三阴性早期乳腺癌治疗进展

三阴性早期乳腺癌治疗进展第1页，课件共38页，创作于2023年2月声明本幻灯片仅以学术交流为目的，内容中可能涉及未在中国批准的临床适应症。处方请参考国家食品药品监督管理总局批准的药品说明书。卡培他滨在中国的乳腺癌适应症为：乳腺癌联合化疗：卡培他滨可与多西他赛联合用于治疗含蒽环类药物方案化疗失败的转移性乳腺癌。乳腺癌单药化疗：卡培他滨亦可单独用于治疗对紫杉醇及含蒽环类药物化疗方案均耐药或对紫杉醇耐药和不能再使用蒽环类药物治疗（例如已经接受了累积剂量400mg/m2阿霉素或阿霉素同类物）的转移性乳腺癌患者。贝伐珠单抗目前在中国没有乳腺癌适应症仅在HCPs要求的场合下使用仅供医学、药学专业人士参考

P-XEL-2013.12-016ValidUntil2015.12第2页，课件共38页，创作于2023年2月目录三阴性乳腺癌的生物学特性三阴性早期乳腺癌的化疗药物早期TNBC目前化疗药物使早期TNBC进一步获益的探索三阴性乳腺癌的靶向治疗第3页，课件共38页，创作于2023年2月三阴性乳腺癌(TNBC)的定义ParkerJS,etal.JClinOncol2009;27:1160-7FoulkesWD,etal.NEngJMed2010;363:1938-1948.OakmanC,etal.TheBreast19(2010)312e321HER2+BasalLike1LuminalBLuminalATNBC为ER/PR阴性，缺乏HER2过表达或基因扩增的一类乳腺癌亚型2，占乳腺癌总体人群的10-17%71-90%的TNBC是Basallike,77%的Basallike是TNBC3约90%的BRCA1突变携带者表现为TNBC或Basallike3

TNBC第4页，课件共38页，创作于2023年2月TNBC临床特征（1）——复发转移远处复发相对风险度(HR)诊断后时间(年)TNBC0.300.250.200.150.100.04206100.058非TNBCHR2.FoulkesWD,etal.NEngJMed2010;363:1938-1948.早期复发风险较高复发高峰多出现在诊断后的1-3年间30%脑40%20%肺肝20%骨TNBC10%20%30%40%非TNBC更多见于年轻女性容易发生内脏转移第5页，课件共38页，创作于2023年2月TNBC临床特征（2）——生存9个月22个月TNBCNon-TNBC中位自远处转移至死亡的时间4.DentR,etal.ClinicalCancerRes2007;13(15Pt1):4429-345.MontagnaE,etal.ClinicalBreastCancer,Vol.13,No.1,31-9从转移到死亡进展快速术后5年内死亡率较高第6页，课件共38页，创作于2023年2月6.Metzger-FilhoO,etal.JClinOncol.2012;30:1879-1887TNBC的异质性EGFR阳性

CK5/6阳性Claudin-low

亚型Basal-like亚型TNBC

ER-阴性

PR-阴性

HER2-阴性BRCA1

突变免疫应答相关基因表达髓样癌、腺样囊性癌等特殊类型进一步分型？第7页，课件共38页，创作于2023年2月TNBC亚型及应用7.LehmannBD,etal.JClinInvest2011;121:2750-67.亚型%基因表达特征治疗意义BL118细胞周期、增殖、BRCA标准化疗，PARP，铂类BL212EGF/NGF/MET/WNT标准化疗，靶向EGF、MET等IM20免疫应答通路相关基因，如CTLA4、IL12、APC等病人来源TILCD8+细胞免疫治疗M20EMT相关基因，IGF、mTOR、ECM、Rho等PI3K/mTOR抑制剂双靶MSL9EMT相关基因，ERK、low-claudinPI3K/mTOR抑制剂双靶，dasatinibLAR10androgen,estrogen,glutathione,tyrosine等比卡鲁胺UNC11——BL1,Basal-like1;BL2,Basal-like2;IM,Immunomodulatory;M,Mesenchymal;MSL,Mesenchymalstem-like;LAR,LuminalAndrogenReceptor

