口服固体制剂的GMP检查课件

口服固体制剂的GMP检查课件2009-041药品认证管理中心第1页，课件共122页，创作于2023年2月2009-04

第一部分关于GMP

第二部分检查条款的理解和掌握

第三部分案例讨论2第2页，课件共122页，创作于2023年2月2009-04

第一部分关于GMP3第3页，课件共122页，创作于2023年2月2009-04

《药品生产质量管理规范》

4第4页，课件共122页，创作于2023年2月2009-04药品质量标准

【性状】

【鉴别】

【检查】

【含量测定】

【卫生学检查】5第5页，课件共122页，创作于2023年2月2009-04

质量标准不能反映的问题

“齐二药”、“华源”、“华联”等。6第6页，课件共122页，创作于2023年2月2009-04

差错污染

7第7页，课件共122页，创作于2023年2月2009-04空气净化

8第8页，课件共122页，创作于2023年2月2009-04

周边环境对生产的影响

相应室内含尘浓度N（O.5μm

粒/L）不同室外含尘浓度N（≥O.5μm粒/L）初+中+中效初+中+亚高效初+中+高效10,0001.101307150100,0009,3041,6601501000.00088,79715,1881519第9页，课件共122页，创作于2023年2月2009-04

人员净化

在外来空气这个污染源得以控制前提下，其余污染源中，人是最大的污染源，下表为某公司对洁净室微粒来源的测试资料。

10第10页，课件共122页，创作于2023年2月2009-04工作服要能包盖全部头发、脚部。帽子无帽沿，右边向下延伸部分，能盖住头发。

用鞋套代替工作鞋，底部用二层或三层布缝成鞋底。

11第11页，课件共122页，创作于2023年2月2009-04

工作帽工作鞋12第12页，课件共122页，创作于2023年2月2009-04物料净化：

生产中使用的原辅料，包装材料及容器等进入洁净区前应有效地清除外表面沾染的微粒和微生物。为此，物料净化室应包括外包装清洁室，缓冲间。

13第13页，课件共122页，创作于2023年2月2009-04

原料药内包外包传递窗原料药14第14页，课件共122页，创作于2023年2月2009-04

拆外包或外清洁缓冲间洁净区15第15页，课件共122页，创作于2023年2月2009-04

差错

16第16页，课件共122页，创作于2023年2月2009-04

技术标准

标准管理标准

文件

操作标准

记录

17第17页，课件共122页，创作于2023年2月2009-04

写好你要做的；做好你所写的；记好你所做的。

18第18页，课件共122页，创作于2023年2月2009-04人员培训

人员培训管理文件

培训计划

培训的实施（记录）

考试与考核19第19页，课件共122页，创作于2023年2月2009-04

验证

空气净化系统验证

工艺用水系统验证

主要设备验证

清洁方法验证

生产工艺验证20第20页，课件共122页，创作于2023年2月2009-04

QA

健全的组织机构

合理的、正常的运行程序21第21页，课件共122页，创作于2023年2月2009-04

第二部分检查条款的理解和掌握22第22页，课件共122页，创作于2023年2月2009-04

在认证检查工作中，不应受限于检查条款，要按照GMP原则去评判企业在生产和质量管理工作中的行为是否符合要求，如果不符合GMP的原则，在对照条款，指出缺陷项目。

23第23页，课件共122页，创作于2023年2月2009-04

例如：在一次跟踪检查中，发现企业在生产车间的中转间存放有许多不同的可利用物料，且不是近期要安排生产的，有些存放的时间超过一个月。

24第24页，课件共122页，创作于2023年2月2009-04·文件对中间产品在车间存放的周期要求不合理，且未规定物料在生产车间的流转数量；（6501）

·可利用物料在90天内使用缺乏稳定性考查的数据支持；（7510）

25第25页，课件共122页，创作于2023年2月2009-04*0301

企业应建立药品生产和质量管理机构，明确各级机构和人员的职责。26第26页，课件共122页，创作于2023年2月2009-04

·总公司下设有几个子公司，仅总公司有《药品生产企业许可证》，在企业组织机构图中，企业一级没有生产和质量管理部门，或子公司没有质量管理部门,企业负责生产和质量的负责人不能有效地履行职责。27第27页，课件共122页，创作于2023年2月2009-04

0302

应配备一定数量的与药品生产相适应的管理人员和技术人员，并具有相应的专业知识、生产经验及工作能力，应能正确履行其职责。28第28页，课件共122页，创作于2023年2月2009-04

