药物的溶解度；C为t时间药物在溶液中的浓度。第6页，课件共133页，创作于2023年2月Noyes-Whiney方程解释影响药物溶出速率的因素，可采用下列措施来改善药物的溶出速度：①增大药物的溶出面积，如微粉化；②增大溶解速度常数，如加强搅拌，以减少药物扩散层的厚度或提高药物的扩散系数；③提高药物的溶解度，如提高温度，改变晶型，制成固体分散体等。第7页，课件共133页，创作于2023年2月散剂

一、概述散剂（Powders）系指一种或数种药物均匀混合而制成的粉末状制剂，可供内服，也可外用。一般可用以下三种方法对散剂进行分类：①按组成药味多少，可分为单散剂和复散剂；②按剂量情况，可分为分剂量散与不分剂量散；③按用途，可分为溶液散、煮散、吹散、内服散、外用散等。散剂具有以下特点：①粉碎程度大，比表面积大、易分散、起效快；②外用覆盖面大，具保护、收敛等作用；③制备工艺简单，剂量易于控制，便于小儿服用；④贮存、运输、携带比较方便。第8页，课件共133页，创作于2023年2月二、散剂的制备（一）散剂的制备工艺散剂制备的一般流程如下：第9页，课件共133页，创作于2023年2月（二）粉碎

1．粉碎粉碎是借助机械力将大块固体物料破碎成适宜程度的碎块或细粉的操作过程。粉碎过程主要是靠外加机械力破坏物质分子的内聚力来实现的。粉碎的主要目的在于减小粒径，增加比表面积。通常把粉碎前的粒度D1与粉碎后的粒度D2之比称为粉碎度或粉碎比（n）。第10页，课件共133页，创作于2023年2月粉碎的意义①有利于提高难溶性药物的溶出速度以及生物利用度；②有利于各成分混合均匀；③有利于提高固体药物在液体、半固体、气体中的分散度；④有助于从天然药物中提取有效成分等。第11页，课件共133页，创作于2023年2月3．粉碎方法

常用的粉碎方法有：闭塞粉碎、自由粉碎、循环粉碎、低温粉碎和混合粉碎。粉碎设备常用的有：研钵、球蘑机、万能粉碎机、流能磨等。第12页，课件共133页，创作于2023年2月表1粉碎方法的比较第13页，课件共133页，创作于2023年2月表2常用粉碎机械的比较第14页，课件共133页，创作于2023年2月（三）筛分

1．筛分法借助筛网孔径大小将物料进行分离的方法。筛分的目的是为了获得较均匀的粒子群。这对药品质量及制剂生产的顺利进行都有重要的意义。如颗粒剂、散剂等都有粒度要求；在混合、制粒、压片等单元操作中较均匀的粒子群对混合度、粒子的流动性、充填性、片重差异、片剂的硬度等具有显著的影响。第15页，课件共133页，创作于2023年2月2．筛分设备

筛分用的药筛分为模压筛和编织筛。前者系在金属板上冲出圆形的筛孔而成，筛孔固定，适于高速运转粉碎机的筛板及药丸的筛选；后者用不锈钢丝、铜丝、铁丝或其他非金属丝编织而成，应用广泛，但筛孔易变形。我国对筛的规格的规定分为药典标准和工业标准。工业标准筛常用“目”数表示筛号，即以每英寸长度上的筛孔数目表示，每英寸有100个孔的筛号标为100目筛，能通过100目筛的粉末称100目粉。常用筛分设备有摇动筛和振荡筛。摇动筛是按孔径大小从上到下排列，最上为筛盖，最下为接受器，筛分时把物料放入最上部的筛上，盖上盖，固定在摇动台上摇动和振荡。摇动筛是利用机械或电磁作用使筛产生振动将物料分离的设备。第16页，课件共133页，创作于2023年2月（四）混合

1．混合两种以上的物料均匀混合的操作统称为混合。混合操作以物料均匀一致为目的。2．混合度机理混合过程存在三种运动方式：对流混合、剪切混合、扩散混合。混合开始阶段以对流与剪切为主导作用，随后扩散的作用增加。3．混合的影响因素①物料的粉体性质的影响：如粒度分布、粒子形态及表面状态、离子密度及堆密度、含水量、流动性等；②设备类型的影响：如混合机的形状及尺寸，材质及表面情况等；③操作条件的影响：如物料的充填量、装料方式、混合比、混合机的转动速度及混合时间等。第17页，课件共133页，创作于2023年2月为达到均匀的混合效果，应考虑以下因素：①组份的比例②组份的密度③组份的吸附性与带电性通常可加少量表面活性剂，也有人用润滑剂作抗静电剂。④含液体或吸湿性组份可在混合前采取相应措施。如处方中有液体组分时，可用处方中其他组分吸收该液体，若液体组分量太多，宜用吸收剂吸收至不显湿为止。若有易吸湿性组分，则应针对吸湿原因加以解决：若含有结晶水，则可用等摩尔无水物代替；若是吸湿性很强的药物，则可在低于其临界相对湿度条件下，迅速混合，并密封防潮包装；若组分因混合引起吸湿，则不应混合，可分别包装。⑤含可形成低共熔混合物的组分第18页，课件共133页，创作于2023年2月4．混合方式与设备混合设备分为容器旋转型和容器固定型。容器旋转型混合机：水平圆筒型混合机、V型混合机、双锥型混合机；容器固定型混合机：搅拌槽型混合机、锥型垂直螺旋混合机。（五）分剂量按剂量要求分装的过程叫分剂量。常用方法有：目测法，重量法，容量法三种。第19页，课件共133页，创作于2023年2月三、散剂的质量检查与包装贮存

