造血干细胞移植的并发症

关于造血干细胞移植的并发症第1页，讲稿共48页，2023年5月2日，星期三造血干细胞移植造血干细胞移植泛指将各种来源的正常造血干细胞在患者接受超剂量化/放疗后，通过静脉输注移植入受者体内，以替代原有的病理性造血干细胞，从而使正常的造血与免疫功能得以重建。第2页，讲稿共48页，2023年5月2日，星期三造血干细胞移植流程及相关问题受者供者HLA配型HLA配型预处理动员干细胞采集回输植入造血及免疫重建是否相合与植入、GVHD、复发有关预处理相关毒性、感染、出血GVHD、植入综合征、感染、出血植入失败、GVHD、感染复发、继发肿瘤、淋巴细胞增生疾病等各种并发症处理VOD、出血性膀胱炎第3页，讲稿共48页，2023年5月2日，星期三预处理相关毒性第4页，讲稿共48页，2023年5月2日，星期三预处理期间预处理化疗药物毒性 胃肠道反应(恶心、呕吐、腹痛、腹泻)

粘膜炎、癫痫、出血

第5页，讲稿共48页，2023年5月2日，星期三预处理期间照射并发症头痛、腮腺炎、腹泻第6页，讲稿共48页，2023年5月2日，星期三心脏毒性：CTX是主要因素：CTX不超过1.55g/m2×4次几乎不发生严重心脏毒性。肾脏毒性：避免联合应用肾毒性药物肺部毒性：特发性间质性肺炎(IPS）：与TBI和化疗药物有关预处理期间第7页，讲稿共48页，2023年5月2日，星期三肝脏毒性：肝静脉闭塞（VOD）：TBI及大剂量化疗造成的肝脏损害。主要表现为体液潴留、痛性肝大、胆红素升高，也可以有转氨酶升高。中枢神经系统毒性：白质脑病预处理期间第8页，讲稿共48页，2023年5月2日，星期三预处理后～植活前（一）感染－途径（加强无菌观念，减少医源性感染、部位、病原体检测及时机、治疗。细菌感染最多见，真菌其次，病毒较少)。第9页，讲稿共48页，2023年5月2日，星期三预处理后～植活前（一）出血－及时发现、及时处理、预防为主第10页，讲稿共48页，2023年5月2日，星期三肝静脉闭塞VOD多在移植后30以内发生，尤其是6—20d,最多见于7—9d。以肝内小静脉纤维性闭塞为主要病理表现临床表现：①肝进行性肿大，触痛（右上腹）②体重进行性增加（水钠潴留）短期内增加5%以上。③黄疸诊断：①B超肝静脉狭窄②肝活检预后：30－50％患者死亡预处理后～植活前（一）第11页，讲稿共48页，2023年5月2日，星期三高危因素：肝炎病史第二次移植AL复发或未获CR者年龄＞15岁。allo高于auto女高于男BU，万古霉素，二性B，无环鸟苷。预防：低分子肝素优思弗250mgtid前列腺素E1预处理后～植活前（二）第12页，讲稿共48页，2023年5月2日，星期三预处理后～植活前（二）出血性膀胱炎－预处理毒性、病毒感染临床表现：尿急、尿痛实验室检查：尿常规检查可有镜下或肉眼血尿1、多饮水，勤排尿2、抗感染治疗3、膀胱灌洗，减少出血4、全身用止血药物。治疗：第13页，讲稿共48页，2023年5月2日，星期三预处理后～植活前（二）贫血－输血必须照射。移植物抗宿主病（GVHD):超急性GVHD和急性GVHD－发热、皮疹（过敏）、腹泻、黄疸第14页，讲稿共48页，2023年5月2日，星期三植活前后急性GVHD真菌、病毒感染肝静脉阻塞综合征VOD迟发性出血性膀胱炎－病毒相关，加强隔离，预防医源性交叉感染。第15页，讲稿共48页，2023年5月2日，星期三移植3个月后慢性GVHD感染：病毒、细菌、真菌、结核等免疫功能恢复异常—数量、质量恢复的不同步性营养状况心理问题第16页，讲稿共48页，2023年5月2日，星期三移植物抗宿主病(GVHD)第17页，讲稿共48页，2023年5月2日，星期三概述是造血干细胞移植的主要并发症和造成死亡的重要原因分为急性和慢性两种，一般急性GVHD在移植后100d内发生，慢性GVHD则在移植100d后发生