；UNC：Unstable第8页，课件共38页，创作于2023年2月7种亚型新辅助化疗pCR率不同pCR非pCRpCR率P值BL111100.52P=0.0437BL2080.00M8180.31IM8190.30MSL3100.23LAR2180.10UNS5100.33同时做了相似比检验，根据临床特征调整：年龄、临床分期、核分级、和治疗类型TNBC亚型是pCR率的独立预测因素（p=0.022）8。HirokoMasuda,

etal.2013ASCOAbstract1005.7种亚型可能促进TNBC患者个体化用药策略的变革第9页，课件共38页，创作于2023年2月目录三阴性乳腺癌的生物学特性三阴性早期乳腺癌的化疗药物早期TNBC目前化疗药物使早期TNBC进一步获益的探索三阴性乳腺癌的靶向治疗第10页，课件共38页，创作于2023年2月NCCN指南对早期TNBC治疗建议激素受体阴性、HER2阴性乳腺癌的全身辅助治疗推荐pT1、pT2、pT3同时pN0或PNlmi(腋窝淋巴结转移灶2mm)的患者：肿瘤0.5cm或微浸润，其中对pN0者不考虑化疗，对pNlmi者考虑化疗肿瘤0.6-1.0cm，考虑化疗肿瘤>1cm，应行辅助化疗(1类证据)淋巴结阳性(指同侧腋窝淋巴结有1个或多个>2mm转移灶)的患者：应行辅助化疗(1类证据)NCCNGuidelinesforBreastCancer.Version3.2013首选的辅助方案：剂量密集型AC（多柔比星/环磷酰胺）→紫杉醇，多种方案TC（多西他赛/环磷酰胺）其他辅助方案：AC（多柔比星/环磷酰胺）FAC/CAF（氟尿嘧啶/多柔比星/环磷酰胺）FEC/CEF（氟尿嘧啶/表柔比星/环磷酰胺）CMF（环磷酰胺/甲氨蝶呤/氟尿嘧啶）AC→TEC（表柔比星/环磷酰胺）FEC/CEF→TFAC→TTAC（多西他赛/多柔比星/环磷酰胺）目前以蒽环联合紫杉为主，没有针对分子亚型推荐具体的化疗方案第11页，课件共38页，创作于2023年2月MA5:CEFvsCMF100806040200024681012RFS(%)CEFCMF63%53%52%45%P=0.009P=0.005淋巴结阳性乳腺癌绝经前N=710CEF辅助治疗CMF辅助治疗中位随访10年主要终点：RFS;OSRCEF超越CMF成为乳腺癌辅助化疗标准方案9.LevineMN,etal.JClinOncol2005;23:5166–70.第12页，课件共38页，创作于2023年2月MA5：Basallike亚型患者中CEF与CMF的RFS没有统计差异10.CheangMCU,etal.ClinCancerRes2012;18:2402-2412.100806040200024681012100806040200024681012100806040200024681012100806040200024681012时间(年)RFS(%)RFS(%)RFS(%)RFS(%)时间(年)HER2+BasallikeLuminalBLuminalACEF(n=49)CMF(n=56)CEF(n=45)CMF(n=49)P=0.02P=0.73CEF(n=59)CMF(n=51)P=0.27CEF(n=68)CMF(n=78)P=0.66蒽环在TNBC辅助化疗的疗效存在争议第13页，课件共38页，创作于2023年2月CALGB9344:AC*4vsAC*4-P*4乳腺癌N=1500淋巴结阳性完成手术适合辅助治疗AC*4辅助治疗AC*4-P*4辅助治疗生存随访主要终点：DFS11.HendersonIC,etal.JClinOncol2003;21(6):976-83..DFS含紫杉：64%不含紫杉：58%P=0.0023OS含紫杉：74%不含紫杉：68%P=0.0064第14页，课件共38页，创作于2023年2月CALGB9344：AC紫杉醇(q3w)－TNBC受益含紫杉方案HER2-/ER-HER2-/ER+HER2+/ER-HER2+/ER+时间(年)无病生存概率(%)无病生存概率(%)无病生存概率(%)无病生存概率(%)P=0.002P=0.001P=0.071P=0.058时间(年)036912020406080100129630020406080100129630020406080100036912020406080100AC-PAC12.HayesDF,etal.NEnglJMed2007;357:1496-1506.第15页，课件共38页，创作于2023年2月GEICAM9906：FEC+紫杉醇周疗

