复发或转性乳腺癌的分子生物治疗-课件

三复发或转性乳腺癌的分子生物治疗针对乳腺癌的生物靶向药物Her-2/neu

HerceptinPertuzumabVEGF

Bevacizumab（Avastin）

SU11248EGFR

gefitinib（Iressa）

,erlotinib

（Tarceva）

,C225三.1Trastuzumab

治疗Her2过表达的MBCHer-2/neu1981年，Shih在小鼠神经母细胞瘤发现了一个高表达的癌基因，命名为neu基因。以后又发现该基因与编码表皮生长因子受体的基因相关。1985年Cousens在此基础上发现了neu在人体的等位基因，称之为HER2(HumanEGFreceptor2)。同时，其他两位学者也同时发现了该基因并给予不同的名称(c-erbB-2和erbB相关基因)。由上述可见c-erbB-2，HER2，erbB相关基因实际上是三个不同地方的研究组几乎同时发现的同一基因。后统一用HER2一词。Her-2/neu基因与乳腺癌一种转化基因，该基因的扩增或过度表达与乳腺癌的发生、生物学行为及预后有一定关系。有淋巴结转移组病人，无论是单因素还是多因素分析都显示：Her-/neu基因扩增与预后有关。无淋巴结转移组病人，Her-/neu基因扩增与预后的关系还未定论，尚需进一步观察。在原发性乳腺癌患者中25%to30%有HER2蛋白过度表达，这些患者通常具有早期复发和生存期较短的临床特征HerceptinHerceptin是美国FDA通过的第一个用于实体瘤治疗的单克隆抗体，它对Her-2/neu(++～+++)阳性病人有效率达16～21％，与紫杉类合用可提高疗效。由于其有心脏毒性，故未批准与蒽环类合用。Herceptin是通过基因转化技术得到的单克隆抗体，无免疫原性，在人体内不产生人类抗鼠类抗体（HAMA）,它与P185有很好的亲和力，能有效产生抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用。赫赛丁单药治疗的客观疗效

StudyH0649g

赫赛丁单药一线治疗MBC

StudyH0650

ResponseRateN=114patients

2mg/kgVs4mg/kg

Completeresponses 7ptPartialresponses

23ptOverallresponserate 30pt(26%)Timetoresponse

1.8moResponseduration 11-22mo 赫赛丁与化疗联合一线治疗MBC

ORR(HO648g)DesignandenrolmentNoprioranthracyclinesPrioranthracyclinesPaclitaxel(n=96)Herceptin®+paclitaxel(n=92)AC(n=138)Herceptin®+AC(n=143)MetastaticbreastcancerHER2overexpressionNopriorCTforMBCMeasurablediseaseKPS60%Eligiblepatients(n=469)ComparativeStudyHO648g

OverallORRP-value 0.1038 0.0001ComparativeStudyHO648g

Time-to-DiseaseProgressionH+P(n=92)median=6.9moP(n=96)median=3.0moH+AC(n=143)median=8.1moAC

(n=138)median=6.1mop=0.0003p=0.0001OverallsurvivalCTpatientstreatedwithHerceptin®afterdisease 24% 62% 65%progression1.00.80.60.40.200 5 15 25 35 45H+CTCTProbabilityofsurvival25.4months(25%)20.3monthsRR=0.76p=0.025Time(months)Meancombinationindexvaluesforchemotherapeuticdrug/Herceptin®combinationsinvitro*5'-dFUrdisametaboliteofXeloda®;Herceptin®plusXeloda®demonstratesadditiveactivityinvivo31KonecnyG,etal.BreastCancerResTreat1999;57:114(Abstract467)

2PegramM,etal.Oncogene1999;18:2241–51

3Fujimoto-OuchiK,etal.CancerChemother

Pharmacol2002;49:211–16联合指数，在联合化疗时，对某一效应测量终点，定量测定药物相互作用的程度。CI值越小协同作用越大Herceptin与每周paclitaxel(n=95)PhaseIItrialofHerceptin®plusweeklypaclitaxel(90mg/m2)RRsin70–80%rangeinHER2-positivepatients169%(DAKO)67%(PAb1)76%(CB11)81%(TAB250)75%(FISH)UsedbyIntergrouptodevelopadjuvantdesignWidelyusedintheclinicalsettingintheUSAandAustralia1SeidmanAD,etal.JClin

Oncol2001;19:2587–95Herceptin

联合

docetaxel

PhaseIItrials

Herceptin®wasadministeredasa4mg/kginitialdosefollowedby2mg/kgweeklyuntilprogressionHerceptin

与vinorelbine联合1BursteinH,etal.JClin

Oncol2001;19:2722–302JahanzebM,etal.BreastCancerResTreat2001;69:284(Abstract429)Herceptin与gemcitabine联合PhaseIIstudy(n=59)ofHerceptin®plusgemcitabine(1,200mg/m2day1and8q3-weekly)RR=33%(22/59)InpatientswithIHC3+disease,RR=45%(17/38)O’ShaughnessyJA,etal.BreastCancerResTreat2001;69:302(Abstract523)Herceptin与docetaxel和platinum

联合（First-line）

Herceptin®incombinationwithdocetaxelandcisplatin(BCIRG101)RR=79%(49/62)Herceptin®incombinationwithdocetaxelandcarboplatin(BCIRG102)RR=56%(31/55)ThisregimenisbeinginvestigatedinphaseIIItrialsintheadjuvant(006)andmetastatic(007)settingsNabholtzJ-M,etal.EurJCancer2001;37:S190(Abstract695)Herceptin与

Xeloda联合InpatientspretreatedformetastaticbreastcancerRR=62%(8/13)whenXeloda®wasadministeredatadoseof1,125mg/m2b.i.d.1RR=53%(9/17)whenXeloda®wasadministeredatadoseof1,000mg/m2b.i.d.2ThecombinationwaswelltoleratedAdditionaltrialstofurtherexaminethiscombinationincludearandomisedphaseIItrialofHerceptin®plusdocetaxel±Xeloda®1BangemannN,etal.AnnOncol2000;11:143(Abstract653P)2BangemannN,etal.BreastCancerResTreat2000;64:123(Abstract530)Herceptin

与化疗联合

小结SeveralHerceptin®combinatio