1.质量检查散剂的质量检查项目主要有：(1)均匀度取供试品适量置光滑纸上平铺约5平方厘米,将其表面压平,在亮处观察,应呈现均匀色泽,无花纹、色斑（2）水份取供试品照水份测定法测定（3）装量差异。（4）吸湿性散剂比表面积较大,吸湿性与风化型比较显著,因此包装与储存的重点在于防潮。散剂的吸湿特性及防止吸湿措施是控制散剂质量的重要内容。当空气中的水蒸气分压大于药物粉末本身产生的饱和蒸气压时，固体药物粉末将吸附水分子，这种现象一般称为吸湿。第20页，课件共133页，创作于2023年2月临界相对湿度(CRH)药物的这种吸湿特性可用吸湿平衡曲线来表示。水溶性药物在相对湿度较低的环境下，几乎不吸湿，而当相对湿度增大到临界相对湿度(CRH)时，吸湿量急剧增加。第21页，课件共133页，创作于2023年2月水溶性药物的吸湿平衡曲线1-尿素2-枸橼酸3-酒石酸4-对氨基水杨酸钠第22页，课件共133页，创作于2023年2月CRH湿水溶性药物的特征性参数，几种水溶性药物混合后，其吸湿性有如下特点：混合物CRH约等于各组分的乘积，即CRHAB=CRHA×CRHB测定CRH有如下意义：（1）CRH可作为药物吸湿性指标。（2）控制生产、储藏的环境条件。（3）为选择防湿性辅料提供参考。非水溶性药物无特定的CRH值，其混合物料的吸湿量具有加和性。第23页，课件共133页，创作于2023年2月非水溶性药物（或辅料）的吸湿平衡曲线1-合成硅酸铝2-淀粉3-硅酸镁4-天然硅酸铝5-氧化镁6-白陶土7-滑石第24页，课件共133页，创作于2023年2月四、倍散

倍散是在小剂量的毒剧药中添加一定量的填充剂制成的稀释散，以利于下一步的配制。稀释倍数由剂量而定：剂量0.1~0.01g可配成10倍散（即9份吸湿剂与一份药物均匀混合的散剂），0.01~0.001g配成100倍散，0.001g以下应配成1000倍散。配倍散时应采用逐级稀释法。第25页，课件共133页，创作于2023年2月第三节颗粒剂

一、概述颗粒剂（Granules）是将药物与适宜的辅料配合而成的颗粒状制剂，一般可分为可溶性颗粒、混悬型颗粒和泡腾性颗粒。若粒径在105～500um范围内，，又称为细粒剂。特点：可以直接吞服，也可以冲入水中饮入，应用和携带比较方便，溶出和吸收速度较快。第26页，课件共133页，创作于2023年2月第三节颗粒剂

一、概述颗粒剂与散剂比较有如下特点：分散性、附着性、团聚性、吸湿性等均较少；服用方便，根据需要可制成色、香、味俱全的颗粒剂；必要时可对颗粒包衣，根据包衣材料的性质可使颗粒剂具有防潮性、缓释性或肠溶性等；多种颗粒的混合物，若颗粒的大小或粒密度差异较大，混合物易产生离析现象，从而导致剂量不准确。第27页，课件共133页，创作于2023年2月二、颗粒剂的制备

（1）制软材。是在药物粉末中加入粘合剂，靠粘合剂的架桥或粘结作用使粉末聚结在一起。（2）制湿颗粒。通常采用挤出制粒法。将软材用机械挤压通过筛网而成颗粒的方法。流化（沸腾）制粒，亦称“一步制粒法”－将物料的混合、粘结成粒、干燥等过程在同一设备内一次完成。（3）湿颗粒的干燥，除了流化（或喷雾制粒法）制得的颗粒已被干燥外，其他方法必须加以干燥。（4）整粒与分级。（5）质量检查与分剂量。第28页，课件共133页，创作于2023年2月颗粒剂的质量检查①外观：颗粒应干燥、均匀、色泽一致，无吸潮、软化、结块、潮解等现象。②粒度：除另有规定外，一般取单剂量包装的颗粒剂5包或多剂量包装颗粒剂1包，称重，置药筛内轻轻筛动3分钟，不能通过1号筛(2000μm）和能通过4号筛（250μm）的颗粒和粉末总和不得过8％。③干燥失重：取供试品照药典法测定，除另有规定外，不得超过2.0％第29页，课件共133页，创作于2023年2月④溶化性：取供试颗粒剂10g，加热水200ml，搅拌5分钟，可溶性颗粒应全部溶化或可允许有轻微混浊，但不得有焦屑等异物。混悬型颗粒剂应能混悬均匀，泡腾性颗粒剂应立即产生二氧化碳气体，并呈泡腾状。⑤装量差异：单剂量包装的颗粒剂，其装量差异限度应符合下表的规定。第30页，课件共133页，创作于2023年2月第31页，课件共133页，创作于2023年2月第四节片剂

一、概述片剂（tablets）系指药物与适宜辅料通过制剂技术制成的片状制剂。是应用最广泛的一种剂型，在药物制剂中占重要地位。1．片剂的优点，包括：①剂量准确，含量均匀；②化学稳定性好；③携带、运输、服用方便；由于片剂体积小，外观光滑，因而使用方便。④生产机械化、自动化程度高，产量大，成本及售价较低；⑤可制成不同类型的各种片剂，能适应医疗用药的多种要求。用于口服，也可用于舌下、口腔粘膜或阴道粘膜；可调节片剂中药物的释放速度，可调节片剂中药物的释放部位。第32页，课件共133页，创作于2023年2月第四节片剂

一、概述片剂（tablets）系指药物与适宜辅料通过制剂技术制成的片状制剂。是应用最广泛的一种剂型，在药物制剂中占重要地位。2．片剂的缺点，包括：①婴、幼儿和昏迷病人服用困难。②压片时加入的辅料，又是影响片剂的溶出和生物利用度。③如含有挥发性成分，久贮含量有所下降。第33页，课件共133页，创作于2023年2月一、片剂的种类口服片口腔用片外用片其它普通压制片(compressedtablets)包衣片(coatedtablets)多层片(multilayertablets)咀嚼片(chewabletablets)口含片(buccaltablets)舌下片(sublingualtablets)溶液片(solutiontablets)阴道片(vaginaltablets)泡腾片(effervescenttablets)植入片(implanttablets)注射用片(hyperdemictablets)第34页，课件共133页，创作于2023年2月二、片剂常用的辅料