·部分人员承担的岗位太多，不能良好地履行各项职能。

·主管生产、质量的副总兼生产部或质量部经理。

·不能确保每一班、每一车间都有QA在工作现场。29第29页，课件共122页，创作于2023年2月2009-04

*0401

主管生产和质量管理的企业负责人应具有医药或相关专业大专以上学历，并具有药品生产和质量管理经验，应对本规范的实施和产品质量负责。

30第30页，课件共122页，创作于2023年2月2009-04

·主管生产和质量管理的企业负责人许多检查员认为应分别设置,往往要求企业整改,这是没有必要的。《规范》强调的是部门一级的负责人不得兼任。检查员主要受到7401条“受企业负责人直接领导”的误导。这里的企业负责人指的是企业一级的领导。31第31页，课件共122页，创作于2023年2月2009-04

*0403

中药制剂生产企业主管药品生产和质量管理的负责人应具有中药专业知识。

32第32页，课件共122页，创作于2023年2月2009-04

·化学、分析等专业的人员担任企业主管生产和质量负责人。

·无相关资料证明其具有中药专业知识。（有中医药课程，如医学专业）33第33页，课件共122页，创作于2023年2月2009-04

*0502

药品生产管理部门和质量管理部门负责人不得互相兼任。

34第34页，课件共122页，创作于2023年2月2009-04

0601

企业应具有对各级员工进行本规范和专业技术、岗位操作知识、安全知识等方面的培训制度、培训计划和培训档案。

35第35页，课件共122页，创作于2023年2月2009-04

0603

从事药品生产操作的人员应经相应的专业技术培训上岗，具有基础理论知识和实际操作技能。

36第36页，课件共122页，创作于2023年2月2009-04

·培训的有效性差，操作人员不能将培训转化成实际操作。

·人员培训管理文件未规定从事药品生产操作的人员应经相应的专业技术培训上岗。

·有些企业对员工首先通过通用文件的培训既可上岗，然后是试用期的岗位培训。37第37页，课件共122页，创作于2023年2月2009-04

0605

中药材、中药饮片验收人员应经相关知识的培训，具有识别药材真伪、优劣的技能。

38第38页，课件共122页，创作于2023年2月2009-04

*0606

从事药品质量检验的人员应经相应的专业技术培训上岗，具有基础理论知识和实际操作技能。

39第39页，课件共122页，创作于2023年2月2009-04

·不能完全相信当地药检部门的培训证书，某企业学舞蹈专业的人员，在当地药品检验所学习一周既获得证书上岗。40第40页，课件共122页，创作于2023年2月2009-04

·某企业QC主管为高中学历，虽然有多年的工作经验，但基本素质不高，移液管大部分破损却视而不见。41第41页，课件共122页，创作于2023年2月2009-04

0902

同一厂房内的生产操作之间和相邻厂房之间的生产操作不得相互妨碍。

42第42页，课件共122页，创作于2023年2月2009-04

·把房间设计成为人员、物料进出的通道。常见的是穿越岗位，如物流通道不畅，与物料进入缓冲间相连的直接是物料暂存间而不是物料通道。

43第43页，课件共122页，创作于2023年2月2009-04

1001

厂房应有防止昆虫和其它动物进入的有效设施。

44第44页，课件共122页，创作于2023年2月2009-04·某企业防蝇灯在车间外面，检查员说不行；又挂到里面，另一个检查组来又说不行，企业里外各挂一个。

45第45页，课件共122页，创作于2023年2月2009-04

1101

洁净室（区）的内表面应平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落、耐受清洗和消毒。

46第46页，课件共122页，创作于2023年2月2009-04

·部分排水、排气（汽）管道未密封，也未采取液封等装置。

·在实际认证中这些问题不多，在飞行检查中，问题暴露的较多。甚至顶棚有锈斑。47第47页，课件共122页，创作于2023年2月2009-041102

洁净室（区）的墙壁与地面的交界处应成弧形或采取其他措施，以减少灰尘积聚和便于清洁。

48第48页，课件共122页，创作于2023年2月2009-04

·部分砖混结构的旧厂房将墙壁与地面的交界处改造成弧形，但重新出现了两个边角死角，更易造成尘粒的累积。

·有些企业将顶棚与墙壁也作成弧形。49第49页，课件共122页，创作于2023年2月2009-04*1209

中药材的库房应分别设置原料库与净料库，毒性药材、贵细药材应分别设置专库或专柜。

50第50页，课件共122页，创作于2023年2月2009-04

·贵细药由企业自定。

讨论

·净药材的定义：净药材是指拣选后的药材还是清洗后的药材。

51第51页，课件共122页，创作于2023年2月2009-04

1502

洁净室（区）空气的微生物数和尘粒数应定期监测，监测结果应记录存档。洁净室（区）在静态条件下检测的尘埃粒子数、浮游菌数或沉降菌数应符合规定。52第52页，课件共122页，创作于2023年2月2009-04

