绝经后晚期乳腺癌内分泌治疗

关于绝经后晚期乳腺癌内分泌治疗第1页，讲稿共67页，2023年5月2日，星期三乳腺癌各期的治疗策略新辅助治疗辅助治疗早期或部分局部晚期(可手术)姑息/挽救性治疗放疗内分泌治疗化疗+靶向治疗放疗内分泌治疗化疗+靶向治疗晚期(复发或转移)手术放疗内分泌治疗化疗+靶向治疗一线/二线/三线第2页，讲稿共67页，2023年5月2日，星期三CONTENT内分泌治疗在晚期乳腺癌综合治疗中的重要地位绝经后晚期乳腺癌内分泌治疗的选择第3页，讲稿共67页，2023年5月2日，星期三欧洲指南推荐：内分泌治疗

是激素受体阳性转移性乳腺癌患者的首选只要患者为激素敏感型，就应尽可能让她们接受持续的内分泌治疗2由于化疗相关的毒性，对于合适的患者应尽可能地延长内分泌治疗2化疗应当留到患者出现激素抵抗时才使用21.CardosoF,etal.AnnOncol2011;22(S6):vi25-vi30.2.RobertsonJFR,etal.EurJCancer2005;41:346-356.2011ESMO指南：除非肿瘤为临床进展性疾病必须得到快速缓解或肿瘤对内分泌治疗是否敏感存有疑虑，内分泌治疗是激素受体阳性转移性乳腺癌患者的首选1第4页，讲稿共67页，2023年5月2日，星期三首部晚期乳腺癌国际专家共识指南(ABC1)内分泌治疗是激素受体阳性疾病患者的首选，即使在有内脏转移的疾病中，除非存有对内分泌耐药的顾虑或证据或需要疾病快速缓解CardosoF,etal.,1stInternationalconsensusguidelinesforadvancedbreastcancer(ABC1),TheBreast(2012)第5页，讲稿共67页，2023年5月2日，星期三中国指南推荐:原则上疾病进展缓慢的激素反应性乳腺癌患者可以首选内分泌治疗中国抗癌协会乳腺癌专业委员会.中国癌症杂志2011;21(5):367-417.原则上疾病进展缓慢的激素反应性乳腺癌患者可以首选内分泌治疗第6页，讲稿共67页，2023年5月2日，星期三进展缓慢的复发转移性乳腺癌的特点原发和(或)复发转移灶肿瘤组织ER阳性和(或)PR阳性1术后无病生存期较长的复发转移患者1如术后2年后出现复发转移仅有软组织和骨转移，或无明显症状的内脏转移1如非弥散性的肺转移和肝转移，或肿瘤负荷不大且不危及生命的其他内脏转移晚期一线内分泌治疗达到完全缓解、部分缓解或疾病稳定6个月或以上的患者二线治疗也应首选内分泌治疗，而非化疗21.中国抗癌协会乳腺癌专业委员会.中国癌症杂志2011;21(5):367-417.2.UtsumiT,etal.BreastCancer2007;14(2):194-199.第7页，讲稿共67页，2023年5月2日，星期三内分泌治疗是乳腺癌综合治疗中不可或缺的部分内分泌治疗是激素受体阳性晚期乳腺癌患者的主要治疗方法之一，在乳腺癌的综合治疗中占有重要的地位适合内分泌治疗的患者特点：术后无病生存期较长的复发转移患者；仅有软组织和骨转移，或无明显症状的内脏转移患者；晚期一线内分泌治疗临床获益达到6个月或以上第8页，讲稿共67页，2023年5月2日，星期三CONTENT内分泌治疗在晚期乳腺癌综合治疗中的重要地位绝经后晚期乳腺癌内分泌治疗的选择第9页，讲稿共67页，2023年5月2日，