碱基密码子进化突变稳定性

关于碱基密码子进化突变稳定性第1页，讲稿共33页，2023年5月2日，星期三一、碱基为什么是四个字母？从信息的角度考虑1.假设碱基数种类为N，序列长度为n，此序列的信息量为：2.若该序列出现的概率表示为p(n,N)，则平均信息量：第2页，讲稿共33页，2023年5月2日，星期三3.序列的平均长度：4.信息量的极大化利用拉格朗日未定乘子法：化简可得：第3页，讲稿共33页，2023年5月2日，星期三n足够大，N为一特定常数，有：遗传信息的可复制性，碱基数N为偶数且一半嘌呤，一半嘧啶。接下来考虑结构的稳定性：1.假设进化是以单碱基突变为主要形式，突变有两种：

a.转换突变、b.颠换突变第4页，讲稿共33页，2023年5月2日，星期三转换突变：嘌呤与嘌呤之间或嘧啶与嘧啶之间颠换突变：嘌呤与嘧啶之间自对的突变率很小，例如A-A第5页，讲稿共33页，2023年5月2日，星期三2.突变频率为：这里K是一个密码字内碱基数目，a、b分别是转换和颠换突变常数。3.若氨基酸的数目为L，给定L下的突变率M：第6页，讲稿共33页，2023年5月2日，星期三17≤L≤6465≤L≤256N=200N=4K(=3)K(=4)N=62K(=2,3)2K(=3,4)N=83K(=2)3K(=3)N=104K(=2)4K(=2,3)第7页，讲稿共33页，2023年5月2日，星期三讨论1.N=4的稳定性是最高的，N=6次稳定。2.当L≤36，6种碱基的二联体（K=2）作为密码子来编码氨基酸，稳定性也相当高。3.实验已发现某些类嘌呤和类嘧啶物质也可构成碱基对，因此这种密码系统需要注意。4.或者进化从原有基础上(N=4,K=3)扩展为(N=6,K=3)，即保持三联体编码的道路。第8页，讲稿共33页，2023年5月2日，星期三二、遗传密码的简并规则遗传密码的极高普适性和内在单纯性说明了密码表的构成遵循一定的逻辑。我们试图从进化稳定性的角度说明现有密码表的结构，即讨论每一氨基酸和终止密码在密码表上的排布：

1.每一多重态的简并规则；（局部性）

2.多重态如何分布在密码表上。（整体性）第9页，讲稿共33页，2023年5月2日，星期三第10页，讲稿共33页，2023年5月2日，星期三由密码表观察到：1.二度简并密码子分布在方块的上方或下方，2.四度简并密码子占据整个方块，3.三度密码子也仅在16方块中的一块，即密码子1，2位相同，3位是突变。4.终止密码子三度简并。5.六度简并密码子是一个四度加一个二度。第11页，讲稿共33页，2023年5月2日，星期三讨论密码子的简并规则前提假设：

发展总是向稳定化方向前进，即现在的密码表是目前最稳定的，能够抵抗碱基突变干扰；

对于每一假想密码子多重态，可定义一个突变危险性系数(mutationaldeterioration,MD),代表这个多重态受到突变干扰的频率和引起的危险性。第12页，讲稿共33页，2023年5月2日，星期三MD的极小化可确定密码的简并规则。突变危险性系数包括三类：a.单碱基转换突变(U↔C,G↔A)，系数u；b.单碱基颠换突变(U↔A,G↔C,C↔A,U↔G)，系数v；c.附加摆动突变系数wu,wv