－

TNBC从紫杉醇周疗中获益最大13.MartinM,etal.BreastCancerResTreat2010;123:149-157.0.00.20.40.60.81.00306090P=0.0150.00.20.40.60.81.00306090P=0.4490.00.20.40.60.81.00306090P=0.7300.00.20.40.60.81.00306090P=0.034FEC(n=35)FEC-P(n=74)FEC(n=149)FEC-P(n=153)FEC(n=170)FEC-P(n=168)FEC(n=42)FEC-P(n=44)TNBCLUMINALALUMINALBHER2+DFS(%)DFS(%)DFS(%)DFS(%)时间(月)时间(月)时间(月)时间(月)紫杉类特别是剂量密集型方案在早期TNBC辅助化疗中具有重要价值第16页，课件共38页，创作于2023年2月如何使TNBC患者进一步获益从上述临床研究结果来看：蒽环类药物疗效可能有限紫杉类药物疗效比较明确尽管接受紫杉联合蒽环辅助化疗，早期TNBC患者预后仍然比其他亚型差，如何使TNBC患者进一步获益？第17页，课件共38页，创作于2023年2月目录三阴性乳腺癌的生物学特性三阴性早期乳腺癌的化疗药物早期TNBC目前化疗药物使早期TNBC进一步获益的探索三阴性乳腺癌的靶向治疗第18页，课件共38页，创作于2023年2月FINXX：TX-CEXvsT-CEFT80C600E75F600X900(450mgbidd1-14,q3w)随机T-CEFRTAI/他莫昔芬5年(ER+)RTAI/他莫昔芬5年(ER+)TX-CEX03691215周主要研究终点:RFS

次要研究终点:OS，安全性分层:-中心-淋巴结数量-HER2状态淋巴结阳性或淋巴结阴性且T˃2cm,PR-N=150014.

JoensuuH,etal.JClinOncol2011;30:11-18.第19页，课件共38页，创作于2023年2月FINXX：无复发生存（5年随访）T+CEF 745727693 662 516324940TX+CEX 751739717 694 538319105092.4%88.9%TX/CEXT/CEF年%01234510080604020086.6%84.1%67HR=0.79(95%CI:0.60-1.04)P=0.08714.

JoensuuH,etal.JClinOncol2011;30:11-18.RFS随访时间第20页，课件共38页，创作于2023年2月FINXX：总生存（5年随访）T+CEF 745738723710 5613471010TX+CEX 751745737722 567345110096.1%95.3%TX/CEXT/CEF年%01234510080604020092.6%89.7%67HR=0.73(95%CI:0.52-1.04)P=0.08014.

JoensuuH,etal.JClinOncol2011;30:11-18.OS随访时间第21页，课件共38页，创作于2023年2月FINXX分子亚型探索性分析：

卡培他滨显著提高三阴性RFS01008060402001234567ER+和/或PR+,HER2-P=0.591HR=0.91n=1009ER+和/或PR+,HER2+01008060402001234567P=0.845HR=1.11n=16301008060402001234567P=0.786HR=0.91n=122ER-/PR-,HER2+ER-/PR-,HER2-P=0.018HR=0.48n=20210080604020001234567T/CEFTX/CEXTNBC患者复发风险下降达50%以上14.