附录中对百级洁净区的尘埃粒子数、和沉降菌的铺碟数与其他区域不同，企业往往忽视。53第53页，课件共122页，创作于2023年2月2009-04*1601

洁净室（区）的窗户、天棚及进入室内的管道、风口、灯具与墙壁或天棚的连接部位应密封。

54第54页，课件共122页，创作于2023年2月2009-04·对条款的理解要能够举一反三，如洁净区与非洁净区相通可用该条。在飞行检查时发现某企业生产大容量注射剂，洗瓶间于万级洁净区之间的玻璃被打碎，用胶带粘贴。55第55页，课件共122页，创作于2023年2月2009-04

1602

空气洁净度等级不同的相邻房间(区域)之间或规定保持相对负压的相邻房间(区域)之间的静压差应符合规定，应有指示压差的装置,并记录压差。

56第56页，课件共122页，创作于2023年2月2009-04

我国现行GMP规定，不同空气洁净度等级相邻洁净室之间的静压差应大于5Pa，洁净区与非洁净区之间的静压差应大于10Pa。57第57页，课件共122页，创作于2023年2月2009-04

此规定是人为的，我国执行的计量单位为公制单位，故长度的最小刻度为1mm，1mm水柱等于10Pa。专家们经测试认为：人的眼睛最小分辩率为最小刻度的一半，1mm的一半即O.5mm,O.5mm水柱为5Pa（1mm汞柱为133.322Pa）58第58页，课件共122页，创作于2023年2月2009-04在英、美等国家，执行的是英制单位。其长度单位的最小刻度为0.1英吋，0.1英吋等于2.54mm。故规定洁净区与非洁净区的静压差为25.4Pa，相邻洁净室之间的静压差为12.7Pa。59第59页，课件共122页，创作于2023年2月2009-04

·所选用的压差指示装置的量程偏大或者偏小，无法准确指示静压差。

·压差指示装置安装位置不对，没有气流关系的位置也安装了压差指示装置。

·静压差不符合规定。

·有些静压差过高，说明回风有问题。60第60页，课件共122页，创作于2023年2月2009-04

1605

用于直接入药的净药材和干膏的配料、粉碎、混合、过筛等厂房门窗应能密闭，有良好的通风、除尘等设施，人员、物料进出及生产操作应参照洁净室（区）管理。

61第61页，课件共122页，创作于2023年2月2009-04

·要达到密闭、通风这一要求，生产车间的安装应和洁净厂房一样，只是没有过滤器和温湿度控制。

讨论：大多数企业没有达到这样的条件，该如何掌握？62第62页，课件共122页，创作于2023年2月2009-04

1603

空气洁净度级别相同的区域内，产尘量大的操作室应保持相对负压。

2401

厂房必要时应有防尘及捕尘设施。

7002

生产中应有防止尘埃产生和扩散的措施。

63第63页，课件共122页，创作于2023年2月2009-04

·部分企业在产尘量大的房间设有捕尘设施，但没有送回风系统，在停止捕尘时，房间成为死角。

·某企业沸腾干燥间无捕尘，检查组提出后企业称没有粉尘，装了移动式捕尘装置后又说，过去工人生产后吃饭都是苦的，现在好了。64第64页，课件共122页，创作于2023年2月2009-04

1901

不同空气洁净度级别的洁净室(区)之间的人员和物料出入应有防止交叉污染的措施。

65第65页，课件共122页，创作于2023年2月2009-04

*1903

洁净室(区)与非洁净室(区)之间应设置缓冲设施，洁净室(区)人流、物流走向应合理。

66第66页，课件共122页，创作于2023年2月2009-04

·缓冲设施的使用要正确

·物料进入通过传递窗往往不能有效地防止污染。67第67页，课件共122页，创作于2023年2月2009-04

1603

空气洁净度级别相同的区域内，产尘量大的操作室应保持相对负压。

2401

厂房必要时应有防尘及捕尘设施。

7002

生产中应有防止尘埃产生和扩散的措施。

68第68页，课件共122页，创作于2023年2月2009-04

·部分企业在产尘量大的房间设有捕尘设施，但没有送回风系统，在停止捕尘时，房间成为死角。

·某企业沸腾干燥间无捕尘，检查组提出后企业称没有粉尘，装了移动式捕尘装置后又说，过去工人生产后吃饭都是苦的，现在好了。69第69页，课件共122页，创作于2023年2月2009-04*2701