—但急、慢性GVHD不能绝对用时间区分临床表现复杂第18页，讲稿共48页，2023年5月2日，星期三第19页，讲稿共48页，2023年5月2日，星期三移植物抗宿主病影响因素女性供者给男性受者GVHD风险升高；女性供者曾妊娠或接受输血进一步增加男性受者aGVHD的发生率。供或受者年龄过大，风险上升无菌环境与胃肠道消毒灭菌预防aGVHD有效次要组织相容性抗原的差异导致GVHD发生增加TBI剂量增加GVHD危险性GVHD预防采用单一药物MTX或CSAaGVHD增加供者血清疱疹病毒阳性或受者CMV阳性第20页，讲稿共48页，2023年5月2日，星期三急性移植物抗宿主病由免疫学所决定的供受者间的组织相容性抗原的差异是GVHD的根本原因。移植物中的T淋巴细胞识别了受者的不同组织相容性抗原而增殖分化，进而把受者的某些组织或器官作为靶目标进行免疫攻击，使这些组织或器官发生损害。主要表现皮疹、腹泻、黄疸；表现为多种靶器官损伤及器官系统功能减退的自身免疫样综合征。第21页，讲稿共48页，2023年5月2日，星期三aGVHD皮疹最先出现最早出现的症状有红斑、丘疹、水疱、甚至皮肤剥脱好发部位在四肢背面、面颊部、耳朵上部，颈后、手掌和脚掌。手掌受累可以是GVHD的特异表现。常与药疹及病毒感染所致皮疹相似。第22页，讲稿共48页，2023年5月2日，星期三第23页，讲稿共48页，2023年5月2日，星期三胃肠道aGVHD主要表现为腹痛、腹泻一般为褐绿色水样便严重时为腹部绞痛及血水便应与肠道的病毒及细菌感染来鉴别常依靠肠镜检查及活检第24页，讲稿共48页，2023年5月2日，星期三第25页，讲稿共48页，2023年5月2日，星期三肝脏aGVHD常为淤胆改变，可表现为黄疸需与移植过程中可能发生肝脏病变及黄疸鉴别包括病毒性肝炎、药物肝损伤、肝脏细菌及真菌感染，VOD等第26页，讲稿共48页，2023年5月2日，星期三aGVHD其他表现aGVHD时免疫反应的全身表现发热体重下降贫血、血小板减少、白细胞降低第27页，讲稿共48页，2023年5月2日，星期三慢性GVHD发生根本原因仍是供受者间的组织相容性抗原的不同诱因常是aGVHD常与自身免疫性疾病表现相似可侵犯多种组织褐器官可出现自身抗体第28页，讲稿共48页，2023年5月2日，星期三cGVHD皮损的突出表现是色素沉着脱屑增厚或角化不良、苔藓样皮疹等，晚期出现皮肤硬化或关节挛缩。肝功能异常干眼症外阴病变血小板减少等等慢性GVHD第29页，讲稿共48页，2023年5月2日，星期三GVHD与疾病复发的关系第30页，讲稿共48页，2023年5月2日，星期三GVHD的预防MTX15mg/㎡第1天10mg/㎡第3、6、11d，以后每周一次，直至移植后102d主要缺陷：MTX造血毒性，造血延迟CSA+MTXCSA3mg/kg.d6~12个月停药。注意监测血药浓度，以调整用量FK5060.03mg/kg.d--1d开始持续24h静点能口服后改口服或FK506+短期MTX或甲强龙MMF：0.5Bid+7d开始赛呢哌（CD25单抗）0.9%NS50ml+50mgqd+4d第31页，讲稿共48页，2023年5月2日，星期三GVHD的预防糖皮质激素预防作用不佳甲强龙1~6mg/kg.d多采用2mg/kg.d，分2次应用强的松0.5~1mg/kg.d第15d减量，维持水平丙球

5.0/次每周2次应用3~6个月T细胞去除，可减少GVHD,但复发率高。第32页，讲稿共48页，2023年5月2日，星期三GVHD治疗原则预防重于治疗早诊断早治疗治疗中鉴别诊断第33页，讲稿共48页，2023年5月2日，星期三GVHD治疗一线治疗糖皮质激素，甲强龙2mg/kg.d×14d