JoensuuH,etal.JClinOncol2011;30:11-18.第22页，课件共38页，创作于2023年2月USON01062:AC-TXvsAC-TA60C600X825T随机N=2610AC-TXAC-T03691215周1821T75T100X82515.O’Shauhnessyetal.2010SABCS.AbstractS4-2主要研究终点:DFS次要研究终点:OS,安全性淋巴结阳性；如果淋巴结阴性：肿瘤大小>2cm或者>1cm但ER/PR阴性第23页，课件共38页，创作于2023年2月1.00.80.60.40.20061218243036月4248546066727884No.left:AC→T13041247121211651131109410651023943780589410265851AC→XT13071243121611791135109710711041967820638472297944HR0.84[95%CI:0.67-1.05]P=0.125治疗组AC→XTAC→T87%AC→T89%AC→XT生存率USON01062：DFS两组相似15.O’Shauhnessyetal.2010SABCS.AbstractS4-2第24页，课件共38页，创作于2023年2月USON01062：AC-TX显著提高OS1.00.80.60.40.20生存率061218243036月4248546066727884HR0.68[95%CI:0.51-0.92]p=0.011治疗组AC→XTAC→T92%AC→T94%AC→XTNo.left:AC→T1304126412411215119011551129109910188606584693051011AC→XT130712501234121311821155112911091042899703520333113515.O’Shauhnessyetal.2010SABCS.AbstractS4-2第25页，课件共38页，创作于2023年2月01-3≥4所有亚群白人黑人

西班牙人阴性阳性阳性阴性是否偏AC-XT偏AC-T所有范围阳性淋巴结种族ER/PR状态HER2状态三阴性乳腺癌0.20.40.612345610风险比NHR95%CI26110.680.51-0.9279212585610.690.600.770.38-1.260.37-0.990.49-1.2321272302080.621.810.560.44-0.870.69-4.750.21-1.5394316680.640.710.44-0.950.45-1.1133422611.000.660.42-2.350.48-0.9078018310.620.720.41-0.940.48-1.10USON

01062亚组分析：AC-TX显著改善TNBCOS15.O’Shauhnessyetal.2010SABCS.AbstractS4-2亚组分析提示卡培他滨可以使TNBC在紫杉蒽环基础上进一步生存获益，今后的研究方向是在前瞻性试验中验证卡培他滨对TNBC的疗效第26页，课件共38页，创作于2023年2月T-FEC

vsTX-XECD75D75D75C600E75F600D75D75D75C600E75XXXXXXTNBCN=520R主要终点5年无疾病生存次要终点安全性生活质量疗效5年无复发生存5年无远处转移生存5年总生存卡培他滨剂量：1000mg/m2bid,d1-14,q21d发起方：CBCSPI：邵志敏教授参加中心：38个N=560启动时间：2012-06-15入组时间：2012-06至2013-12试验完成：2012-06-2016-06NCT01642771第27页，课件共38页，创作于2023年2月SYSUCC-001TNBCIb-IIIb期按LN状况分层R对照组：观察随访实验组：卡培他滨650mg/m2，

bid，连服1年完成标准的局部、系统治疗筛选、登记、签署知情同意书主要研究终点：无病生存率（DFS）发起方：中山大学肿瘤医院PI：袁中玉教授参加中心：24入组计划：424例入组时间：2010-10-2014-06NCT01112826第28页，课件共38页，创作于2023年2月多中心、III期、随机试验至2011年9月，8个国家（西班牙、巴西、墨西哥、智利、秘鲁、厄瓜多尔、哥伦比亚和委内瑞拉）入组876例TNBC患者TNBCN=876完成标准的局部、系统治疗R对照组：观察随访实验组：卡培他滨1250mg/m2

bid，服2周停1周，×8程主要研究终点：无疾病生存期（DFS）CIBOMANCT001305332006.1-2013.12第29页，课件共38页，创作于2023年2月铂类药物在早期TNBC的应用16.ByrskiT,etal.JClinOncol2010,28:375-379.17.MinckwitzGV,etal.2013ASCOAbstract1004RegimenNo.ofPatientsTreatedNo.ofpCRs%pCRsCMF1417AC23522FAC28621AT2528Cisplatin121083BRCA1基因与DNA双链断裂修复有关,铂类药物可以与双链DNA交联，导致双链DNA断裂,铂类药物在BRCA1突变TNBC中可能会更有效一项针对针对BRCA1突变乳腺癌新辅助化疗的亚组分析显示顺铂的pCR达到83%AT+BevvsATC+Bev