星期三乳腺癌内分泌治疗历史1896年Beatson用卵巢切除治疗乳癌肺转移1939年Urich用雄激素治疗乳腺癌1940年Haddow用雌激素治疗乳腺癌1945年Huggins用肾上腺切除治疗晚期乳癌1966年Jensen发现ER1971-72Schally/Guilleman等发现LHRH1977年FDA批准三苯氧胺上市1981年AG用于治疗乳癌aminoglutethimide(氨苯哌酮)1984年甲地孕酮用于治疗乳癌1990年戈舍瑞林用于治疗晚期乳癌1992年兰他隆上市1995年阿那曲唑上市1997年来曲唑上市1999年依西美坦上市2002年FDA批准阿那曲唑用于治疗早期乳癌2002年FDA批准氟维司群用于晚期乳腺癌1.中国抗癌协会乳腺癌专业委员会.中国癌症杂志2011;21(5):367-417.2.UtsumiT,etal.BreastCancer2007;14(2):194-199.第10页，讲稿共67页，2023年5月2日，星期三乳腺癌内分泌治疗药物的作用机制降低雌激素水平代表药物：LHRHa(戈舍瑞林)、AI(阿那曲唑、来曲唑、依西美坦)部分阻断雌激素受体活性代表药物：三苯氧胺全部阻断雌激素受体活性代表药物：氟维司群其他作用机制代表药物：孕激素、雌激素、雄激素第11页，讲稿共67页，2023年5月2日，星期三LHRH(下丘脑)绝经后绝经前促性腺激素(FSH+LH)促肾上腺皮质激素(ACTH)肾上腺垂体雌激素雄激素雌激素外周转换卵巢GnRHa–下调LHRH受体(芳香化酶)芳香化酶抑制剂AISERMER下调节剂乳腺癌内分泌治疗的作用机制第12页，讲稿共67页，2023年5月2日，星期三绝经后晚期乳腺癌内分泌治疗的选择一线二线三线及之后???第13页，讲稿共67页，2023年5月2日，星期三ABC1专家共识：ER+/HER2negativeABCCardosoF,etal.,1stInternationalconsensusguidelinesforadvancedbreastcancer(ABC1),TheBreast(2012)第14页，讲稿共67页，2023年5月2日，星期三ER+/HER2阴性ABC对于绝经后患者，AI是首选一线内分泌治疗药物；然而，他莫昔芬仍是可行的治疗选择。必须考虑辅助内分泌治疗的类型与持续时间CardosoF,etal.,1stInternationalconsensusguidelinesforadvancedbreastcancer(ABC1),TheBreast(2012)总投票数32支持：94%弃权：6%LoE：1A第15页，讲稿共67页，2023年5月2日，星期三三苯氧胺晚期一线研究MussHB,etal.SeminOncol1985;12(1Suppl1):55-61.复发或转性乳腺癌ER+或PgR+或均未知年龄>50岁或绝经至少2年(N=124)醋酸甲地孕酮40mgPO每日4次他莫昔芬10mgPObid醋酸甲地孕酮40mgPO每日4次他莫昔芬10mgPObidRPD第16页，讲稿共67页，2023年5月2日，星期三阿那曲唑对比三苯氧胺Bonneterreetal.Cancer2001;92:2247–2256.多中心、随机、双盲试验绝经后适用内分泌治疗的晚期乳腺癌患者随机1:1阿那曲唑1mg/日

