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文档简介

关于细胞周期与肿瘤第1页,讲稿共13页,2023年5月2日,星期三

肿瘤的发生包含了流行病学、病因学、遗传等多方面因素,是一个多阶段多步骤的过程,但其恶性增生在生物学角度主要表现在两个方面:(1)细胞凋亡障碍——肿瘤细胞的不灭性;(2)细胞增殖失控——程序发生紊乱;生命是如何生长,生存,繁衍和死亡?生物钟(精密的程序)

细胞周期(cellcycle)能持续分裂的真核细胞从一次有丝分裂结束后生长,再到下一次分裂结束的循环过程。细胞周期的长短反映了细胞所处状态,这是一个细胞物质积累与细胞分裂的循环过程。前言细胞周期第2页,讲稿共13页,2023年5月2日,星期三

在相关基因的控制下,细胞周期依据一定的规则和节奏运行以调控细胞的生长、分裂和死亡:胚胎细胞/癌变细胞:细胞周期保持快速运行/分裂异常

成年细胞:细胞周期运行慢

神经元细胞:细胞周期几乎不运行

细胞周期:不运行—死亡

错误运行—癌变肿瘤是一类细胞周期疾病,

各种基因的功效会影响细胞周期机制形成肿瘤前言第3页,讲稿共13页,2023年5月2日,星期三G1—S—G2—M—G0细胞周期示意图前言第4页,讲稿共13页,2023年5月2日,星期三G1期:大量合成RNA;蛋白质量明显增加:可能与蛋白质合成增强有关,或使其降解的减弱;合成进入S期所需蛋白:如DNA聚合酶、触发蛋白、钙调蛋白、细胞周期蛋白等;

触发蛋白:对细胞从G1期进入S期是必须的。只有当其含量积累到临界值,细胞周期才能朝DNA合成方向进行

钙调蛋白:真核细胞内重要的钙受体,调节细胞内钙的水平,含量在G1晚期可达峰值。用抗钙调蛋白药物处理细胞,可延缓其从G1期到S期。蛋白质磷酸化:在G1期开始增加,这将有利于G1晚期染色体结构成分的重排。非组蛋白、一些蛋白激酶在G1期也可发生磷酸化,已知大多数蛋白激酶磷酸化发生于其丝氨酸或苏氨酸、酪氨酸部位细胞各时相的动态变化第5页,讲稿共13页,2023年5月2日,星期三S期:DNA大量复制:相关酶含量或活性可显著增高;按照严格的时间顺序进行复制(早S期:GC含量高;晚S期:AT含量高);组蛋白及非组蛋白大量合成:组蛋白进入胞核,与复制后的DNA迅速结合,绕成核小体;中心粒的复制:原本垂直的一对中心粒发生分离,各自在其垂直方向形成一个子中心粒,其后发挥微管组织中心的作用;染色体的复制细胞各时相的动态变化第6页,讲稿共13页,2023年5月2日,星期三G2期:细胞分裂准备期合成与M期结构功能相关的蛋白质,与核膜破裂,染色体凝集相关的成熟促进因子在此期合成。微管蛋白合成达高峰,为M期纺锤体微管的形成提供了丰富的来源。复制后的中心粒逐渐长大,并开始向细胞两极分离。M期:细胞有丝分裂期染色体凝集后发生姊妹染色单体的分离,核膜核仁破裂后再重建,胞质中有纺锤体收缩环出现,随着两个子核的形成,胞质一分为二完成细胞分裂。细胞各时相的动态变化第7页,讲稿共13页,2023年5月2日,星期三1.CDK调控中心

细胞周期依赖性蛋白激酶(CDK):依赖于细胞周期素,具有细胞周期特异性和时相性激活,各自在细胞周期内特定的时间激活,通过对相应的底物磷酸化,驱使细胞完成细胞周期。

细胞周期素(Cyclin):

