2012年真菌治疗指南

真菌治疗指南一、重症患者I流行病学●（一）I者侵袭性真菌感染的发病率●（二）I者侵袭性真菌感染的重要病原●（三）I者侵袭性真菌感染的病死率●（四）I者侵袭性真菌感染的高危因素一，重症患者I流行病学（一）I者侵袭性真菌感染的发病率●在过去的几十年中I者I发病率不断增加[约占医院获得性感染的～15%2]以念珠菌为主的酵母样真菌和以曲霉为主的丝状真菌是I常见的病原菌分别占914%5.。%●在美国，念珠菌血症已跃居院内血源性感染的第四位[研究显示，器官移植受者真菌感染的发病率为24而艾滋病患者发生真菌感染的可能性高达9%●尽管抗真菌的非药物治疗措施越来越受到重视，而且不断有新的抗真菌药物问世，但II发病率仍有明显升高的趋势[13]一，重症患者I流行病学（二）I者侵袭性真菌感染的重要病原菌●I者I病原菌主要包括念珠菌和曲霉。●以念珠菌为主，其中白念珠菌是最常见的病原菌占460%)●但近年来非白念珠菌如光滑念珠菌热带念珠菌近平滑念珠菌等感染的比例在逐渐增加。●侵袭性曲霉感染的发生率也在逐渐上升占所有I5.912%多存在于潮湿阴暗，入。●、镰孢霉属、接合菌中的根霉属和毛霉属的感染率也有所增加[]一，重症患者I流行病学（三）I者侵袭性真菌感染的病死率●I者I病死率很高，仅次于血液病和肿瘤患者[侵袭性念珠菌感染的病死率达360]而念珠菌血症的粗病死率甚至高达475%[2]光滑念珠菌和热带病珠。●侵袭性曲霉感染病死率高达59明显高于念珠菌感染[6血液系统肿瘤和骨髓患。一，重症患者I流行病学（四）I者侵袭性真菌感染的高危因素●在ICU，I了可发生于存在免疫抑制基础疾病或接受免疫抑制治疗的患者，更多的则之础麻痹免疫功能紊乱有关[6,9-15]●I者往往带有多种插管，且消化道难以正常利用，较其他患者具有更多的生理屏障损害，正腔深组和液。一，重症患者I流行病学I者I高危因素主要包括：①I者病情危重且复杂；；；④常合并糖尿病、COPD瘤等基础疾病；；⑥器；⑦肿瘤化疗放疗、H染等导致患者免疫功能低下；⑧I治手段不断提高使重症患者I院时间延长也是I染率增加的重要原因之一[]二、I见病原真菌的特点●引起I病原体可分为两类：真性致病菌和条件致病菌。●在功病引。●念珠菌和曲霉，多侵犯免疫功能受损的宿主。念珠菌、曲霉、隐球菌和毛霉是最常见引起IFI的原菌。二、I见病原真菌的特点（一）致病性念珠菌（二）致病性曲霉（三）致病性隐球菌（四）双相真菌（五）致病性接合菌（六）卡氏肺孢子菌二、I见病原真菌的特点●热平珠也珠。●大部分均可产生假菌丝及芽孢，白念珠菌还可产生厚膜孢子。在3℃血清中培养～3h可长管的鉴。二、I见病原真菌的特点●性。●形，种强化为母。●曲霉孢子约～μ大小，易在空气中悬浮。吸入孢子后可引起曲霉病，肺和鼻窦最易受累，原然散它。二、I见病原真菌的特点●特者离。●新生隐球菌培养产生奶油色酵母样菌落，显微镜下可见到球形或椭圆形酵母细胞，直径～5μ，第一代培养物有时可见小的荚膜。脑脊液直接涂片，可见到隐球菌的酵母细胞有较宽荚。●健康人对该菌有免疫力只有当机体抵抗力降低时，病原菌才易于侵入人体致病。该菌最常于AI、糖尿病、晚期肿瘤、S器官移植等患者。二、I见病原真菌的特点●芽染，数重。二、I见病原真菌的特点●接合菌纲包目目。主。● ，吸食。二、I见病原真菌的特点●卡氏肺孢子菌(Pneumocystis主carinii,称Pc)肺孢子虫肺炎又称肺孢子虫病。主要见于艾滋病和免疫功能受损患者。