+安慰剂(n=511)三苯氧胺20mg/日+安慰剂(n=510)主要研究终点至肿瘤进展时间(TTP)肿瘤客观缓解率耐受性次要研究终点至治疗失败时间(TTF)缓解/临床获益持续时间第17页，讲稿共67页，2023年5月2日，星期三阿那曲唑显著延长TTP

(激素受体阳性患者)Bonneterreetal.Cancer2001;92:2247–2256.06121824303642至进展时间(月)未进展百分比020406080100阿那曲唑三苯氧胺中位TTP(月)阿那曲唑(n=305)6.410.7三苯氧胺(n=306)P=0.022激素受体阳性肿瘤患者的合并分析第18页，讲稿共67页，2023年5月2日，星期三来曲唑晚期一线研究：PO25研究前瞻性分析显示，在研究的前24个月，来曲唑较他莫昔芬显著延长OS对于未交叉患者的探索性分析显示，来曲唑较他莫昔芬有14个月的OS获益MouridsenHT.BreastCancerResTreat2007;105(S1):19-29.绝经后晚期乳腺癌(N=907)来曲唑2.5mgPOqd(n=453)他莫昔芬20mgPOqd(n=454)RPD*进展后允许交叉第19页，讲稿共67页，2023年5月2日，星期三PO25研究主要研究终点MouridsenHT.BreastCancerResTreat2007;105(S1):19-29.1.00.80.60.40.20.001224364860时间(月)无进展率来曲唑(n=453)，中位TTP9.4个月他莫昔芬(n=454)，中位TTP6.0个月HR=0.72P<0.0001第20页，讲稿共67页，2023年5月2日，星期三2011NCCN中国版治疗指南推荐NCCN乳腺癌临床实践指南(中国版)2011年第一版.第21页，讲稿共67页，2023年5月2日，星期三目前指南推荐一线内分泌治疗应使用AI、TAM,今后是否有其他新选择？第22页，讲稿共67页，2023年5月2日，星期三氟维司群晚期一线治疗的研究：FIRSTRobertsonJFR,etal.PresentedatSABCS2010.激素受体阳性绝经后乳腺癌一线治疗的随机(1:1)、II期、开放研究(n=205)氟维司群500mg(500mgi.m.第0、14、28天，之后每28天治疗)n=102阿那曲唑1mg(1mgp.o.每日)

n=103进展进展第23页，讲稿共67页，2023年5月2日，星期三FIRST研究主要终点：CBRCBR(%)74/10269/103OR=1.30;95%CI=0.72-2.38P=0.386RobertsonJFR,etal.PresentedatSABCS2010.第24页，讲稿共67页，2023年5月2日，星期三氟维司群组TTP显著延长RobertsonJFR,etal.PresentedatSABCS2010.1.00.80.60.40.20.00612182430364248时间(月)HR=0.6695%CI=0.47-0.92P=0.01阿那曲唑(n=103)氟维司群(n=102)无进展生存患者的比例第25页，讲稿共67页，2023年5月2日，星期三可否两个作用机制不同的药物联合？第26页，讲稿共67页，2023年5月2日，星期三SWOG0226：研究设计组1阿那曲唑：1mgPOqd组2阿那曲唑：1mgPOqd

