缺血性脑卒中的抗血小板治疗

缺血性脑卒中的抗血小板治疗作为缺血性脑卒中的急性期治疗和二级预防药物抗血小板治疗起到了极其重要的作用根据循证医学编写的指南规范了抗血小板治疗对于不能溶栓治疗的缺血性脑卒中患者应在发病后尽早给与口服阿司匹林治疗不耐受阿司匹林者可选用氯吡格雷等抗血小板药物治疗由于阿司匹林抵抗的存在抗血小板治疗应坚持个体化方针双抗治疗风险较大需在循证医学指导下进行目前患者对抗血小板治疗的知晓率低服药的依从性低我们需要按照指南对缺血性脑卒中高危人群进行规范的健康教育提高患者抗血小板治疗率消除缺血性脑卒中二级预防中抗血小板治疗力度不足的医源性因素。标签：缺血性脑卒中；抗血小板治疗抗血小板药物的应用对预防和治疗缺血性脑卒中非常重要已成为缺血性脑卒中防治的重要组成部分[1，2]。本文主要综述常用抗血小板药物对缺血性脑卒中的防治，以及双联抗血小板治疗的研究进展。1常用抗血小板药物1.1水杨酸制剂用于抗血小板治疗的水杨酸制剂目前一般特指阿司匹林。阿司匹林是一种强效的血小板聚集抑制剂，其抗栓作用主要基于对环氧化酶（COX）的不可逆性抑制，使血小板内花生四烯酸转化为血栓素A2（TXA2）受阻TX2程制TXA2低地响环（2从比想血小集。国际脑卒中试验（T）[3]和中国急性脑卒中试验（CAT）[4]两项研究结果提示阿司匹林用于急性期缺血性脑卒中治疗可降低卒中复发的风险达30提示阿司匹林对急性脑卒中治疗效果显著。阿司匹林在缺血性脑卒中预防中的疗效基本获得肯定，只要掌握好适应症，其获益远大于风险。针对6项随机双盲对照研究的荟萃研[5]入6例具有心脑血管病中高危因素的患者，服用阿司匹林的剂量为50～500mg/d平药4低（R为0.8，脑危低17（R为0.3低（OR为06；男血件低4%（R为0.6心死低2%（OR为08。12噻啶噻啶商为得一吡抗聚集血活多的中腺（ADP关。AP与其特异性受体结合后，可活化血小板膜表面的纤维蛋白原受体，并使其结合纤维蛋白原，进而引起血小板聚集（Ⅰ期聚集，血小板活化后又可释放AP小一期吡强制ADP诱导血小板聚集（Ⅰ、Ⅱ期聚集，且作用持久[6]。S研究[7]对3069例近期短暂性脑缺血发作患者进行了噻氯吡啶（250m，2次/d）与阿司匹林（650m，2次/d）的比较，在3年随访期间，研究者对患者发生脑卒中、心肌梗死或血管性死亡组成的联合转归事件进行评估，显示噻氯吡啶优于阿司匹林。噻氯吡啶最常见的副反应有腹泻和其他胃肠道症（如恶心呕吐和胃痛，出血并发症的发生率与阿司匹林相似有牙龈出血消化道出血和血小板减少性紫癜等，另外有皮肤过敏和肝功能损害，约2%的患者出现中性粒细胞减少症和再生障碍性贫[8]。代ADP受体拮抗剂氯吡格雷所取代。1.3氯吡格雷氯吡格雷和噻氯吡啶一样对AP诱导的血小聚集较强的血对AP诱导小板相相集制过的小面腺苷抑板。CARE试验[9]共纳入19185例近期出现动脉粥样硬化性血管疾（缺血性脑卒中、心肌梗死及症状性外周动脉疾病）的患者，随机给予氯吡格雷75m/d或司林325g/d治疗以血管性死亡脑卒中急性心肌梗死或因缺血或出血性事件再次住院等复合终点事件风险进行评价，结果提示氯吡格雷更为有效（相对风险降低8.7，P=0.04。Hankey等[10]Meta分析显示氯吡格雷可以降低缺血性事件相对危险可达22，显著优于阿司匹林。1.4双嘧达莫双嘧达莫可通过多种机制抑制血小板黏附和聚抑制血液中的腺苷脱氢酶，增加腺苷含量，从而激活腺苷酸环化酶，使血小板内cAP合成增抑制磷酸二酯酶使cAP降解少高血板cAMP含量；抑制小生血素A2，前合活制板。n但前莫弃部是频率2次/d以及很多患者发生头痛等不良反应，长期服用可有头晕、呕吐、腹泻、面红、皮疹和皮肤瘙痒等。而阿司匹林和氯吡格雷耐受性好只需每天服用1次与阿司匹林相比较现有研究不能证明单独服用双嘧达莫能更有效的预防卒中而且其副作用较阿司匹林多，不推荐单独服[2]。1.4阿司林双达复制剂1996年洲中防究-（ESPS-2）[13]评价缓嘧司及应发短暂血的和用对脑暂性脑作的662例患分治别司（50gd）缓型嘧莫（40gd分2、用（50gd分2、（40m/d分2小约%合应用降低37（P＜0.01低（3降低（9治疗，提示阿司匹林与双嘧达莫具有协同作用。2003年，有效避免再次卒中预防（S[14]评估有缺血性脑卒中病史和血管性危险因素的患者使用氯吡格雷与aggrenox（阿司匹林25mg+缓释型双嘧达莫200m）的疗效和，分别接受氯吡格雷或aggrenox归肌单用氯吡格雷和联合应用阿司匹林加缓释双嘧达莫的卒中再发率相同且脑卒中心肌梗死死亡等终点事件发生率也相同。Leonardi-Bee等[15]新报的项mea分析（25项研，共1004例患（50md阿司林+40gd双嘧达莫可非死梗和MI复发率进一步下降6。A最近批准了阿司匹林和双嘧达莫复方制剂（Aggrenox）用。林0g和缓释双嘧达莫400m。头痛是缓释双嘧达莫与阿司匹林复方制剂的常见不良反[16]。2抗血小板药物的个体化治疗阿司匹林氯吡格雷是最常用的抗血小板药物抗血小板药物在不同人群中的血小板抑制作用存在较大差异性一些人群对抗血小板药物存在一定的低反应性，称之为阿司匹林抵抗或氯吡格雷抵抗，这与缺血性脑卒中复发具有相关性[17]。Flaherty等[18]报道，在治疗24个月的阿司匹林抵抗患者中，脑卒中和心血管事件发病率显著高于阿司匹林敏感的患者。药物基因组学研究发现抗血小板药物代谢与作用过程中涉及的相关基因多素A2受体基酸合白基化因小白基因胞素P450系统基因、磷酸苷受体P2Y12基因等[1]。明司匹林吡代的多，导化血治。Jia等[19]为对23例性示CYP2C19*2和CYP2C19*3等位基因与氯吡格雷抵抗有关n等[20]研究了CYP2C19等位基对吡雷治疗椎动脉支架术后患者血管再狭窄和二级预防的影响，显示CYP2C19*2和CYP2C19*3等位基因是这组支架后椎动脉再狭窄和支架后再卒中的独立危险因素。阿司匹林抵抗在患者中确实存在如果发现阿司匹林抵抗存在王东国等[21]认为可以从以下几个方面来考虑①增加阿司匹林的剂量但潜在出血性并发症的危险增加②换用新型的抗血小板制剂或与阿司匹林联合使用③联合应用抗血小板药物。④停止使用其他非甾体类消炎药；⑤结合考虑个体特点如年龄、体重指数等⑥对血小板更换频率快的患者可改变给药方式如晚上服药或间断大剂量给药在缺血性脑卒中的防治中预测阿司匹林抵抗及抗血小板治疗个体化，将是未来抗血小板治疗的方向。3双联抗血小板治疗的研究H究[22]纳入70较阴有1%的%件。R究[23]提示轻型脑卒中或短暂性脑缺血发作患者早期联用阿司匹林与氯吡格雷是安全的，可能减少血管事件，但差异无统计学意义。我国王拥军[24]完的E研究指出阿司林联合吡格雷治急性比3个中（低3%中，。一[25]性窄，事。等[26]报雷动样硬展合更强。4抗中用脑卒中首次发病后必须尽早开展二级预防工作，降低再次发生脑卒中的危险抗血小板聚集药物是在缺血性脑卒中预防的众多药物中研究最充分证据最多的一类药物。但是，抗血小板治疗现状在我国缺血性脑卒中预防中不容乐观。龙发青[27]报道0例疗为6%，治疗率为49.2，而且，在服用阿司匹林的患者中，仍有121例患者服用阿司匹林的剂<50mg/d，低于中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作预南0推剂凤等[28]对社区脑卒中患者调查显示，曾患缺血性脑卒中者占绝大多数（93.5%，长期规律服用阿司匹林者仅占10.8。i等[29]调查了我国37个城市的62家综合医共4782例缺血脑中住为%与。等[30]对541例复发缺血性脑卒中与短暂性脑缺血发作患者抗血小板治疗的依从性单因素分析显示，与性别、医保公疗自费、既往A史、糖尿病史龄60高血压史有关，P＜0.0，是促进抗血小板治疗依从性的因素。其中，未服用阿司匹/氯吡格雷合计225例，患者未用抗血小板药物原因：主要医生未建”（38.7）/（56.0其次为患者认为疾病好转不必服（15.6）/（10.7。调查[27]中也前尚范有在院接教抗教或未能提探范育复者进育。总对行识指性中高行教血脑二级血度源。参：[1]中华医学会神经病学分会脑血管病学组急性缺血性脑卒中诊治指南编写组.中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010J].中华神经科杂志，0，3：.[2]中华医学会神经病学分会脑血管病学组缺血性脑卒中二级预防指南编写组.中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2010[J].中华神经科杂志，201，4：154-160.[3]TheInrolel（T：ardtrialofaspirin，snbctanousheprin，both，orneitheramong19435patientswithacuteischemicstrok.IneraioalSeleGroup[J].Lt，1997，349：1569-1581.[4]CAST：randomizedplacebo-controlledtrialofearlyaspirinusein20，000patiantswithacuteischemicstroke.CAS（eeet）eGrupJ].Lnet，1997，349：164-149.[5]BergerJS，RoncaglioniMC，i，eta1.Aspirinfortheprimarypreventionofcardiovasculareventsinwomenandme：asex-specific-metaanalysisofndrdl.Jmdsc，26，25（3：3-.[6]黄如训，苏镇.脑卒[M].北京：民生版，2526.[7]HassWK，EastomJD，AdamsHPJr，eta1.Ticlopidineaspirinstrokestudygroup（S）.Arandomizedtrialscomparingticlopidinehydrochloridewithaspirinforthepreventionofstrokeininhigh-riskpatients[J].NEnglJMe，1989，321（8：501-507.[8]GorelickPB，RichardsonD，KellyM，eta1.Aspirinandticlopidineforpreentonofrecurrentstrokeinblackpatients：arandomizedtrial[J].JAMA，200，28（2：2947-2957.[AEigot.Add，bnd，talfielvuspnnatstrkofcices（CAPIEJ.Lnet，196，348：12-39.[10HakeyGJ，Eikeboom.Antithrobolcdsforpatientswthishamcstrokeandtrasentishamcattaktopeetreurntmajorvascularevents[J].LancetNeuro，201，9（3：273-284.[11]FerrandonP，Barcelo，PercheJC，etal.Esofdipyridamole，soluflazineandrltdmolecuesonadnosieuptaeandmeaolsmyisolatedhumanredbloodcells[J].FundomClinPharmaco，1995，9：207-208.[12]DeSchryverE，AlgraA，vanGijnJ.DiyrdmlefrpetgstroeandothervasculareventsinpatientswitllvaclrdisaeJ.Cohneet.3：（1：.sM，Dn.ynrerEd.n.cs，18，87oL，DienerHC，fS，tal.PRoFSSyGroup.Aspirinandexteddrlaediyiaoeversusclopidogrelforrecurrentstroke[J].NElJMed，208，359（12：13-21.[15Lenar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