●关于Pc分类学地位,迄今仍有争议。近年来分子生物学研究显示P与真菌有平均6相似性,而与原虫只有2相似性，支持P为真菌的观点。该菌目前尚不能在体外培养获得，主要依靠直接涂片六胺银染色诊断。P术可作为辅助诊断手段。三、I义I义●障病。●生构的。四、重症患者I诊断、临床特征：（）主要特征（）次要特征、微生物学检查四、重症患者I诊断重症患者I诊断●重症患者I诊断分个级别，即确诊、临床诊断、拟诊。●是断金准。四、重症患者I诊断四、重症患者I诊断四、重症患者I诊断四、重症患者I诊断四、重症患者I诊断②治疗相关性因素：、各种侵入性操作：机械通气>时、留置血管内导管、留置尿管、气管插管气管切开、包括腹膜透析在内的血液净化治疗等[26,26-32]、药物治疗：使用种抗生素广谱抗生素、多成分输血、全胃肠外营养、任何剂量的激素治疗等[32-39]、高c腹部外科手术：包括下列情况：消化道穿孔>时、反复穿孔、存在消化道瘘、腹壁切口裂开、有可能导致肠壁完整性发生破坏的手术及急诊再次腹腔手术等[29404]四、重症患者I诊断（）存在免疫功能抑制的基础疾病的患者（如：血液系统恶性肿瘤、H染、骨髓移植异基因造血干细胞移植、存在移植抗宿主病等），当出现体温><，满足下列条件之一的属于高危人群①存在免疫功能抑制的证据，指有以下情况之一[42-：5]四、重症患者I诊断②高危的实体器官移植受者如[4651]、肝a植伴有下列危险因素：再次移植、术中大量输血、移植后早期（天内）出现真菌定植、较长的手术时间、肾功移等。、心脏移植伴有下列危险因素：再次手术C染、移植后需要透析病区内在个月内曾有其他患者发生侵袭性曲霉感。、肾移植伴有下列危险因素:年龄＞40、糖尿病、C染、移植后伴细菌感染、术后出现中性粒细胞减少症等。、肺移植伴有下列危险因素：术前曲霉支气管定植、合并呼吸道细菌感染、C染、皮质类固醇治疗等。③满足上述在无免疫功能抑制的基础疾病患者中所列的任 条险素。四、重症患者I诊断（）主要特征：存在相应部位感染的特殊影像学改变的证据。四、重症患者I诊断①呼、润。②腹腔：具有弥漫性局灶性腹膜炎的症状或体征（如：腹痛、腹胀、腹泻、肌紧张、肠功能规检查异常（如：WBC>2。mm3③泌尿系统或无全身感染表现；尿液生化检查及尿沉渣细胞数异常男性WBHP,>/；对于留置尿管超过天的患者，当有上述症状或体征并发现尿液中有絮状团块样物漂浮或沉于应。④中枢神经系统根激查，细。⑤血临床能除外其它的感染部位，也要高度怀疑存在血源性真菌感染[565]四、重症患者I诊断（）血液、胸腹水等无菌体液隐球菌抗原阳性；（血液胸腹水等无菌体液直接镜检或细胞学检查发现除隐球菌外的其它真（镜检发现隐菌确）；（）未留置尿管情况下，连续份尿样培养呈酵母菌阳性或尿检见念珠菌管型；（）直接导尿术获得的尿样培养呈酵母菌阳性（念珠菌尿>10ml四、重症患者I诊断五、重症患者I预防（一）一般预防（二）靶向预防（三）预防性治疗药物种类的选择五、重症患者I预防●障静疫的。●加强对于I境的监控，进行分区管理，建设隔离病房。严格执行消毒隔离制度、无菌技定卫展性状。●推荐意见：预防侵袭性真菌感染首先需要进行原发病治疗，尽可能保护并早期恢复生理屏障。(级)●推荐意见：预防侵袭性真菌感染需要加强I境的监控。