片剂由药物和辅料两部分组成。辅料（excipients）是片剂中除主药外其他一切物质的总称，亦称赋形剂，为非治疗性物质。片剂常用的辅料一般包括稀释剂、吸收剂、润湿剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂等。加入辅料的目的是改善药物的流动性、粘结性、和可压性，利于片剂成型，同时使片剂遇体液能快速崩解、溶解、吸收而产生药物应有的疗效。第35页，课件共133页，创作于2023年2月二、片剂常用的辅料

辅料应无生理活性，性质稳定，不与主药发生反应，不影响主药含量测定，对药物的溶出和吸收无不良影响。选用辅料应遵循以下原则：1．根据主药的性质选用；2．根据用药目的选用；3．注意辅料与药物的相互作用的影响；4．辅料的价廉易得性第36页，课件共133页，创作于2023年2月（一）稀释剂

稀释剂（diluents）又称填充剂（fillers），系指用于增加片剂的重量与体积，以利于成型和分剂量的辅料。片剂的直径一般不小于5mm，片重一般不小于50mg，因此当药物剂量太小不能满足压片要求时，需使用稀释剂或填充剂。若片剂处方中含有较多的挥发油或其它液体成分时，需加入适当的辅料将其吸收，使压片物料保持干燥，以利于片剂成型，此种辅料称为吸收剂。常用的稀释剂和吸收剂有：第37页，课件共133页，创作于2023年2月1.淀粉（starch）为片剂最常用的辅料，是一种良好的稀释剂和吸收剂。比较常用的是玉米淀粉。2.糖粉（sucrose）粘合力强，可增加片剂的硬度，并使片剂外观光洁，一般与淀粉、糊精配合使用。3.糊精（dextrin）4.乳糖（lactose）是一种优良的片剂填充剂，压成的片剂光洁美观；由喷雾干燥法制得的乳糖流动性、可压性良好，可供粉末直接压片用。5.可压性淀粉亦称预胶化淀粉（pregelatinizedstarch），是部分胶化的淀粉，性质稳定，为多功能辅料，可用作填充剂，具有良好的流动性、可压性、自身润滑性和干粘合性，并有较好的崩解作用，可用于粉末直接压片。第38页，课件共133页，创作于2023年2月6.微晶纤维素(microcrystallinecellulose，MCC)对药物有较大的容纳量，具有良好的流动性和可压性，有较强的结合力，压成的片剂有较大的硬度，适用于湿法制粒和粉末直接压片用。除作为稀释剂外还兼有有润滑、助流、崩解和粘合作用。7.无机盐类主要是一些无机钙盐，如硫酸钙、磷酸氢钙、药用碳酸钙等。8.糖醇类如甘露醇（mannitol），由于在口中溶解时吸热，因而有凉爽感，同时兼具一定的甜味，较适于制备咀嚼片第39页，课件共133页，创作于2023年2月（二）润湿剂和粘合剂某些药物粉末本身具有粘性，只需加入适当的液体即可诱发本身粘性，此时加入的液体叫做润湿剂；常用的润湿剂有：1.水润湿剂。由于易产生润湿不均匀的现象，可用低浓度的淀粉浆或乙醇代替。2.乙醇润湿剂。乙醇浓度越大，粘性越低，因此醇的浓度要视原辅料的性质而定，常用浓度为30%～70%。第40页，课件共133页，创作于2023年2月（二）润湿剂和粘合剂某些药物粉末本身不具粘性或粘性较小，需加入具有粘性的物质才能将其粘合起来，此时加入的粘性物质叫做粘合剂。常用的粘合剂有：1．淀粉浆最常用的粘合剂，常用浓度为8%～15%，以10%浓度的淀粉浆最为常用。第41页，课件共133页，创作于2023年2月2．纤维素衍生物：（1）甲基纤维素（MC）（2）羟丙纤维素（HPC）易溶于冷水，既可作为湿法制粒的粘合剂，又可用于粉末直接压片的干粘合剂。（3）羟丙甲纤维素（HPMC）用作粘合剂的粘度为5～50cPa·s，溶液浓度为2%～5%。（4）羧甲基纤维素钠（CMC-Na）用作粘合剂的浓度为2%～10%。其粘性较强，常用于可压性较差的药物。（5）乙基纤维素（EC）EC不溶于水，在乙醇中可形成不同粘性的溶液，可用于对水敏感的药物。第42页，课件共133页，创作于2023年2月3．聚维酮即聚乙烯吡咯烷酮（PVP）。性质稳定，可溶于水和乙醇，低浓度溶液（10%以下）粘度仅略高于水，可用作润湿剂，高浓度形成粘稠胶状液体，为良好粘合剂。PVP因分子量不同而分为不同规格，PVPK15平均分子量2500，PVPK30平均分子量6000，PVPK90平均分子量300000。PVPK30的乙醇溶液（3%～15%）适用于对水和热敏感的药物。第43页，课件共133页，创作于2023年2月4.明胶常用的有10%～20%的明胶溶液，粘性很大，制成的片剂硬度较大，对不需崩解的口含片等适用。5．聚乙二醇（PEG）PEG4000、PEG6000常用于粘合剂中。PEG溶于水和乙醇，适用于水溶性及水不溶性物料的制粒中。6.糖浆为50%～70%（g/g）的蔗糖溶液。粘合力较强，适用于纤维性及质地疏松、弹性较强的药物，如植物性药物。第44页，课件共133页，创作于2023年2月（三）崩解剂