治疗失败定义：给药后3天病情进展；7天病情无变化；14天未缓解。第34页，讲稿共48页，2023年5月2日，星期三MTXATG

多用于复治的aGVHD10~15mg/kgqod用7—14dCSA

治疗aGVHD仅对不以CSA作GVHD预防者有效，减量者再加量仍可能有效FK506CD25单抗、OKT3单抗

GVHD治疗二线治疗第35页，讲稿共48页，2023年5月2日，星期三超急性GVHD超急性GVHD指异基因移植时经常规应用免疫抑制剂情况下，在造血干细胞植入前发生了发热、皮疹、腹泻、肝功能异常等GVHD表现有典型超急性GVHD者，两年生存率30％第36页，讲稿共48页，2023年5月2日，星期三植入综合征植入综合征也叫毛细血管渗漏综合征，是干细胞移植后常见症状和体征主要表现为发热、红皮样皮疹及非心源性肺水肿外周血移植的发病率高于骨髓移植轻度仅需对症较重病例可加肾上腺皮质激素第37页，讲稿共48页，2023年5月2日，星期三感染并发症一、感染的病原体种类和特点（一）移植后初期：多见机会感染，后期多见普通细菌感染及免疫抑制剂减量后发生的真菌和分枝菌感染。病毒感染常见以单纯疱疹病毒（HSV）、巨细胞病毒（CMV）、带状疱疹病毒（VZV）、肝炎病毒（HBV、HCV）、EB病毒、呼吸道合胞病毒、乳多空病毒等。真菌感染以念珠菌、曲霉菌、隐球菌、毛霉菌、放线菌等。寄生虫以卡氏肺囊虫、弓浆虫等。第38页，讲稿共48页，2023年5月2日，星期三感染并发症（二）移植后早期（一个月内）：感染以败血症、蜂窝组织炎、细菌性心内膜炎为主，侵入破坏的皮肤和粘膜、静脉导管穿刺皮肤处。革兰氏阳性菌占80%，革兰氏阴性菌占20%。真菌以念珠菌和曲霉菌为主，病毒多为内源潜在的HSV激活，占70~80%。（三）移植后中期（2~3个月）主要为病毒和寄生虫感染，如CMV、VZV、HSV、腺病毒、卡氏肺囊虫。第39页，讲稿共48页，2023年5月2日，星期三感染并发症（四）移植后期（3个月至2年）细菌多以革兰氏阳性菌肺结核病毒感染多见VZV感染及病毒性肝炎移植后期机会性中枢神经系统感染常见于弓浆虫脑炎及鞠霉菌脑炎，多致命第40页，讲稿共48页，2023年5月2日，星期三第41页，讲稿共48页，2023年5月2日，星期三感染并发症二、感染的预防清除龋齿及肛瘘等感染病灶、全环境保护隔离、无菌操作及护理、药物预防。G/GM-CSF及免疫球蛋白等生物制品促进造血和免疫功能恢复、监测性细菌培养。预防性应用抗微生物药物（1）移植前一周口服肠道不吸收抗生素，如：黄连素、庆大霉素、SMZ-CO、制霉菌素、伊曲康唑。（2）氟奎诺酮类口服，青霉素类或头孢菌素类。第42页，讲稿共48页，2023年5月2日，星期三感染并发症预防性应用更昔洛韦或无环鸟苷（1）更昔洛韦（2）无环鸟苷真菌预防：伊曲康唑，氟康唑,米卡芬净第43页，讲稿共48页，2023年5月2日，星期三感染并发症三、治疗经验性治疗足量广谱寻找病原学第44页，讲稿共48页，2023年5月2日，星期三肺部并发症特发性肺炎综合征弥漫性肺泡出血植入综合征的肺部表现慢性阻塞性肺部疾病第45页，讲稿共48页，2023年5月2日，星期三特发性肺炎综合征移植前及预处理时放化疗造成的肺间质损伤，也可能为慢性GVHD累及肺所致，也不排除未知病原体诊断标准（1）异基因干细胞移植（2）具有肺部疾病的非特异性症状和体征：呼吸困难、咳嗽、低氧血症、发热等（3）广泛肺泡损伤证据：胸片、CT不规则片状影、毛玻璃改变、双肺弥漫浸润影（4）无活动性感染证据治疗：激素治疗，早期未合并感染者