(级)五、重症患者I预防●菌感染和真菌血症的发生率也表现出下降趋势[59]●在I，以下具有免疫功能抑制的患者需要进行预防治疗，其中包括有高危因素的粒缺患者[45]受免疫抑制治疗的高危肿瘤患者；具有高危因素的肝移植和胰腺移植患者[56，6高危的H染患者[45]●到免疫抑制已经出现缓解[46]●推荐意见：对于免疫功能抑制的重症患者应该进行预防治疗。(级)五、重症患者I预防五、重症患者I预防●考虑到两性霉素脱氧胆酸盐的输注相关反应和肾毒性，故不适合应用于预防阶段。有研究显示了小剂量的两性霉素（0.2mg/kg/d防作用[前常以两性霉素脂质体作为替代。研究表明危重肝移植患者应用两性霉素脂质体可减少曲霉感染的发生率，累积剂量为～1.5g果同时存在肾脏替代治疗，剂量可用到5mg/kg/d。[64-66]年，西班2005pez-F汇总了五项两性霉素脂质体应用于患者的研究，结果显示预防真菌感染的用药剂量通常为5mg/kg/d[67]●氟康唑400研究建议首剂加倍（80g当肌酐清除率低于25ml/min至200mg脉使用剂量有100mg/d[69],200mg/d[70],400mg/d[71]五、重症患者I预防六、重症患者I治疗（一）抗真菌治疗原则：、经验性疗、抢先治2、目标治3（二）器官功能障碍与抗真菌治疗：、常用抗菌药物对器官功能的影响、肝肾功损害时抗真菌药物的选择、器官功3障碍时两性霉素的使用、血液透和血液滤过时抗真菌药物剂量的调整疗疗六、重症患者I治疗、经验性治疗●针对的是拟诊I患者，在未获得病原学结果之前，可考虑进行经验性治疗。药物的选择性等。●关于经验性治疗的研究目前主要集中在持续发热的中性粒细胞减少症患者[78]究表明，对于这类患者应用两性霉毒脂质体[79]康唑[80康唑[83]立康唑[8、]卡泊芬净[85]物，临床症状改善明显。●推荐意见：对于I拟诊I患者，建议进行经验性治疗，药物的选择要参考多方面因素。（级）六、重症患者I治疗●针对的是临床诊断I患者。对有高危因素的患者开展连续监测，包括每周次胸部摄片、C扫描真菌培养及真菌抗原检测等如发现阳性结果立即开始抗真菌治疗即抢先治疗。可不降，患者存活率无差异，经验性治疗的花费和应用的抗真菌药物相对更多[8]●抢赖警诊微和β-聚糖）和或对于真菌特异DP术，与临床征象，培养，尤其是CT描一起，对于开始抢先治疗、监测疾的可而定。治疗应足量、足疗程，以免复发[88]●推荐意见对于I临床诊断I患者建议进行抢先治疗同时进一步寻找病原学证据。（级）●推荐意见：于I侵袭性真菌感染的高危患者，应开展连续监测，避免不恰当的经验性治疗，尽可能实施抢先治疗。（级）六、重症患者I治疗●针对的是确诊I患者。针对真菌种类进行特异性抗真菌治疗。以获得致病菌的药敏结果药。●念对类、棘白滑择两性霉素脂质体，伊曲康唑、伏立康唑和卡泊芬净等。●究多集中在初始治疗[89治性患者的治疗[92]，还有联合治疗[9]六、重症患者I治疗●I者是I高危人群，且往往都存在多器官功能障碍或衰竭，而临床常用的抗真菌药几药物，尽可能的避免或减少器官损害，是I生必须面对的难题。六、重症患者I治疗●两性霉素脱氧胆酸盐抗菌谱广，临床应用广范，但毒副作用多。使用过程中常出现高热、吐钾能应。●两性霉素含脂制剂注射相关并发症少，肾毒性明显降低[95-98]性无明显差异[9其中两性霉素脂质体的肾毒性及注射相关并发症最少[795971101]但两性霉素胆固醇复合体的肾毒性发生率较高[1战、发热等注射相关并发症的发生率也高于两性霉素脂质体[103]六、重症患者I治疗六、重症患者I治疗●氨氨酶升高至正常倍，应考虑停药。停药后仍应密切监测肝功能。●伊唑于患应、肝物者唑。●负后前严研。●卡泊芬净在轻度肝功能障碍(Chilugh不需减量，中度肝功能障碍(Chilugh需减量至35mg/d尚无重度肝功能障碍(Chilh能。六、重症患者I治疗●氟康唑8原型经肾脏排出，肌酐清除率>50m整，<50m。●伊曲康唑其赋形剂羟丙基β环糊精从肾脏代谢，故肌酐清除率<30m荐静脉给药。口服液的生物利用度较胶囊有所提高，达5上，若患者肠道吸收功能尚可时可考生。●伏立康唑其赋形剂磺丁β环糊精钠从肾脏代谢，故肌酐清除率<50m荐静脉给药口服制剂生物利用度达9上若患者肠道吸收功能尚可可考虑改为口服用药[]●卡主，患剂量六、重症患者I治疗●延长两性霉素的输注时间可减少其肾毒性和相关的寒战、高热等毒性反应。研究证实24时持续静脉注射或延长两性霉素脱氧胆酸盐的输注时间，可增加患者对其耐受性，减少低钾、低镁血症的发生并降低肾毒性[107-两性霉素脱氧胆酸盐价格便宜，因此，2小时持续静脉注射两性霉素脱氧胆酸盐仍可作为治疗I手段[10]●推荐意见：延长两性霉素脱氧胆酸盐注射时间可增加患者对药物的耐受性，减少肾毒性。(级)六、重症患者I治疗六、重症患者I治疗●液滤谢的杂分子量、分布容积、血浆蛋白结合率、筛过系数、室间转运速率常数和药物代谢途径经肾脏清除的比例、超滤率等。药物分子量越小、血浆蛋白结合率越低，则血液透析和血液滤过若则时。六、重症患者I治疗•（二）器官功能障碍与抗真菌治疗六、重症患者I治疗●两性霉素含脂制剂蛋白结合率高，血液滤过时不需调整剂量。氟康唑蛋白结合率低，血液透析和血液滤过时能够清除，每次透析后常规剂量给药一次。伊曲康唑的蛋白结合率9%静期但β环糊精可以经血液透析清除[1血液透析时伊曲康唑给药剂量不变只需在血液透析前给药以便清除β环糊精。和在，过析整。●推荐意见1：接受血液净化的重症患者进行I疗时，应根据药物的清除率来调整药物剂量。(级)六、重症患者I治疗●对于I治疗还包括免疫调节治疗。●主要胸α（thymo白细胞介素（Interleukins落刺激因子（G-粒巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF噬细胞集落刺激因子（M-粒胞输等。●树突状细胞的杀真菌活性，增强细胞免疫，缩短中性粒细胞减少症的持续时间等[1研究表明，免疫治疗可以改善中性粒细胞减少症的I者的预后，但尚缺乏大规模随机对照研究[1前关于免疫调节治疗的临床应用数据有限，大部分来自于体外动物模型研究被。六、重症患者I治疗●有些I情况尚需进行外科手术治疗[1如对于曲霉肿[1科摘除是明确的治方；●对于鼻窦感染[120该联合药物和外科方法，外科清创术和引流在大多数病例就以疗；●对于心内膜炎患者应进行心脏瓣膜置换手术[1且术后要实施药物治疗。●当然对于I者需要实施外科治疗的情况还有很多，如骨髓炎、心包炎、中枢神经系统感颅等。七、常见抗真菌药物特点（一）多烯类：、两性霉素B、两性霉素含脂2剂二唑：、氟康唑、曲康唑2、立康唑3（）棘白素类：、卡泊芬净、卡芬净 2（）氟胞啶：啶七、常见抗真菌药物特点、两性霉素：七、常见抗真菌药物特点●目前有种制剂，包括两性霉素脂质复合体（AB）C两性霉素胶质分散体（ABCD两性霉素脂质体（L-因其分布更集中于单核吞噬细胞系统如肝、脾和肺组织，减少了在肾组织的浓度，故肾毒性较两性霉素去氧胆酸盐降低。抗真菌谱同上采用脂质体技术，较。七、常见抗真菌药物特点①适。②衰期为20，血中药物可经透析清除。③用法与用