崩解剂是使片剂在胃肠液中迅速裂碎成细小颗粒的物质，除了缓释片以及某些特殊用途的片剂（如口含片）外，一般的片剂中都应加入崩解剂。药物被较大压力压成片剂后，孔隙率很小，结合力很强。因而片剂往往需要加入崩解剂促使崩解。崩解剂的作用机理包括：（1）毛细管作用：当片剂置于水中时，水能迅速地随毛细管进入片剂内部，使整个片剂润湿而促使崩解。如淀粉和纤维素衍生物类。第45页，课件共133页，创作于2023年2月（2）膨胀作用：崩解剂吸水后体积膨胀，使片剂的结合力被瓦解，从而发生崩解。如羧甲基淀粉钠，在冷水中能膨胀，体积可增加300倍，膨胀作用十分显著，片剂可迅速崩解。（3）润湿热：有些药物或崩解剂在水中溶解产生热，使片剂内部残存的空气膨胀，促使片剂崩解。

（4）产气作用：泡腾崩解剂中常用枸橼酸或酒石酸加碳酸钠或碳酸氢钠，遇水产生二氧化碳气体，借助气体膨胀作用而使片剂崩解。使用泡腾崩解剂的片剂叫做泡腾片。第46页，课件共133页，创作于2023年2月常用崩解剂

1.干淀粉最为经典的崩解剂2．羧甲基淀粉钠（CMS-Na）吸水膨胀体积可膨胀为原来的300倍，是一种性质优良的崩解剂3.低取代羟丙基纤维素（L-HPC）

4.交联羧甲基纤维素钠（CCNa）不溶于水，在水中能吸收数倍量的水膨胀而不溶化，具有较好的崩解性和可压性5.交联聚维酮即交联聚乙烯吡咯烷酮（PVPP），吸水速度快，加上强烈的毛细管作用，崩解性能十分优越。第47页，课件共133页，创作于2023年2月常用崩解剂

6.泡腾崩解剂专用于泡腾片的特殊崩解剂，最常用是枸橼酸或酒石酸加碳酸钠或碳酸氢钠，遇水产生二氧化碳达到崩解作用。泡腾崩解剂在生产和贮存过程中要严格控制水分，一般在压片时临时加入或将两种成分分别加于两部分颗粒中，临压片时混匀。7.表面活性剂表面活性剂能增加片剂的润湿性，使水分易于渗入片剂，从而加速其崩解。常用有聚山梨酯80、泊洛沙姆、十二烷基硫酸钠等。第48页，课件共133页，创作于2023年2月崩解剂的加入方法

（1）内加法：崩解剂与处方中其他成分混匀后制粒，崩解剂存在于颗粒内部；（2）外加法：崩解剂于整粒后加入，崩解剂存在于颗粒外部；（3）内、外加法：将崩解剂分成两份，一份内加（占总量的50%～75%），一份外加（占总量的25%～50%）。第49页，课件共133页，创作于2023年2月崩解剂的加入方法

崩解剂的加入方法不同，崩解效果不同。外加法将崩解剂加在颗粒外，因而片剂崩解较快，崩解形成的粒子较大；内加法将崩解剂加在颗粒内，因而片剂崩解较慢，崩解形成的粒子较小；内外加法将25%～50%的崩解剂加在颗粒外，50%～75%的崩解剂加在颗粒内，因而片剂崩解较快，崩解形成的粒子较小。在相同用量的崩解剂时，崩解速度是外加法＞内外加法＞内加法；溶出速度是内外加法＞内加法＞外加法。第50页，课件共133页，创作于2023年2月（四）润滑剂

压片时为了能顺利加料和出片，减少粘冲及降低颗粒与颗粒，颗粒或药片与模孔壁之间的摩擦力，使片面光滑美观，在压片前一般需在颗粒中加入适宜的润滑剂。按其作用不同，润滑剂可分成三类：①助流剂增加颗粒流动性，改善颗粒的填充状态的物质；②抗粘剂防止原辅料粘着于冲头表面的物质；③（狭义）润滑剂降低颗粒之间以及颗粒或药片与冲模孔壁之间摩擦力的物质。一种理想的润滑剂应同时具有助流、抗粘和润滑作用，但目前应用的润滑剂中尚没有这种理想状态。一般将具有上述任何一种作用的辅料都称为润滑剂。第51页，课件共133页，创作于2023年2月常用的润滑剂

1．硬脂酸镁疏水性润滑剂，有良好的附着性，与颗粒混合后分布均匀而不易分离。少量即有较好润滑作用。用量过大片剂不易崩解或产生裂片。2．微粉硅胶有良好的流动性。用作助流剂，可用于粉末直接压片3．滑石粉有较好的滑动性，抗粘着性明显，能增加颗粒的润滑性和流动性。本品不溶于水，但有亲水性，对片剂的崩解影响不大。缺点是比重大，附着性差。第52页，课件共133页，创作于2023年2月常用的润滑剂

4．氢化植物油润滑性能好。用时将其溶于轻质液状石蜡中喷于颗粒上，以利于分布均匀。5．聚乙二醇（PEG）

PEG4000和PEG6000为水溶性润滑剂。溶解后可得到澄明溶液，不影响片剂崩解溶出。常用于可溶性片剂。6．月桂醇硫酸钠（镁）即十二烷基硫酸钠（镁），为水溶性表面活性剂，具有良好润滑作用。能增强片剂的机械强度并能促进片剂的崩解和药物的溶出。第53页，课件共133页，创作于2023年2月常用辅料品种分类及用途分类稀吸释收剂剂崩解剂润粘湿合剂剂润助滑流剂剂淀粉、淀粉浆●●●羧甲基淀粉钠CMS-Na●预胶化淀粉●糊精●●糖粉、糖浆●●乳糖●●●●第54页，课件共133页，创作于2023年2月常用辅料品种分类及用途分类稀吸释收剂剂崩解剂润粘湿合剂剂润助滑流剂剂微晶纤维素●●●