氟维司群250mg负荷剂量(氟维斯群500mg

d0，250mg

d14，250mg

d28之后250mg

/月)RMehtaRS,etal.Presentedat2011SABCS.主要研究终点：PFS第27页，讲稿共67页，2023年5月2日，星期三S0226：PFS及OS(所有符合入组条件患者，n=694)MehtaRS,etal.Presentedat2011SABCS.第28页，讲稿共67页，2023年5月2日，星期三绝经后晚期乳腺癌内分泌治疗的选择一线二线三线及之后??AI三苯氧胺氟维司群第29页，讲稿共67页，2023年5月2日，星期三ABC1专家共识：ER+/HER2阴性ABCCardosoF,etal.,1stInternationalconsensusguidelinesforadvancedbreastcancer(ABC1),TheBreast(2012)第30页，讲稿共67页，2023年5月2日，星期三ER+/HER2-ABC尚不清楚AI后的最佳治疗，可选的药物包括但不限于他莫昔芬，另外的AI(不同的作用机制)，氟维司群与醋酸甲地孕酮CardosoF,etal.,1stInternationalconsensusguidelinesforadvancedbreastcancer(ABC1),TheBreast(2012)LoE：1A总投票数30支持：97%弃权：3%第31页，讲稿共67页，2023年5月2日，星期三阿那曲唑对比甲地孕酮BuzdarAU,etal,Cancer1998;83:1142-1152.随机分组阿那曲唑10mgpo,qd(n=248)阿那曲唑1mgpo,qd(n=263)甲地孕酮40mgpo,qid(n=253)主要终点至肿瘤进展时间(TTP)缓解率安全性次要终点至治疗失败时间(TTF)缓解持续时间总生存期三苯氧胺治疗后复发的绝经后晚期乳腺癌阿那曲唑10mg与阿那曲唑1mg相比没有显现优势第32页，讲稿共67页，2023年5月2日，星期三主要研究终点TTP1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.005101520253035404550时间(月)A1mg(CR/PR/SD)---18.3monthsMA(CR/PR/SD)--------15.7monthsA1mg(其他)-------------3monthsMA(其他)------------------3months进展率第33页，讲稿共67页，2023年5月2日，星期三阿那曲唑显著延长OSBuzdarAU,etal,Cancer1998;83:1142-1152.生存率(%)至死亡时间(月)0102030450.00.20.40.60.81.0阿那曲唑甲地孕酮P<0.025中位生存期(月)阿那曲唑1mg22.526.7甲地孕酮40mg*452515350.9400.70.50.30.1第34页，讲稿共67页，2023年5月2日，星期三来曲唑对比甲地孕酮（一）研究结果主要终点ORR分别为16%，21%，15%。无显著差异来曲唑0.5mg组较醋酸甲地孕酮组改善疾病进展(P=0.044)，降低治疗失败风险(P=0.018)，并有OS获益趋势(P=0.053)醋酸甲地孕酮的体重增加、呼吸困难和阴道出血发生率更高来曲唑组头痛、腹泻与头发稀疏发生率更高BuzdarA,etal.JClinOncol2001;19:3357-3366.既往接受过抗雌激素治疗 的绝经后晚期乳腺癌ER+和/或PgR+或状态未知(N=602)来曲唑2.5mgPOqd醋酸甲地孕酮40mgPO每日4次R主要终点确认的ORR来曲唑0.5mgPOqd第35页，讲稿共67页，2023年5月2日，星期三来曲唑对比甲地孕酮(TTP)BuzdarA,etal.JClinOncol2001;19:3357-3366.1.00.80.60.40.20.0081624324048时间(月)生存率来曲唑0.5mg(n=202)，中位5.6个月来曲唑2.5mg(n-199)，中位3.2个月醋酸甲地孕酮(n=201)，中位3.4个月第36页，讲稿共67页，2023年5月2日，星期三来曲唑对比甲地孕酮DombernowskyP，etal.JournalofClinicalOncology,1998Vol16,No2既往接受过抗雌激素治疗 的绝经后晚期乳腺癌ER+和/或PgR+或状态未知(N=551)来曲唑2.5mgPOqd醋酸甲地孕酮40mgPO每日4次R主要终点确认的ORR来曲唑0.5mgPOqd第37页，讲稿共67页，2023年5月2日，星期三研究终点总结第38页，讲稿共67页，2023年5月2日，星期三TTP1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.003691215182124来曲唑2.5mg(n=174)来曲唑0.5mg(n=188)醋酸甲羟孕酮(n=189)时间(月)无进展患者比例第39页，讲稿共67页，2023年5月2日，星期三依西美坦对比甲地孕酮KaufmannM,etal.JClinOncol2000;18:1399-1411.既往他莫昔芬治疗失败的的绝经后晚期乳腺癌(N=769)依西美坦25mg/d(n=366)醋酸甲地孕酮40mgPO每日4次(n=403)R研究终点肿瘤缓解率肿瘤控制持续时间肿瘤相关体征与症状生活质量生存期耐受性*OR或SD24周第40页，讲稿共67页，2023年5月2日，星期三依西美坦对比甲地孕酮(TTP)KaufmannM,etal.JClinOncol2000;18:1399-1411.1.00.80.60.40.20020406080100120140时间(周)TTP依西美坦(n=366)，中位20.3周醋酸甲地孕酮(n=403)，中位16.6周P=0.037第41页，讲稿共67页，2023年5月2日，星期三氟维司群0020/0021研究绝经后晚期乳腺癌妇女氟维司群250mg(n=428)阿那曲唑1mg(n=423)2项研究前瞻性合并分析R1:1主要终点：TTP次要终点ORRDORTTFTTD耐受性0020研究：患者来自欧洲、澳大利亚与南非0021研究：患者来自北美地区他莫昔芬治疗失败*氟维司群阿那曲唑*辅助治疗后进展或晚期一线治疗后进展入组时间：1997-1999年RobertsonJFR,etal.Cancer2003;98:229-238.第42页，讲稿共67页，2023年5月2日，星期三0020/0021研究：主要终点—TTPHR=0.9595%CI=0.82–1.10P=0.48中位TTP(中位随访15.1个月)氟维司群(n=428)5.5个月阿那曲唑(n=423)4.1个月0.00.20.40.60.80200400时间(天)无进展比例1.060080010001200RobertsonJFR,etal.Cancer2003;98:229-238.第43页，讲稿共67页，2023年5月2日，星期三CONFIRM：研究设计次要终点：客观缓解率、临床获益率、临床获益时间、OS和QOL绝经后ER+晚期乳腺癌患者(N=736)既往内分泌治疗后疾病进展(辅助中或晚期一线后)主要终点PFS氟维司群500mgD0、14、28q4w氟维司群250mgq4wRDiLeoA,etal.JClinOncol2010;28:4594-4600.第44页，讲稿共67页，2023年5月2日，星期三CONFIRM：主要终点—PFS03691215182124273033363942450.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0PFS时间(月)500mg250mgHR=0.80降低进展风险20%95%CI：0.68-0.94P=0.006DiLeoA,etal.JClinOncol2010;28:4594-4600.第45页，讲稿共67页，2023年5月2日，星期三CONFIRM：两组不良事件发生率相近DiLeoA,etal.JClinOncol2010;28:4594-4600.第46页，讲稿共67页，2023年5月2日，星期三甲地孕酮：CALGB8741研究两个高剂量组最常见的毒性为体重增加，与剂量相关体重增加>20%发生率：两个高剂量组约20%；低剂量组仅2%AbramsJ,etal.JClinOncol1999;17:64-73.转移性乳腺癌既往未接受或接受过1次内分泌治疗既往未接受针对转移性疾病的化疗(N=368)醋酸甲地孕酮160mg/d醋酸甲地孕酮1600mg/dR醋酸甲地孕酮800mg/d中位随访8年结果证明醋酸甲地孕酮递增剂量治疗转移性乳腺癌无优势第47页，讲稿共67页，2023年5月2日，星期三甲地孕酮vs.伏罗唑伏罗唑组的恶心、热潮红、关节痛、上呼吸道感染、厌食与感觉异常更多醋酸甲地孕酮呼吸苦难、食欲增加、体重增加更多客观缓解患者中，伏罗唑组的精神状态改善情况优于醋酸甲地孕酮绝经后晚期乳腺癌的二线治疗既往他莫昔芬治疗进展(N=452)伏罗唑2.5mg/d醋酸甲地孕酮40mg/d每日四次RGossPE,etal.JClinOncol1999;17:52-63.对于他莫昔芬治疗失败的绝经后晚期乳腺癌患者，伏罗唑耐受良好且与醋酸甲地孕酮同样有效第48页，讲稿共67页，2023年5月2日，星期三甲地孕酮vs.法罗唑两组TTP、TTF与生存期均相似两组毒性相似，主要为水肿、高血压、轻微胃肠道症状GossPE,etal.JClinOncol1999;17:52-63.晚期乳腺癌的二线治疗(N=96)法罗唑(n=46)醋酸甲地孕酮(n=50)R作为晚期乳腺癌的二线治疗，法罗唑与醋酸甲地孕酮同样有效第49页，讲稿共67页，2023年5月2日，星期三甲地孕酮部分研究汇总由于与三苯氧胺、AI等药物相比，甲地孕酮疗效稍逊，且出现体重增加、水肿、恶心、子宫痉挛和类似库欣综合征等不良反应发生率较高。所以目前多应用于终末期伴有恶液质的患者。第50页，讲稿共67页，2023年5月2日，星期三ExemestaneVersusAnastrozoleasFront-Line

EndocrineTherapyinPostmenopausalPatientsAntonioLlombart-Cussac,etal.CancerJanuary1,2012复发或转性乳腺癌ER+或PgR+绝经后未接受针对晚期疾病的内分泌治疗依西美坦25mg/天（N=47）阿那曲唑1mg/天（N=50）依西美坦25mg/天（N=16）阿那曲唑1mg/天（N=12）RPD第51页，讲稿共67页，2023年5月2日，星期三一线治疗TTPAntonioLlombart-Cussac,etal.CancerJanuary1,2012第52页，讲稿共67页，2023年5月2日，星期三二线治疗TTPAntonioLlombart-Cussac,etal.CancerJanuary1,2012第53页，讲稿共67页，2023年5月2日，星期三SequentialTreatmentwithExemestane

andNon-SteroidalAromataseInhibitors

inAdvancedBreastCancerGianfilippoBertelli,etal,Oncology2005;69:471–477按既往治疗情况分层（非随机）依西美坦25

mg/天(n=40)依西美坦25mg/天(n=23)主要终点：临床获益率（CBR）绝经后晚期乳腺癌HR+或未知可接受过1个AI治疗来曲唑2.5mg或阿那曲唑1mg/天（n=18）未接受过AI接受过AI接受过NAI第54页，讲稿共67页，2023年5月2日，星期三主要研究终点：CBRGianfilippoBertelli,etal,Oncology2005;69:471–477第55页，讲稿共67页，2023年5月2日，星期三绝经后晚期乳腺癌内分泌治疗的选择一线二线三线及之后AI三苯氧胺氟维司群AI氟维司群三苯氧胺甲地孕酮可选药物同二线，需根据之前的治疗方案个体化处理第56页，讲稿共67页，2023年5月2日，星期三二线内分泌治疗的选择及注意事项尽量不重复使用一线治疗用过的药物他莫昔芬治疗失败的绝经后患者可选芳香化酶抑制剂或氟维司群一类芳香化酶抑制剂治疗失败患者可选另外一类芳香化酶抑制剂、氟维司群或孕激素二线内分泌治疗之后的内分泌治疗有效选择，尚缺乏高水平的证据供参考第57页，讲稿共67页，2023年5月2日，星期三内分泌治疗耐药后，

除了化疗是否还有其他选择？第58页，讲稿共67页，2023年5月2日，星期三BOLERO-2：依西美坦依维莫司HortobagyiGN,etal.SABCS2011.AbstractS3-7.*每组均有>50%的患者接受≥3次治疗绝经后激素受体阳性晚期乳腺癌既往非甾体类AI治疗后进展*(N=724)依西美坦25mg/d+依维莫司10mg/d(n=485)依西美坦25mg/d+安慰剂(n=239)治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性R分层因素：既往内分泌治疗的敏感程度内脏转移与否主要终点：PFS(研究者评估)次要终点：ORR、OS、CBR、安全性2:1第59页，讲稿共67页，2023年5月2日，星期三BOLERO-2：更新PFS结果Piccart-GebhartMJ,etal.2012ASCOAbstract559.1008060402000122436486072849610812010080604020001224364860728496108120时间(周)时间(周)依维莫司(n=485)：中位7.8个月安慰剂(n=239)：中位3.2个月HR=0.4595%CI=0.38-0.54P<0.0001当地评估中心评估患者(%)患者(%)依维莫司(n=485)：中位11.0个月安慰剂(n=239)：中位4.1个月HR=0.3895%CI=0.31-0.48P<0.0001第60页，讲稿共67页，2023年5月2日，星期三依维莫司和内分泌药物的联合可能增加毒性…BaselgaJetal,NewEnglJMed366:520-9,2012第61页，讲稿共67页，2023年5月2日，星期三…并增加因不良反应所致的停药和退组DuetoadverseeventsConsentwithdrawalNo.