细胞周期特异性或时相性表达、累积与分解的蛋白质。CDK:CDK1-7;Cyclin:Cyclin-A,Cyclin-B(B1,B2),CyclinC,CyclinD(D1,D2,D3),Cyclin-E,Cyclin-F,Cyclin-G,Cyclin-H细胞周期机制的核心-CDK调控机制第8页,讲稿共13页,2023年5月2日,星期三9

细胞周期素(Cyclin)与CDKs结合后,CDKs才具有活性,它们两者的结合使细胞周期有序进行。具体结合方式如下:1.CDK2、CDK4与Cyclin-E结合,而CDK2、CDK4、CDK5、CDK6与Cyclin-D结合是G1期运行的必备条件。2.CDK2与Cyclin-E结合是S期启动的必要条件。3.CDK2与Cyclin-A的结合是G2期启动和进行的必要条件。4.CDC2(CDC1)与Cyclin-B1的结合是M期启动和进行的必要条件。

所有Cyclin蛋白分子结构上,都有一个由100多个氨基酸组成的相对保守的区域,称为细胞周期盒,其主要功能是结合并激活CDK,如果该区域突变,Cyclin与CDK的结合能力和激活功能同时丧失Cyclin蛋白质还含有特别的区间,能将相应的CDK引到特定的底物或亚细胞部位,因此,Cyclin蛋白质除了激活相应的CDK外,还有加强CDK对特定底物的作用细胞周期机制的核心-CDK调控机制第9页,讲稿共13页,2023年5月2日,星期三102.Thr160/161磷酸化和Thr14/Tyr15去磷酸化CDK的激活,除了必须与相应的Cyclin结合外,还需要在其保守的苏氨酸残基上进行磷酸化。在人类细胞的CDC2(CDK1),这一关键性的磷酸化是在161位的苏氨酸残基(Thr161),CDK2则在160位的苏氨酸残基(Thr160)与Thr14/Tyr15去磷酸化。3.细胞周期依赖性蛋白激酶抑制物(CKI)CKI主要有两大家族,一类是p21(CIP1/WAF1/CAP20/SDI1)和p27(KIP1),它们主要与CDK2、CDK4的抑制有关;另一类是p16INK4和p15INK4B,主要与CDK4、CDK6的抑制密切相关。其作用机制尚未完全清楚,大多数CKI是通过直接与Thr160/161磷酸化后的CDK-Cyclin复合物密切结合,直接抑制其蛋白激酶活性。细胞周期机制的核心-CDK调控机制第10页,讲稿共13页,2023年5月2日,星期三11

1.启动机制:在人体细胞增殖中,细胞周期能否启动进行细胞增殖,取决于G1晚期的“限制点”(restrictionpoint)。只要有相应的细胞外生长因子存在,细胞就能通过R点进入S期,完成整个细胞周期。如果缺乏相应的生长因子,细胞周期的运行将停止在R点进入“安静状态”,称之为G0期。连接信号转导与细胞周期有两条途径:Cyclin-D/CDK4和CyclinE/CDK2。两者都是G1期进行的限速步骤,即CyclinD或CyclinE过度表达,均能缩短G1期时间或加速G1期进行。2.监控机制:

(1)DNA损伤检测点:

抑癌基因p53在人类细胞周期G1期检测点起着关键性作用。

(2)时相次序监测点:

MPF(有丝分裂促进因子):诱导所有细胞周期时相的细胞核发生染色体凝集。SPF(S期促进因子):只诱发G1期细胞进入S期而不能使G2期细胞进入M期。细胞周期两大机制:启动与监控第11页,讲稿共13页,2023年5月2日,星期三12细胞周期监控机制的破坏:G1-S过渡期:防止DNA受损细胞进入S期的DNA复制G2-M过渡期:防止受损的DNA和未完成复制的DNA进入有丝分裂p53依赖性机制:50%的人类肿瘤都存在P53基因的突变p53非依赖性机制:发现或传感器(detect或sensor);制动或拘留(stoporarrest);修复(repair);决定(decis

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