脑出血后脑水肿的现代研究进展

关于脑出血后脑水肿的现代研究进展第1页，讲稿共34页，2023年5月2日，星期三脑出血(intracerebralhemorrhage,ICH)的多种严重继发症状,如:脑水肿、颅内压增高、脑疝等与患者预后密切相关,其中脑水肿是ICH后神经元受第二次打击的中心环节,也是ICH后继发性脑损伤的主要标志,通过恶化脑组织的血供和神经细胞内环境紊乱等加重神经细胞损伤。成为ICH致死致残关键因素和病理基础。本文就目前国内外有关脑出血后脑水肿发生的病理学及生物学方面的研究及临床治疗的进展作一综述。第2页，讲稿共34页，2023年5月2日，星期三1流体静力压和血凝块回缩

传统观念认为脑出血超早期(30min-6h)脑水肿是快速出现的血管源性或细胞毒性水肿，但是通过狗自体血注射到脑内30min后制作的脑水肿模型结果发现血肿周围水肿中存在大量的血清成分[1]。提示脑水肿的形成与血肿的血浆成分有关，是血凝块回缩所至。第3页，讲稿共34页，2023年5月2日，星期三1流体静力压和血凝块回缩

Ｗagner等[2]利用猪脑出血模型证实了血凝块回缩理论。他们发现,血液注射后1ｈ血肿周围水肿已经形成，而此时血脑屏障依然完整。血肿与周围组织之间流体静力压的梯度也与血肿周围水肿形成有关[3]。实验证实，脑出血后1-4h内2/3的患者头颅CT显示血肿周围的低密度病灶[4]。血块周围的低密度边缘是血块回缩所致。第4页，讲稿共34页，2023年5月2日，星期三1流体静力压和血凝块回缩

MR显示：超早期T1、T2可显示灶周的水样信号，DWI显示灶周ADC（表面扩散系数）值升高，但电镜未发现血管内皮细胞开放，3h之内Evan’s蓝不能通过BBB而出现在灶周组织

[5]，即超早期无血管源性脑水肿的证据.。※波谱分析：发病后60min内或24h均可看到灶周组织（无）典型的乳酸双峰[6]。即超早期亦无细胞毒性脑水肿的证据。第5页，讲稿共34页，2023年5月2日，星期三1流体静力压和血凝块回缩临床微创血肿引流术中发现，当穿刺针位于血肿中心时引流效果差，位于血肿周边时常常可以引流半固态的血液以及较多的淡红色脑脊液样的液体，现已证实这种淡红色脑脊液样的液体相当一部分时是血块回缩释放出的血清成分[7]。第6页，讲稿共34页，2023年5月2日，星期三1流体静力压和血凝块回缩脑出血后30min—6h即有水肿出现,而此时血脑屏障破坏并不明显,拮抗凝血酶的作用并不能抑制此期脑水肿的发生。因此此阶段凝血酶的作用不占主导地位,而流体静力压、血块凝缩可能是脑水肿形成主要原因。以上研究结果提示：流体静力压、血块凝缩是脑出血超早期（30min—6h）灶周水肿主要原因。其水肿是非真正意义上的脑水肿。第7页，讲稿共34页，2023年5月2日，星期三2.凝血级联反应的激活、凝血酶的毒性作用

凝血级联反应的启动在脑出血急性期水肿的形成中起重要作用。研究表明在血肿形成6h时血脑屏障完整性开始破坏，24小时后,同侧大脑半球血脑屏障的渗透性明显增高[8]。实验已证实这种脑出血急性期血脑屏障破坏的主要因素是凝血酶，Hb、“活化”的白细胞也参与了这种病理过程[9]。第8页，讲稿共34页，2023年5月2日，星期三2.凝血级联反应的激活、凝血酶的毒性作用

全血或加有凝血酶原复合物的血浆注入鼠脑基底节可诱发脑水肿，注射5u凝血酶可引起明显的水肿[10]

加入凝血酶拮抗剂水蛭素(hirudin)、肝素等可抑制脑水肿的形成。注入未凝血的血浆或血清则未能诱发水肿的形成。第9页，讲稿共34页，2023年5月2日，星期三2.凝血级联反应的激活、凝血酶的毒性作用

高选择性凝血酶抑制剂α-NAPA可使脑出血引起的水肿减轻。Ｈamada等最近用特效抗凝血酶药物阿加曲班(argatroban)对脑出血患者进行抗凝血酶治疗发现,脑水肿得到改善。凝血酶拮抗剂水蛭素血肿腔内注射灶周水肿以减轻[11]。第10页，讲稿共34页，2023年5月2日，星期三2.凝血级联反应的激活、凝血酶的毒性作用