统计水平α=0.2GeparSixtoII期研究的结果显示，在α0.2水平，增加卡铂可显著提高TNBCpCR率（从37.2%到46.7%）第30页，课件共38页，创作于2023年2月CALGB4060318.SikovWM,etal.SABCS2013.AbstractS5-01WeeklyP-ddACRTNBCWeeklyP+Bev–ddAC+BevWeeklyP+Carb–ddACWeeklyP+Bev+Carb–ddAC+Bev手术2009.5开始主要终点：pCR

pCR(breast)

pCR(breast/axilla)

NoCbCbBeffectNoCbCbBeffectNoB30/8933.7%44/9447.8%14.9%(4.8-25.0%)25/8928.2%39/9242.4%10.5%(0.5-20.5%)B48/9451.1%57/9460.6%p=0.00440/9442.6%47/9450.0%p=0.031Cbeffect11.7%(1.6-21.8%)p=0.022

10.3%(0.3-20.3%)p=0.034

卡铂将pCR(breast)从33.7%提高到47.8%，加上贝伐珠单抗pCR达到60.6%紫杉和蒽环基础上加入卡铂进一步提高了TNBC新辅助化疗的pCR率第31页，课件共38页，创作于2023年2月伊沙匹隆在早期TNBC的应用第一个半合成的epothiloneβ内酰胺类似物，导致致微管的稳定、细胞周期停滞和细胞的凋亡。与紫杉不同，伊沙匹隆可以抑制β-tubulin的多个同源异构体，临床前研究显示对紫杉耐药的细胞伊沙匹隆仍然有效1919.PivotXB,etal.EurJCancer2009;45:2940-2946.20.BaselgaJ,etal.JClinOncol.2009Feb1;27(4):526-34.21./show/NCT00630032pCR,breast%95%CI

所有患者1812to25TNBC2614to42一项新辅助研究中伊沙匹隆单药在TNBC的pCR率为26%20TNBCFEC100q3wX3-D100q3wX3FEC100q3wX3-Ixabepiloneq3wX3RNCT00630032正在进行的研究21PACS08：新辅助化疗

FEC100伊沙匹隆vs.FEC100多西他赛伊沙匹隆有希望成为TNBC新辅助化疗的新选择第32页，课件共38页，创作于2023年2月TNBC患者进一步获益的新探索卡培他滨使早期TNBC患者进一步生存获益铂类、伊沙匹隆有希望成为TNBC新辅助化疗的新选择有哪些针对TNBC的靶向治疗药物？第33页，课件共38页，创作于2023年2月目录三阴性乳腺癌的生物学特性三阴性早期乳腺癌的化疗药物早期TNBC目前化疗药物使早期TNBC进一步获益的探索三阴性乳腺癌的靶向治疗第34页，课件共38页，创作于2023年2月靶向治疗药物靶点/类型药物Phase对象方案PARP抑制剂Iniparib22II晚期TNBCIniparib+卡铂+吉西他滨Iniparib23III晚期TNBCIniparib+卡铂+吉西他滨Iniparib24IITNBC新辅助Iniparib+卡铂+吉西他滨EGFR抑制剂西妥昔单抗25II晚期TNBC西妥昔单抗+卡铂抗雄激素比鲁卡胺26II晚期AR+TNBC比鲁卡胺抗血管生成贝伐珠单抗27IIITNBC辅助标准化疗+贝伐珠单抗贝伐珠单抗28IIITNBC新辅助EC+贝伐单抗—D+贝伐单抗MET抑制剂onartuzumab29II晚期TNBCO+贝伐珠单抗+紫杉醇C-kit索拉菲尼30IITNBC新辅助索拉菲尼+顺铂-紫杉醇舒尼替尼31IITNBC新辅助舒尼替尼+卡铂+紫杉醇22.O’Shaughnessy

J,etal.NEnglJMed.2011Jan20;364(3):205-1423.O'ShaughnessyJ,etal.2011ASCOAbstract100724.TelliML,

etal.2013ASCOAbstract100325.CareyLA,etal.JClinOncol201330:2615-2326.GucalpA,etal.ClinCancerRes2013;19(19);5505–1227.CameronD,etal.LancetOncol2013;14:933–4228.GerberB,etal.AnnalsofOnco