●MC、CMC-Na、

●EC●HPC、HPMCL-HPC●●第55页，课件共133页，创作于2023年2月常用辅料品种分类及用途分类稀吸释收剂剂崩解剂润粘湿合剂剂润助滑流剂剂无机钙盐●

硬脂酸镁

●滑石粉

●氢化植物油

●微粉硅胶

●第56页，课件共133页，创作于2023年2月常用辅料品种分类及用途分类稀吸释收剂剂崩解剂润粘湿合剂剂润助滑流剂剂PEG类

●

明胶浆●PVP浆●水、醇●

第57页，课件共133页，创作于2023年2月常用辅料品种分类及用途分类稀吸释收剂剂崩解剂润粘湿合剂剂润助滑流剂剂甘露醇●

PVPP●

CCNa●

泡腾崩解剂●

第58页，课件共133页，创作于2023年2月片剂的制备制法分类制粒压片直接压片湿法制粒压片（3.1）干法制粒压片（3.2）空白颗粒压片（3.3）粉末直接压片（3.4）结晶直接压片（3.5）第59页，课件共133页，创作于2023年2月药物对湿、热稳定的湿法制粒压片对水、热不稳定，有吸湿性或采用直接压片法流动性差的干法制粒压片

对湿、热不稳定且剂量小（＜25mg）空白颗粒压片粉末直接压片结晶性或颗粒性药物流动性、可压性好结晶直接压片

第60页，课件共133页，创作于2023年2月三、片剂的制备方法与分类

压制片的制备工艺主要有湿法制粒压片、干法制粒压片、粉末直接压片和空白颗粒压片四种方法。前两种称为制粒压片法，后两种称为直接压片法。（一）湿法制粒压片湿法制粒压片是在原辅料中加入润湿剂或粘合液，再制粒压片的方法。湿法制粒得到的颗粒经过表面润湿，表面性质好，外形美观，流动性、可压性好，是应用最为广泛的一种制粒压片方法。工艺流程如下：第61页，课件共133页，创作于2023年2月3.1湿法制粒压片原料稀释剂吸收剂

颗粒

片剂粉碎过筛混合润湿剂、粘合剂、崩解剂制粒干燥整粒润滑剂、崩解剂、挥发性成分混合压片(包衣)质量检查混合第62页，课件共133页，创作于2023年2月湿法制粒技术

1．挤压制粒方法药物粉末加入适宜粘合剂制成软材，用强制挤压的方式使其通过一定孔径的孔板或筛网而制粒的方法。一般，粘合剂用量多、混合强度大、时间长所制得的颗粒硬度大。2．流化床制粒方法使药物粉末在自下而上的气流作用下保持悬浮的流化状态，粘合剂液体由上部向流化床喷入使粉末聚结成颗粒的方法。由于在一台设备内可完成混合、制粒、干燥过程，又称一步制粒。3．喷雾制粒方法喷雾制粒是将药物溶液或混悬液（固体含量为50%～60%）用雾化器喷雾于干燥室内的热气流中，使水分迅速蒸发以直接制成球性干燥细颗粒的方法。该法可迅速完成料液的浓缩、干燥、制粒过程，以干燥为目的叫喷雾干燥，制粒为目的时叫喷雾制粒。喷雾制粒适合于热敏性物料，制成的中空球状粒子具有良好的溶解性、分散性和流动性。第63页，课件共133页，创作于2023年2月颗粒机示意图(a)螺旋挤压式制粒机1.外壳2.螺杆3.挤压滚筒4.筛筒

(b)旋转挤压式制粒机1.筛圈2.补强圈3.挤压辊子4.湿料(c)摇摆式制粒机1.料斗2.柱状辊3.转子4.筛网第64页，课件共133页，创作于2023年2月YK60摇摆式制颗粒机

第65页，课件共133页，创作于2023年2月流化沸腾制粒机操作系统（上海制药机修三厂）1.进风过滤2.加热器3.压力环4.分布板5.料斗6.喷嘴7.流化室

8.袋滤器9.摇振气缸10.出风口11.排气风门12.风机13.输液泵14.贮槽15.控制面板16.四针记录仪第66页，课件共133页，创作于2023年2月（二）干法制粒压片法热敏性物料、遇水不稳定的药物及压缩易成型的药物可采用干法制粒，然后压成片剂。干法制粒是把药物粉末直接压缩成较大片剂或片状物后，再粉碎成所需大小颗粒的方法。干法制粒有重压法和滚压法。重压法系将固体粉末先在重型压片机上压成直径为20～25mm的胚片，再破碎成所需大小的颗粒。滚压法系利用滚压机将药物粉末滚压成片状物，通过颗粒机破碎成一定大小的颗粒。第67页，课件共133页，创作于2023年2月（三）粉末直接压片法

避开制粒过程，将药粉直接压成片剂，可省时节能、工艺简便、工序减少、适用于湿热条件下不稳定的药物。但由于大多数药粉不具有压片所需的良好流动性和可压性，因而需加入辅料来弥补。另外，粉末直接压片所用的压片机应具有强制饲粉装置和吸粉捕尘装置。第68页，课件共133页，创作于2023年2月1.改善压片用物料的性能

虽然通过重结晶法、喷雾干燥法等可改变药物粒子大小及分布或改变形状等来改善药物粒子的流动性和可压性，但在实际应用中尚有不少困难。因此在药物粒子中加入流动性和可压性好的辅料来弥补药物性状的不足是粉末直接压片中较为可行的方法。目前应用的辅料有：MCC、无水乳糖和喷雾干燥乳糖、甘露醇、山梨醇、磷酸氢钙二水物、蔗糖、葡萄糖及预胶化淀粉等。干燥粘合剂：HPMC、PVP、MCC及预胶化淀粉。粉末压片还应有优良的助流剂，常用为微粉硅胶。第69页，课件共133页，创作于2023年2月2.压片机械的改进

（1）改善饲粉装置在饲粉器上加振荡器或其他适宜的强制饲粉装置，可改善粉末填充性，减少片重差异。（2）增加预压机构粉末可压性差，增加预压机构，在正式压片前预压一次，以排除粉末中的空气。由于二次压缩，粉末受压时间延长，可克服可压性不好的困难，并增加片剂的硬度。（3）改进除尘设备安装吸粉器或使用自动密封加料设备，可克服药粉粉尘飞扬，改善生产环境。第70页，课件共133页，创作于2023年2月第71页，课件共133页，创作于2023年2月五、固体的干燥

干燥是利用热能使物料中的水分（或其他溶剂）汽化，并利用气流或真空带走汽化了的水分，从而获得干燥产品的操作。干燥方法的分类有多种，热传导加热、对流加热、热辐射加热、介电加热等，在制药中应用最普遍的是对流加热干燥，简称对流干燥。在对流干燥过程中，湿物料与热空气接触时，热空气将热能传至物料表面，再由表面传至物料内部，这是一个传热过程。同时湿物料受热后，表面水分首先汽化，物料内部水分以液态或气态扩散到物料表面，并不断汽化，这是传质过程。物料的干燥是传热和传质同时进行的过程。第72页，课件共133页，创作于2023年2月第73页，课件共133页，创作于2023年2月小型干燥箱

第74页，课件共133页，创作于2023年2月六、整粒与混合

1.过筛整粒颗粒在干燥过程中，一部分湿粒彼此粘连结块，必须过筛整粒，使成为适合压片的均匀颗粒。整粒时一般选用较制粒时孔径小一级的筛网，但若干颗粒较为疏松，则宜选用粗一些的筛网，以免破坏颗粒和增加细粉。2.挥发油或挥发性物质的加入挥发油可加在润滑剂与颗粒混合后筛出的细粉中，或直接加到从干颗粒中筛出的细粉中，再与干颗粒混匀。有时也可将挥发油制成包合物后加入干颗粒中。

3.润滑剂与崩解剂的加入润滑剂常在整粒后用细筛筛入干颗粒中混匀。外加的崩解剂也在此时加入。然后抽样检查，测定主药含量，计算片重。第75页，课件共133页，创作于2023年2月小型V型混合机

第76页，课件共133页，创作于2023年2月HZD系列自动提升料斗混合机

第77页，课件共133页，创作于2023年2月七、压片

（一）计算片重（1）根据颗粒中主药含量计算：（2）按颗粒重量计算片重

第78页，课件共133页，创作于2023年2月单冲压片机主要构造示意图

第79页，课件共133页，创作于2023年2月单冲压片机第80页，课件共133页，创作于2023年2月工厂片剂生产第81页，课件共133页，创作于2023年2月工厂片剂生产第82页，课件共133页，创作于2023年2月圆形片剂单双面刻文字、图形、商标冲模

第83页，课件共133页，创作于2023年2月非圆形的几何形状片剂冲模(如椭圆形、囊形、菱形、心形、三角形、月牙形、动物形状、水果形状等)。

第84页，课件共133页，创作于2023年2月各种片剂第85页，课件共133页，创作于2023年2月各种片剂第86页，课件共133页，创作于2023年2月各种片剂第87页，课件共133页，创作于2023年2月不同片剂包装第88页，课件共133页，创作于2023年2月（四）片剂成型的影响因素（1）压缩成型性药物塑性大，可压性好，若弹性较强，则可压性差，压片时易发生弹性形变，发生裂片和松片等现象。弹性大的物料压片时需加入塑性大的辅料。（2）药物的熔点及结晶状态药物的熔点低，压片时受压和颗粒相互摩擦产生热量，相邻颗粒接触点局部升温会发生熔融现象，压力解除后，熔融的部位重新结晶形成固体桥，使众多颗粒借固体桥联结起来，固体桥越多片剂的硬度越大。第89页，课件共133页，创作于2023年2月（四）片剂成型的影响因素固体桥越多片剂的硬度越大。因而在其他条件相同时，药物熔点越低，片剂的硬度越大。但熔点过低压片时易发生粘冲。药物的结晶状态也影响片剂的的形成。立方晶系的结晶压片时易于成型，鳞片状或针状结晶容易分层裂片，不能直接压片；树枝状结晶可压性好但流动性极差。第90页，课件共133页，创作于2023年2月（3）粘合剂和润滑剂一般粘合剂用量大片剂易成型；疏水性润滑剂用量过大，会减弱颗粒间的结合力，造成片剂硬度降低。（4）水分颗粒中含有适量的水分或结晶水，有利于片剂成型。适量的水分在受压时被挤到颗粒表面，从而使颗粒易于相互靠近，易于片剂形成；另外被挤到颗粒表面的水分可溶解颗粒中可溶性物质，水分挥发后重新结晶形成固体桥，增大片剂的硬度。颗粒的含水量过多压片时易发生粘冲。（5）压力一般情况下压力增加，片剂的硬度增加，但当压力超过一定范围后，对片剂硬度的影响减小。加压时间延长有利于片剂成型，增加片剂的硬度。第91页，课件共133页，创作于2023年2月（五）片剂制备中可能发生的问题及其原因

（1）裂片片剂发生裂开的现象叫做裂片。若片剂的顶部裂开，习惯上称为顶裂，是裂片的常见形式。压片时压力分布不均匀以及由此带来的弹性复原率的不同是造成裂片的主要原因。解决的关键是使用弹性小、塑性大的辅料。（2）松片片剂硬度不够，稍加触动即散碎的现象称为松片。增加硬度即可解决。如改善物料的可压性，更换粘合剂或润滑剂，增加压力和延长压缩时间等。（3）粘冲片剂的表面被冲头粘去一薄层或一小部分，造成片剂表面粗糙不平或有凹痕的现象为粘冲；片剂的边缘粗糙或有缺痕为粘模。原因有：颗粒不够干燥或物料易于吸湿、润滑剂选用不当或用量不足以及冲头表面锈蚀或刻字粗糙不光等，应根据实际情况确定原因加以解决。第92页，课件共133页，创作于2023年2月片剂硬度测定仪第93页，课件共133页，创作于2023年2月CJY300B片剂脆碎度测定仪

第94页，课件共133页，创作于2023年2月78X-2型片剂四用测定仪

用于药片的硬度、脆碎度、崩解和溶出度的测试

第95页，课件共133页，创作于2023年2月（4）片重差异超限片剂重量差异大，意味着每片中的主药含量不一致。因此，必须控制片重差异在一定范围。药典规定：平均片重0.3g以下者，片重差异限度为±7.5%；平均片重0.3g或以上者，片重差异限度为±5%。检测方法为取药片20片，精密称定总重量，求得平均片重后，再精密称定每片片重，每片片重与平均片重比较，超出差异范围者不得多于2片，并不得有1片超出差异范围的1倍。出现片重差异超限的原因有：①颗粒流动性不好，应重新制粒或使用较好的助流剂；②颗粒内细粉太多或颗粒大小相差悬殊，应除去过多细粉或重新制粒；③加料斗内应保持有1/3量以上的颗粒；④冲头与模孔吻合性不好，应更换冲头、模圈。第96页，课件共133页，创作于2023年2月（5）崩解迟缓除口含片、咀嚼片、缓释片及要求作溶出度、释放度检查的片剂等不需作崩解时限检查外，一般片剂都应在规定的条件和时间内在规定的介质中崩解。一般压制片应在15min内崩解完全。包衣片崩解时限可延长至30min；肠溶片应先在人工胃液中检查2h，不得有裂缝、崩解或软化现象，然后转入人工肠液中检查，1h内应完全崩解。第97页，课件共133页，创作于2023年2月影响崩解的因素①压缩力影响片剂内部的孔隙，孔隙率及孔隙径皆较小，则片剂崩解较慢；②可溶性成分及润湿剂影响片剂亲水性（润湿剂）及水分的渗入；疏水性药物加入表面活性剂可改善其润湿性，加快崩解；③压缩成型性和粘合剂可压性好压片时易于成型，片剂的孔隙率及孔隙径皆较小，片剂崩解较慢；粘合力越大，片剂崩解时间越长；④崩解剂崩解剂种类不同崩解效果不同；另外，崩解剂的加入方法不同，崩解效果不同。外加法崩解较快，崩解形成的粒子较大；内加法崩解较慢，崩解形成的粒子较小；内外加法崩解较快，崩解形成的粒子较小。第98页，课件共133页，创作于2023年2月（6）溶出超限若人体的吸收过程没有问题，则药物的溶出即为吸收的限速过程。由于片剂的体外溶出与体内吸收呈相关性，因此，溶出度成为反映或模拟体内吸收情况的重要指标，在片剂的质量评价上有重要意义。崩解仅仅是药物溶出的最初阶段，而后面的继续分散和溶解过程，崩解时限检查是无法控制的，而溶出度检查却包括了崩解及溶解过程，因此研究溶出度就有更重要的意义。国外药典从70年代就相继收载了溶出检查法，我国在1985年版药典中正式收载了溶出度检查，这些年来，各国药典收载溶出度检查的品种呈上升趋势，药典规定溶出度检查是为了用药安全有效，起着评价固体制剂质量和疗效的作用。第99页，课件共133页，创作于2023年2月片剂溶出仪第100页，课件共133页，创作于2023年2月片剂溶出仪第101页，课件共133页，创作于2023年2月（7）片剂含量不均匀

含量均匀度系指小剂量片剂中每片含量偏离标示量的程度。小剂量片剂是指每片标示量小于10mg或主药含量小于片重5%的片剂。所有造成片剂重量差异过大的因素，都可造成片剂中药物含量不均匀。此外混合不均匀和可溶性成分的迁移是小剂量药物片剂含量不均匀的两个主要原因。第102页，课件共133页，创作于2023年2月第四节片剂的包衣

片剂包衣是指在片剂（素片或片芯）外包上一层用适宜材料构成的衣层。包衣片可分为：①糖衣片，主要用糖作为包衣材料；②薄膜衣片，包高分子材料形成薄膜衣层；③肠溶衣片：包在胃中不溶而在肠液中可溶的衣层。第103页，课件共133页，创作于2023年2月第四节片剂的包衣

包衣的目的：①防潮、避光，隔离空气以增加药物的稳定性；②掩盖苦味或不良气味；③隔离配伍禁忌成分，防止药物的配伍变化；④采用不同颜色包衣，增加药物识别能力，提高用药安全性；⑤包衣后表面光洁，提高流动性；⑥改善片剂的外观；⑦控制药物在胃肠道的释放部位和释放速度。第104页，课件共133页，创作于2023年2月二、糖包衣工艺和材料

糖衣是指用蔗糖为主要包衣材料的包衣，是目前国内外应用仍然较广的一种包衣方法。工艺流程如下：第105页，课件共133页，创作于2023年2月1.隔离层

隔离层是指在片芯外包的一层起隔离作用的衣层，防止包衣溶液中的水分透入片芯。常用材料有Ⅳ号丙烯酸树脂（相当于EudragitE100）、玉米朊，HPMC、HPC的有机溶液等。2.粉衣层

粉衣层是将片芯边缘的棱角包圆的衣层。一般要包15～18层。操作时一般采用高浓度糖浆（65%～75%，g/g）和过100目的滑石粉，洒一次浆、撒一次粉，然后热风干燥20～30min（40℃～55℃），重复以上操作15～18次，直至片剂的棱角消失。第106页，课件共133页，创作于2023年2月3.糖衣层

在粉衣层外包上一层蔗糖衣，使其表面光滑、细腻，用料是适宜浓度的蔗糖水溶液，包完粉衣层的片芯，加入稍稀的糖浆，逐次减少用量，在40℃下缓缓吹风干燥，一般要包10～15层。4.有色糖衣层

为增加美观或遮光，或便于识别，在糖衣外再包有色糖衣。和包糖衣层的工序完全相同，应先加浅色糖浆，再逐层加深，以防出现色斑。为防止可溶性成分在干燥过程中的迁移，目前多用色淀。一般需包制8～15层。第107页，课件共133页，创作于2023年2月5.打光

在糖衣最外层涂上一层极薄的蜡层，以增加光泽，并兼有防潮作用。国内一般用虫蜡。或用川蜡，并掺入2%硅油混匀。第108页，课件共133页，创作于2023年2月普通包衣机

第109页，课件共133页，创作于2023年2月小型包糖衣机

第110页，课件共133页，创作于2023年2月工厂包衣生产第111页，课件共133页，创作于2023年2月二、薄膜包衣工艺和材料

薄膜衣是指在片芯外包一层高分子聚合物，形成薄膜。薄膜衣较糖衣有以下优点：操作简便，片重增加小，对崩解及药物溶出影响小等。常用包衣工艺有有机溶剂包衣法和水分散体乳胶包衣法。有机溶剂包衣法包衣材料用量较少，表面光滑、均匀，但必须严格控制有机溶剂残留量；有机溶剂的作用是将成膜材料均匀分布到片剂的表面，溶剂挥发，成膜材料在片剂表面成膜。溶剂应有良好的溶解性，形成的溶液有适宜的粘度，有适宜的蒸发速度等。常用的溶剂有乙醇、异丙醇、甲醇、丙酮等；水溶性成膜材料可用水做溶剂。现代的薄膜包衣技术采用水分散体乳胶包衣法，并已日趋普遍。第112页，课件共133页，创作于2023年2月5.2薄膜衣包薄膜衣材料薄膜衣料增塑剂溶剂着色剂蔽光剂①纤维素衍生物，常用的有：羟丙甲纤维素（HPMC）；羟丙基纤维素（HPC）；乙基纤维素（EC）；②聚乙二醇（PEG）；③聚维酮（PVP）；④丙烯酸树脂类①水溶性丙二醇、甘油、PEG等②非水溶性甘油三醋酸酯、蓖麻油、乙酰化甘油酸酯、邻苯二甲酸酯、硅油和司盘等水、乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、氯仿等食用色素①天然色素：苋菜汁、焦糖、叶绿素等。②人工合成色素：苋菜红、胭脂红、柠檬黄、靛蓝、日落黄、姜黄、亮蓝。二氧化钛（钛白粉）第113页，课件共133页，创作于2023年2月（二）薄膜衣的材料

成膜材料有胃溶性和肠溶性两类，常用的有：1．普通型包衣材料主要为纤维素衍生物，如羟丙基甲基纤维素（HPMC）、羟丙基纤维素（HPC）、羧甲基纤维素钠（CMC-Na）等。以HPMC最常用。优点是胃中溶解，对药物崩解和溶出影响小，成膜性好，薄膜强度适宜等。聚维酮，即聚乙烯吡咯烷酮（PVP）。成膜坚固。但吸湿，宜与如虫胶、甘油醋酸酯、PEG等材料合用。第114页，课件共133页，创作于2023年2月丙烯酸树脂,是一大类共聚物，国产品名称为丙烯酸树脂。国外产品如德国产品商品名为Eudragit。分为胃溶、肠溶和不溶性，有多种型号。丙烯酸树脂Ⅳ号（相当于EudragitE100）、EudragitE为胃溶性，EudragitL型、EudragitS型、丙烯酸树脂Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ号（分别相当于EudragitL30D、EudragitL100、EudragitS100）为肠溶性，EudragitRS型、EudragitRL型为不溶性。第115页，课件共133页，创作于2023年2月甲基丙烯酸酯共聚物

第116页，课件共133页，创作于2023年2月甲基丙烯酸共聚物第117页，课件共133页，创作于2023年2月（2）缓释型包衣材料：常用丙烯酸树脂类。缓释型包衣材料为不溶型，即EudragitRS型、EudragitRL型，在整个胃肠液中不溶。乙基纤维素（EC）通常与HPMC或PEG混合使用，可产生致孔作用，使药物溶液易于扩散。第118页，课件共133页，创作于2023年2月（3）肠溶性成膜材料在胃液中不溶，但可在pH较高的水中或肠液中溶解。常用：纤维醋法酯邻苯二甲酸醋酸纤维素或称醋酸纤维素酞酸酯（CAP），是目前应用最广的肠溶性包衣材料。丙烯酸树脂类EudragitL型、EudragitS型、丙烯酸树脂Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ号（分别相当于EudragitL30D、EudragitL100、EudragitS100）为肠溶性。羟丙甲纤维素醋法酯即邻苯二甲酸羟丙甲纤维素（HPMCP）。近年发展的新材料，稳定性较CAP好。醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯（HPMCAS）新肠溶材料，稳定性较CAP、HPMCP好。第119页，课件共133页，创作于2023年2月2．增塑剂是指能增加成膜材料可塑性的材料。成膜材料在温度降低以后，物理性质发生变化，缺乏必要的柔韧性，使衣层硬而脆，因而容易破碎。加入增塑剂的目的是降低材料的玻璃转变温度，增加衣层柔韧性。增塑剂的增塑作用是因为这些化合物与成膜材料有较强的亲和力，因而能插入聚合物分子链间，削弱链间的相互作用力，增加链的可动性，从而增加链的柔韧性。常用的增塑剂分水溶性和水不溶性两种，水溶性包括甘油、PEG300或PEG400、甘油三醋酸酯等，水不溶性的包括蓖麻油、乙酰单甘油酸