脑出血后血液迅速凝固产生的大量凝血酶，通过激活凝血酶受体使毛细血管内皮细胞发生收缩,细胞间隙增大,紧密连接开放,从而增加血脑屏障（BBB）的通透性。导致了血管源性脑水肿的产生。血脑屏障受到凝血酶的破坏后,更多的凝血酶原通过血脑屏障进入脑实质转变为凝血酶，引起脑组织进一步的破坏。第11页，讲稿共34页，2023年5月2日，星期三2.凝血级联反应的激活、凝血酶的毒性作用

尽管血凝块中凝血酶的产生总量和时间还不清楚,但已知道1ml全血可产生260～360Ｕ凝血酶。在血凝块中,凝血酶原转化成凝血酶的多少与血肿周围脑水肿的程度一致。凝血酶可能在凝血块中持续产生直到凝血酶原耗竭。凝血酶的作用是双向的[12]，低浓度的凝血酶（1U）通过凝血酶受体促进基因表达和神经元、神经胶质细胞的生长；高浓度的凝血酶(5U)会导致神经细胞的凋亡。第12页，讲稿共34页，2023年5月2日，星期三2.凝血级联反应的激活、凝血酶的毒性作用

以上研究结果提示：脑出血急性早期（6-48小时）脑水肿是凝血酶破坏血脑屏障所致的细胞外间隙水肿为特点的血管源性脑水肿为主。无细胞毒性脑水肿。第13页，讲稿共34页，2023年5月2日，星期三3.红细胞溶解和血红蛋白毒性(Hb)

在脑出血急性中、后期（2-21d）Hb及其分解产物对脑水肿的形成起重要作用。血凝块周围脑水肿在3～7ｄ达到高峰。除了凝血酶引起的血管源性脑水肿继续存在以外,此间主要是红细胞溶解释放的Hb诱导的细胞毒性脑水肿。Hb可模拟脑水肿的形成。第14页，讲稿共34页，2023年5月2日，星期三3.红细胞溶解和血红蛋白毒性(Hb)

大鼠基底节区注入溶解红细胞后24ｈ可见明显的脑水肿形成,这种水肿是由HB介导的。通过对注入全血或凝血酶造成的脑水肿进行比较发现,迟发性脑水肿可因红细胞溶解和HB释放而触发。注入袋装的红细胞引起的脑水肿大约在3ｄ以后出现[13]。来源于Hb分解释放的血红素，在脑内通过血红素氧化酶降解为离子、一氧化碳和胆绿素,胆绿素通过胆绿素还原酶转变为胆红素。第15页，讲稿共34页，2023年5月2日，星期三3.红细胞溶解和血红蛋白毒性(Hb)

后者在脑水肿的形成过程中起主要作用[14]。游离Hb分解释放的铁离子，能够催化各种氧化反应和过氧化反应，产生的大量的自由基广泛损伤脑细胞膜的功能，造成脑水肿。Hb对BBB破坏作用很大，注入凝血酶5U可使BBB的通透性增加50%，而注入溶解的红细胞可使BBB的通透性增加300%[15]。第16页，讲稿共34页，2023年5月2日，星期三3.红细胞溶解和血红蛋白毒性(Hb)

以上研究结果提示：红细胞溶解或HB是脑出血急性中、后期（2-21d）脑水肿主要原因。这种脑水肿是以细胞膜功能障碍所致的细胞内水肿为特点的细胞毒性脑水肿和以BBB功能障碍所致的细胞外间隙水肿为特点的血管源性脑水肿。第17页，讲稿共34页，2023年5月2日，星期三4.补体的激活动物实验发现自体动脉血注入基底节24h，血肿周脑组织出现C9，72h后发现C9已沉积在神经细胞膜上[16]。说明补体途径参与了出血后脑的损伤，引起脑水肿。补体系统至少包含30种蛋白。正常情况下由于血脑屏障的存在，补体不能进入脑组织。但是,脑出血时或稍后血脑屏障被破坏后,补体可以进入脑实质造成脑水肿第18页，讲稿共34页，2023年5月2日，星期三4.补体的激活脑出血和随即发生的水肿又进一步触发补体的激活[17，18]造成更严重的脑水肿。Ｎ乙酰肝素作为一种没有抗凝活性的肝素同型体,可以抑制补体的激活并减轻脑出血后的脑水肿。第19页，讲稿共34页，2023年5月2日，星期三5.占位效应

所谓占位效应系脑出血后血肿压迫临近脑组织，引起血管自身调节功能障碍，从而导致血肿周围脑组织水肿。但是这种血肿的物理压迫不是造成脑水肿的直接原因，而是通过影响局部脑血流、周围脑组织受压及颅内压增高等因素间接地在脑水肿形成过程中起一定的作用。特别是在巨大血肿周围水肿形成中，占位效应发挥了重要作用。第20页，讲稿共34页，2023年5月2日，星期三5.占位效应

向狗的内囊后部分别注射自体血液和油蜡混合物发现,注射血液组血肿周围水肿、血管周围渗出和坏死远较对照组严重,说明水肿主要是由于血液的毒性而不是单纯的占位效应所致[19]。Ｎath等在基底节区置入扩张微球囊可使脑血流(CBF)短时降低至低于20ｍｌ/(100ｇ·ｍｉｎ),但24ｈ后并未发现脑水肿。在大鼠和猪脑出血模型中的进一步研究表明,非凝固血均只产生非常轻的血肿周围水肿。第21页，讲稿共34页，2023年5月2日，星期三5.占位效应

临床观察发现进行抗凝治疗的患者血肿周围水肿通常也较轻[20，21]。这些结果表明,占位效应引起的脑水肿是通过机械性压力和增加颅内压(特别是巨大血肿)间接引起的。脑出血患者发病几小时后形成的脑水肿不能简单地等同于血肿产生的占位效应。第22页，讲稿共34页，2023年5月2日，星期三6.血肿周围继发缺血

公认的引起缺血性损伤的CBF阈值是15～20ｍｌ/(100ｇ·ｍｉｎ)。有实验发现血肿周围CBF可降至25ｍｌ/(100ｇ·ｍｉｎ),但是持续时间不会超过10ｍｉｎ并在3ｈ内恢复至基线水平[22，23]。。血肿周围ｒCBF下降所累及的范围远远超出出血区,且水肿区域与ｒCBF下降范围基本一致,但ｒCBF的变化与水肿程度在时间上并不同步。第23页，讲稿共34页，2023年5月2日，星期三6.血肿周围继发缺血

ｒCBF在脑出血1ｈ内急剧进行性下降,4ｈ已呈回升趋势,脑出血后局部脑组织缺血在程度和时间上均未达到导致缺血损害的关键水平。而脑水肿在24ｈ内进行性发展,脑水肿高峰晚于ｒCBF下降。Ｗagner等[24]分别在脑出血后1、3、5和8ｈ测定血肿周围水肿带ATP和磷酸肌酸水平,尽管各个时间点血肿周围都可见严重水肿,但ATP水平保持正常，而脑内磷酸肌酸含量在8ｈ内随时间的延长而增加。第24页，讲稿共34页，2023年5月2日，星期三6.血肿周围继发缺血

另有实验发现对脑出血发病后10～22ｈ和24～43ｈ患者脑代谢变化的观察也未发现血肿周围组织存在缺血缺氧的证据[24,25]。因此,血肿周围并不缺乏能量。第25页，讲稿共34页，2023年5月2日，星期三6.血肿周围继发缺血

结论：血肿周围水肿与血肿周围继发缺血无直接关联。但是有作者对脑出血急性期(18ｈ)和(72ｈ)患者动态CT和SPECT检查发现,脑出血后最初几小时周围缺血就很明显,虽然急性期和亚急性期血肿体积并无变化,但平均水肿体积却增加36%,灌注不足体积(FDV)平均下降55%,且CT水肿区多与SPECT灌注不足区相对应[25]。第26页，讲稿共34页，2023年5月2日，星期三7.血肿周围组织炎症反应

临床和动物实验均已证实,脑出血后存在炎症反应,且较非出血性脑损伤更加明显。脑出血后6ｈ,多形核白细胞在小血管内聚集,2ｄ后在出血处脑实质内浸润[26]。发病后5～72ｈ血肿周围出现中性粒细胞浸润。中性粒细胞能释放各种细胞因子,如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素6(IL-6)、干扰素-γ(TFN-γ)和氧自由基等加重脑损伤;同时它们还可阻塞微血管,引起局灶性缺血。第27页，讲稿共34页，2023年5月2日，星期三7.血肿周围组织炎症反应

白细胞可能通过如下机制参与BBB破坏,导致血管源性脑水肿：与内皮细胞上的粘附分子相互作用,移行出内皮细胞层,突破BBB第一层机械屏障;活化的白细胞还能分泌基质金属蛋白酶(MMP)和激活纤溶酶系统,降解细胞外基质而破坏构成BBB第二层机械屏障的基底膜;白细胞还可活化磷脂酶Ａ2,氧化分解细胞膜上的花生四烯酸,释放大量的血管活性物质和细胞毒性酶,介导血管收缩和炎症反应,使BBB进一步受到损害。第28页，讲稿共34页，2023年5月2日，星期三7.血肿周围组织炎症反应

小胶质细胞为中枢神经系统炎症和免疫反应的效应细胞,对脑组织内微小