根据药品生产工艺要求,洁净室(区)内设置的称量室或备料室,空气洁净度要求应与生产要求一致,应有捕尘和防止交叉污染的措施。70第70页，课件共122页，创作于2023年2月2009-04许多企业认为称量间不利用回风可以代替捕尘设施，有些有捕尘设施达但达不到不到效果。71第71页，课件共122页，创作于2023年2月2009-04*1801

洁净室(区)的水池、地漏不得对药品产生污染。72第72页，课件共122页，创作于2023年2月2009-04常常发现有的企业洗衣间在洗衣时将地漏盖打开排水。企业称下面有回水弯。

讨论：回水弯是否适用于洁净厂房？73第73页，课件共122页，创作于2023年2月2009-04

2801

质量管理部门根据需要设置的实验室、中药标本室、留样观察以及其他各类实验室应与药品生产区分开

74第74页，课件共122页，创作于2023年2月2009-04

·生产车间设置的中间产品检验室，往往与质量管理部门的实验室相混淆。有些企业是质量管理部门管理的，有些是生产车间管理的。生产车间的可以，质量管理部门的不行。75第75页，课件共122页，创作于2023年2月2009-043208

设备所用的润滑剂、冷却剂等不的对药品或容器造成污染

76第76页，课件共122页，创作于2023年2月2009-04

设备的传动部件密封良好，防止润滑油、冷却剂的泄漏对物料的污染。用一伞状或碗状的装置，固定在搅拌轴上，防止润滑油通过机械密封装置泄漏到罐体内。77第77页，课件共122页，创作于2023年2月2009-043301

与设备连接的主要固定管道应标明管内物料名称、流向。

78第78页，课件共122页，创作于2023年2月2009-04

（1）在管道上用箭头表示流向，用中文标明管内物料名称。

●注意应包括空气净化系统的新风管、送风管、回风管应标明管内物料名称、流向。79第79页，课件共122页，创作于2023年2月2009-04

（2）管道、设备涂色建议：

①不锈钢、非金属的管道及设备不涂色，即为本色。

②设备或管道保温层外有铝皮（或不锈钢皮）进行铠装时不涂色。80第80页，课件共122页，创作于2023年2月2009-04

③其余管道颜色建议采用

绿色—水；铝色—蒸汽；浅兰色—空气或氧气；白色—真空；黑色—其他液体；紫色—酸；粉红色—碱

（原国家医药管理局发布《医药工业设备及管路涂色的规定》1988年11月29日发布）81第81页，课件共122页，创作于2023年2月2009-04*3905

物料应按批取样检验。82第82页，课件共122页，创作于2023年2月2009-04·物料未按规定的取样件数进行取样。

·对部分供应商的非同一批号物料，未按照供应商的批号进行清理、分别取样。

83第83页，课件共122页，创作于2023年2月2009-04*4201待验、合格、不合格物料应严格管理。不合格的物料应专区存放，应有易于识别的明显标志，并按有关规定及时处理。如采用计算机控制系统，应能确保不合格物料及不合格产品不放行。84第84页，课件共122页，创作于2023年2月2009-04

·待验、合格、不合格物料未分库（分区）存放。

·现场部分物料未正确悬挂标志。

·不合格库（区）无有效隔离。

·不合格物料与退货在同一区域存放。85第85页，课件共122页，创作于2023年2月2009-04

4501

物料应按规定的使用期限贮存，贮存期内如有特殊情况应及时复验。

86第86页，课件共122页，创作于2023年2月2009-04

·部分物料质量标准中未规定该物料的使用期限。

·部分物料质量标准中暂定了使用期限，但未及时进行稳定性考察试验。

·部分物料质量标准中规定的使用期限无制订的依据（稳定性考察的数据）

87第87页，课件共122页，创作于2023年2月2009-04

·物料复验管理文件未明确规定物料复验的条件和范围。

·物料超过使用期限未按规定进行复验既投入使用。

·物料在储存过程中出现质量异常时未按规定进行复验。88第88页，课件共122页，创作于2023年2月2009-04

4802

洁净室(区)内应使用无脱落物、易清冼、易消毒的卫生工具，卫生工具应存放于对产品不造成污染的指定地点，并限定使用区域。

89第89页，课件共122页，创作于2023年2月2009-04·脱落纤维的毛巾包括丝光毛巾

90第90页，课件共122页，创作于2023年2月2009-04

*5702药品生产验证内容应包括空气净化系统、工艺用水系统、生产工艺及其变更、设备清洗、主要原辅材料变更。91第91页，课件共122页，创作于2023年2月2009-04·生产工艺规程应该是经工艺验证确认以后正式颁发执行的。有些企业工艺验证因市场原因只做了一批，企业称，待有生产计划时再继续完成工艺验证。

讨论：同步验证是否可以在得出验证结论以前使用未经最终确认的工艺生产并销售？92第92页，课件共122页，创作于2023年2月2009-04

*6201

生产工艺规程的内容应包括：品名、剂型、处方和确定的批量，生产工艺的操作要求，物料、中间产品、成品的质量标准和技术参数及贮存注意事项，物料平衡的计算方法，成品容器、包装材料的要求等。

93第93页，课件共122页，创作于2023年2月2009-04

生产工艺规程与注册标准或法定质量标准不一致。

生产工艺规程中常见的缺陷：

1、缺乏处方、生产批量等基本信息；

94第94页，课件共122页，创作于2023年2月2009-04

2、对生产场所和所用主要设备缺乏必要的说明（如操作间的位置和编号、洁净度级别、必要的温湿度要求、设备型号和编号等）；

3、生产步骤说明不够详细（如物料的核对、预处理、加入物料的顺序、混合时间温度等）；

95第95页，课件共122页，创作于2023年2月2009-04

4、缺少中间控制方法及合格标准；

5、缺乏对中间产品、待包装产品贮存要求，包括容器、标签及特殊贮存条件的说明；

96第96页，课件共122页，创作于2023年2月2009-04

6、仅有物料平衡的限度值，无明确的计算方法；

对需要特别注意事项无相关说明，如对生产区和设备进行的检查，在包装开始前，确认包装线的清场已完成等。97第97页，课件共122页，创作于2023年2月2009-04

举例：某企业一批产品制粒分为八料,分三批进行沸腾干燥，一批为两料，两批为四料。从批生产记录来看干燥的温度、风量等均一致，只有干燥时间不一致，一批为60分钟，两批为90分钟。98第98页，课件共122页，创作于2023年2月2009-04在其生产工艺规程中，没有干燥的时间要求，也没有相应的工艺验证数据支持。干燥的时间是从哪里来的？

99第99页，课件共122页，创作于2023年2月2009-04

*6601

药品应严格按照注册批准的工艺生产。

100第100页，课件共122页，创作于2023年2月2009-04

·未严格按照注册批准的工艺生产

如：按处方102%投料;低限制做。

讨论

1、在注射剂生产中，往往因为活性炭吸附等因素，造成主药含量下降而装量又不能调整，故预先超量加入；101第101页，课件共122页，创作于2023年2月2009-04

2、在口服固体制剂中，往往表现为低限制做。标准规定，含量范围为标示量的93%～107%，中间体检测后，确定的压片重量折算含量为96%；102第102页，课件共122页，创作于2023年2月2009-04例如：某企业欲生产230万片，投料230kg，每片含量0.1g。中间体颗粒总重量370kg，计划片重为370kg÷230万片=0.161g/片。而该片重的主药含量为标示量的91%，其指定压片重量为0.170,设定的每片主药含量为标示量的96.1%。103第103页，课件共122页，创作于2023年2月2009-04正确的方法应该为标示量÷中间体含量(颗粒含量)=应压片重

既标示量0.1÷中间体含量56.2%=0.178g

允许偏差范围:0.166g～0.191g

陕西某企业称如果按照100%制作,每年将少收入1千万以上。104第104页，课件共122页，创作于2023年2月2009-04有些企业采用的是固定片重。特别是对于复方制剂，不需补料。

3、在中药制剂的生产中，规定了每片制剂的生药含量，既相当于生药量XXg，如：投入XX药材100kg，产出10万片。往往由于浸膏量过大，导致产出量加大，有些甚至达到150万片。

105第105页，课件共122页，创作于2023年2月2009-04在一次飞行检查中，举报信称该企业、减少生产环节，成倍提高生产收率问题”

请看链接106第106页，课件共122页，创作于2023年2月2009-04企业做假做的太平衡了,物料严丝合缝.企业称写错了,应为144.44kg,但其配制所使用的量又为108.44kg。

在现场检查中，遇到怀疑的问题，现场复原是最好的办法之一。去年的香丹注射剂调研就是采用了这一方法。

107第107页，课件共122页，创作于2023年2月2009-04

4、部分企业生产品种审批时，处方为中药提取物（如黄芩提取物），但该提取物无药品批准文号，如果企业从其他药品生产企业购买该提取物，是否可以？108第108页，课件共122页，创作于2023年2月2009-04

5、现场检查要求核查企业生产品种的工艺是否为批准工艺，但国家在下发生产批件时并无生产工艺的内容，现场检查是应如何把握？109第109页，课件共122页，创作于2023