只对密码子第三碱基有效第13页，讲稿共33页，2023年5月2日，星期三1966年，Crick根据立体化学原理提出摆动学说，解释了反密码子中某些稀有成分（如I）的配对。摆动学说认为，在密码子与反密码子的配对中，前两对严格遵守碱基配对原则，第三对碱基有一定的自由度，可以“摆动”，因而使某些tRNA可以识别1个以上的密码子。第14页，讲稿共33页，2023年5月2日，星期三前提假定4v>u>2vwv>u-vwu-wv>u+vwu<4wv危险性方面，转换突变大于颠换突变，摆动突变最大，特别是转换摆动突变第15页，讲稿共33页，2023年5月2日，星期三以下标志描述两密码子位置关系：不相邻转换相邻(第3位)颠换相邻(第3位)转换相邻(第1，2位)颠换相邻(第1，2位)第16页，讲稿共33页，2023年5月2日，星期三MD(2)=c2=6u+12v+2wu+4wvMD(2)=c2-2uMD(2)=c2-2vMD(2)=c2-2v-2wvMD(2)=c2-2u-2wu二度简并密码子突变极小化第17页，讲稿共33页，2023年5月2日，星期三由于u>v且u+wu>v+wv因此即二密码子简并取转换相邻。目前，9个二度简并都属于此。MD(2)=c2-2u-2wu最小第18页，讲稿共33页，2023年5月2日，星期三MD(3)=c3=9u+18v+3wu+6wvMD(3)=c3-2u-4v-2wu-4wv三度简并密码子突变极小化突变危险性最小情况：Ile的三度密码子简并属于此种情况。由于u>v且u+wu>v+wv，2wv>u-2v第19页，讲稿共33页，2023年5月2日，星期三MD(4)=c4=12u+24v+4wu+8wvMD(4)=c4-4u-8v-4wu-8wv四度简并密码子突变极小化突变危险性最小情况：5个四度密码子简并均属于此种情况。由于u>v且u+wu>v+wv，2wv>u-2v第20页，讲稿共33页，2023年5月2日，星期三总突变危险性：MD(5)=c5=15u+30v+5wu+10wvMD(5)=c5-6u-8v-4wu-8wv五度简并密码子突变极小化突变危险性最小情况：若存在五度兼并密码子，必属于此种情况。由于u>v且u+wu>v+wv，2wv>u-2v第21页，讲稿共33页，2023年5月2日，星期三总突变危险性：MD(6)=c6=18u+36v+6wu+12wvMD(6)=c6-10u-8v-6wu-8wv六度简并密码子突变极小化突变危险性最小情况：由于u>v且u+wu>v+wv，2wv>u-2vLeu第22页，讲稿共33页，2023年5月2日，星期三MD(6)=c6-6u-12v-6wu-8wv突变危险性次小情况：ArgMD(6)=c6-6u-8v-6wu-8wv突变危险性第三小情况：Ser第23页，讲稿共33页，2023年5月2日，星期三终止密码子突变危险性由于密码子不与tRNA相互作用，故不引入摆动突变。MD(3)=c3=9u+18vMD(3)=c3-4u=5u+18v突变危险性最小情况：终止密码子简并属于此种情况。第24页，讲稿共33页，2023年5月2日，星期三从极小MD到次小MD的距离dMD(2)=2(wu-wv+u-v)dMD(3)=2(2wv-u+2v)dMD(4)=4(2wv-u+2v)第25页，讲稿共33页，2023年5月2日，星期三dMD(6Leu,Arg)=4(u-v)dMD(6Leu,Ser)=4u除六重态外，其它态的“基态”比“激发态”稳定的多。而六重态的三个氨基酸接近于简并，因此可解释6重态的分布。第26页，讲稿共33页，2023年5月2日，星期三u=2.5v,wu=9v,wv=2.5vdMD(2)MDmin(2)dMD(3)MDmin(3)dMD(4)MDmin(4)dMD(6,Arg)MDmin(6)dMD(6,Ser)MDmin(6)50%20%50%10%17%这样，我们从一个统一的观点解释了各种简并度的氨基酸和终止密码子在密码表上的分布位置。第27页，讲稿共33页，2023年5月2日，星期三氨基酸的不可取代性

将20种氨基酸的MD值除以简并度可定义为平均突变危险性(AMD)。

平均突变危险性反映了突变干扰的水平和危险性，此值应与氨基酸在蛋白质序列中的不可取代性一致。第28页，讲稿共33页，2023年5月2日，星期三单态AMD=3u+6v+wu+2wv（1）二重态：AMD=2u+6v+2wv（2）三重态：AMD=(7u+14v+wu+2wv)/3（3）六重态Ser：AMD=(6u+14v+2wv)/3（4）六重态Arg：AMD=(6u+12v+2wv)/3（5）六重态Leu：AMD=(4u+14v+2wv)/3（6）四重态Leu：AMD=2u+4v（7）第29页，讲稿共33页，2023年5月2日，星期三（1）-（2）=u+wu（2）-（3）=(4v-u+4wv-wu)/3（3）-（4）=(u+wu)/3（4）-（5）=2u/3（5）-（6）=(2u-2v)/3（6）-（7）=(2v-2u+2wv)/3上式均为正值。第30页，讲稿共33页，2023年5月2日，星期三Trp:1.82单重简并Met:1.25单重简并Cys:1.12二重简并Tyr:0.98二重简并His:0.94二重简并Phe:0.86二重简并Gln:0.86二重简并Lys:0.81二重简并Asn:0.79二重简并Asp:0.77二重简并Glu:0.76二重简并Ile:0.65三重简并Ser:0.64六重简并Pro:0.61四重简并Arg:0.60六重简并Leu:0.58六重简并Thr:0.56四重简并Gly:0.56四重简并Val:0.54四重简并Ala: