2014研白血病总论

白血病总论白血病的病因和流行病学中国医学科学院北京协和医学院血液病医院(血液学研究所)魏辉Virchow在1847年第一次使用leukemia1948年，SydneyFarber发现

Aminopterin可以是儿童ALL获得短暂缓解20世纪50年代，

James

Holland,Emil

Freireich和Emil

Frei提出并设计了联合化疗方案POMP方案，在儿童ALL获得长期缓解，并治愈了一些儿童ALL。白血病(Leukemia)：是造血干细胞克隆性疾病，是一组高度异质性的恶性血液病，其特点是白血病细胞异常增生、分化成熟障碍，并伴有凋亡减少。是一组造血干细胞的恶性克隆性疾病正常造血功能受到抑制增殖失调,分化阻滞在不同的发育阶段在造血组织中大量增生,并浸润其他器官和组织白血病定义细胞成熟障碍可停滞在不同阶段，发生在较早阶段成为急性白血病(acuteleukemia)；发生在较晚阶段称为慢性白血病(chronic

leukemia)。白血病按细胞成熟程度及类型分类(主要类型)急性淋巴细胞白血病（acute

lymphoblastic

leukemia，ALL）急性髓系白血病（acute

myelogenous/myelocytic

leukemia，AML）急性非淋巴细胞白血病（acute

nonlymphoblastic

leukemia,

ANLL)慢性粒细胞白血病（chronic

myeloid

leukemia，CML）慢性淋巴细胞白血病（chronic

lymphoblatic

leukemia，CLL）Leukemicstem

cellsModel

for

Development

of

Leukemia发病机制白血病的发病机理涉及一系列的分子学改变，打破了细胞转化的多个方面。包括：*细胞增殖：*自我更新：*逃逸程序化细胞死亡*分化受抑制*细胞周期界点调控异常*基因组不稳定性*白血病细胞的多器官分布。在白血病发生过程中，这些异常往往纠缠在一起，是细胞多种遗传学异常的综合导致了白血病的发生。分子突变AML基因突变分类:constitutive

signal

transduction

(class

I),deregulatedgene

expression

(class

II),and

epigenetics/chromatin

change

(class

III).无法显示该图片。白血病干细胞Brian

J.

P.

Huntly

and

D.

Gary

Gilliland.Brian

J.

P.

Huntly

and

D.

Gary

Gilliland.

NTypesLSCs

surface

markersHSCCD34+CD38-CD71-HLA-DR-AMLCD34+CD38-CD71-HLA-DR-D33+CD44+CD47+CD96+CD117-CD123+TIM3+CMLCD34+CD38-CD44+T-ALLCD34+CD90+CD110+CD4-CD7-CD19-B-ALLCD34+CD9+CD10-CD19-MMCD19−CD45low/−CD38high/CD138+Surface

markers

of

CSC

in

hematological

malignanciesJordan

CT,

et

al.

(2000).

Leukemia

14:1777–1784.Jin

L,

Dick

JE

(2006)

Nat

Med

12:1167–1174.Kim

D

et

al.

(2012)

Leukemia.

12:2530-7.Craig

T.

Jordan.

Blood

Reviews

2011.Eppert

K,

et

al.

NatStem

cell

gene

expression

programs

influence

clinicaloutcome

in

human

leukemia.LSC-R

and

HSC-R

gene

signatures

are

correlated

withdisease

outcome.Eppert

K,

et

al.

Nat白血病前体细胞PNAS

2014;

111:2549PNAS

2014;

111:2549Cell

Stem

Cell

2014

14:421病因学etiology(causes)Idiopathic

(most).Several

genotoxic

agents

have

been

linked

to

AML

(1-2%

of

causes)Ionizing

radiation,

benzene,

atomic

bomb

exposure,

cigarettesmoking.AML

secondary

to

prior

chemotherapy

(5-10%)

:

e.g.:Alkylating

agentsTopoisomerase

II

inhibitorsSecondary

to

congenital

defects

(rare)

:

e.g.:Down

syndrome

-

trisomy

21Fanconi

anemia

-

defect

in

DNA

repair2005年美国国立环境卫生与健康科学研究所通过对不同职业、生活爱好等与成人急性白血病的研究，发表了成人急性白血病的高危因素。认为部分职业(汽车产业、美容业、染料生产业等的从业人员)发生白血病的发生率增高，而兴趣、爱好与白血病的发生可能无关。发病危险因素：电离辐射：主要引起M2、M5、CML等髓系白血病；药物：乙双吗啉，主要引起M2a、M3等AML，氯（合）霉素引起M3、ALL，抗风湿药如保泰松与AML、ALL发病相关。用过乙双吗啉者发生白血病的危险度为对照组的30.26倍。化学制剂：苯可以引起M2a、CML、CLL。病毒：如HTLV-1与成人T细胞白血病，EB病毒与Burkitt淋巴瘤，肝炎病毒HCV与淋巴浆细胞淋巴瘤密切相关。遗传因素：ALL发病与直系亲属患肿瘤史有密切关系。我国80年代资料ChemicalsRadiationInfections?遗传因素医源性照射：放射工作者和治疗性照射。日本原子弹爆炸：自爆炸后2-3年出现白血病，爆后5年发病率最高，而后逐渐下降。电离辐射(电磁场)和白血病：根据肿瘤发生的多步骤观点，电离辐射更多的是起启动作用，在以后的肿瘤增殖阶段还需其他因素参与。放射因素白血病的发生与剂量有关CLL，Hodgkin，NHL没有增加白血病类型与受辐射时的年龄包括环境因素和治疗相关性白血病：

1.环境因素：苯与白血病：苯引起的白血病多有白前病史，潜伏期长(一般为10-11年)，大部分为急性白血病

(97%)，常有染色体异常(5、7号染色体异常最多)。吸烟与白血病：烟草中有许多致癌物，如放射性物质、亚硝胺和苯。饮酒与白血病染发剂与白血病—尤其是黑色染发剂。化学因素病毒因素：HTLV-I与成人T细胞白血病/淋巴瘤：HTLV的感染者约1/80会发展为成人T细胞白血病/淋巴瘤。

(2)EB病毒与流行性伯基特淋巴瘤/白血病、免疫缺陷患者弥漫性大B细胞淋巴瘤、霍奇金病和少数T细胞淋巴瘤等致病有关：几乎所有流行性BL的肿瘤细胞都有EBV感染，散发性和AIDS相关的BL也分别有15%~25%和30%~40%存在EBV感染

2.细菌因素：幽门螺杆菌与MALT生物因素1.白血病患者的一级亲属患AL的风险是普通人群的3倍：日本至1975年已有73个家庭白血病报告，我国冯宝章等也报道了一个家系连续3代22名成员中有7例发生AML。

2.家族性遗传病与白血病致病关系密切：唐氏综合症（Down

syndrome）AL的致病风险是正常儿童的

20倍，范可尼贫血发AML的风险是普通人群的15000倍，先天性角化不良，舒-戴二氏综合征，戴-布二氏贫血，继发AL的风险增加遗传因素发病的时间分布：3年发病率基本相似，第一季度发病较多，第四季度发病较少。发病的地区分布：白血病呈全国散发趋势，但油田和污染区白血病发病率明显高于全国平均发病率。我国80年代资料流行病学白血病的流行病学世界范围内急性白血病的年发病率约为

4.0/100,000，其中AML约占60%-70%。绝大多数AML为成人患者，随年龄的增长发病率增高，

20岁以下的年轻患者仅占全部AML的5%，50%

以上的AML年龄≥60岁，中位发病年龄60-65岁

左右，60岁及以上患者的年发病率约

10.0/100,000。Cancer,

2006;107:2099–107ALL约占全部白血病的12%，多见于儿童，发病率在2-5岁达到高峰(5.3/100

000)，随后逐渐下降，

35岁左右再次升高，80-84岁达到发病小高峰

(2.3/100

000)。美国国家肿瘤研究所资料显示，美国白人中急性淋巴细胞白血病的年龄调整总发病率为1.5/100000，而黑人中为0.8/100

000，男女比例为1.4/1.0。杨崇礼等1986-1988年进行的调查显示，国人中急性淋巴细胞白血病的年发病率为0.69/100000，占所有白血病的25%。欧洲血液系统恶性肿瘤的发生率—HAEMACARE项目的结果HAEMACARE是以欧洲肿瘤登记处(CR)为基础的项目，由欧洲委员会资助，于2005年成立。本次报道的资料包括了欧洲20个国家、44个中心2000-2002年的资料。共约66371例淋巴肿瘤、21796例髓系肿瘤。Sant

M。Blood，2010,116(19):

3724-3734年龄标化后淋巴肿瘤的发病率为24.5/100,000，髓系肿瘤的发生率为7.55/100,000。最常见的淋巴肿瘤为浆细胞肿瘤(4.82/100,000)、小B细胞淋巴瘤/CLL(3.79/100,000)、弥漫大B细胞淋巴瘤

(3.13/100,000)、霍奇金淋巴瘤(2.41/100,000)。多数淋系肿瘤发生率最高的是南欧。最常见的髓系肿瘤为AML(2.96/100,000)、骨髓增殖性肿瘤(1.76/100,000)、MDS(1.24/100,000)。髓系肿瘤发生率最高的是英国和爱尔兰。Sant

M。Blood，2010,116(19):

3724-3734我国各类白血病的发病率为2.76/10万人，其中急性淋巴细胞白血病(ALL)为0.69/10万，慢性淋巴细胞白血病(CLL)为0.05/10万，急性髓系白血病(AML)为1.85/10万，慢性粒细胞白血病(CML)为0.36/10万。男性白血病年发病率为2.98/10万，女性为

2.52/10万，男性略高于女性。AML、CML发病率均随年龄增长而上升，老年期形成发病高峰；而ALL的发病高峰为0-9岁，之后于

30岁前随年龄增长，发病率下降。我国80年代资料Incidence

of

HematologicMalignanciesType

of

Leukemia Incidence

per100,000*OverallCMLCLLAMLALL6–101–22–32–31–2Lancet

Oncol

2014;

15:

931ALL

EpidemiologyWorldwide

incidence:

1-4.75

per100,000Median

age

at

diagnosis:

11

yBimodal

incidence

distribution1.5

per

100,000

overall4-5

per

100,000

at

ages

2-4

y1

per

100,000

after

age

50

yLifetime

risk:

0.11%

(1

in

870)Most

common

childhoodmalignancy

(25%

of

total)20-34

y:

10%35-44

y:

6%45-54

y:

6%≥55

years:

15%Age

distribution

at

ALL

diagnosisCancer

Stat

Facts:

Acute

Lymphocytic

Leukemia.

Available

at:

http://seer.cancer.go;

Cortes

JE

et

al.Cancer.1995;76:2392-2417;

Faderl

S

et

al.

Cancer.

2003;98:1337-1354;

Redaelli

A

et

al.

Eur

J

Cancer

Care.

2005;14:53-62;<20

y:

64%急性髓系白血病（AML）是一种常见恶性肿瘤2520151050<11-45-910-1415-1920-2425-2930-3435-3940-4445-4950-5455-5960-6465-6970-7475-7980-8485+年龄（岁）10万分之白血病是一类高死亡率的疾病，美国癌症协会估计美国白血病每年新发病例约31500人，死亡约

21500人。尽管急性白血病发病率占全部肿瘤发病率的＜3%,但死亡率却居39岁以下儿童和成人恶性肿瘤死亡率的首位。我国各年龄恶性肿瘤死亡率中白血病占第六位(男性)和第八位(女性)，在儿童和35岁以下的人群中占第一位。死亡率表现What

are

Leukemias?Leuko

=

Leuco

=

white

cellsAemia

=

related

to

bloodThe

leukaemias

are

a

group

of

disorders

characterized

by

theaccumulation

of

malignant

white

cells

in

the

bone

marrow

andblood.

These

abnormal

cells

cause

symptoms

because

of:bone

marrow

failure

(i.e.

anaemia,

neutropenia,thrombocytopenia)

andinfiltration

of

organs

(e.g.

liver,

spleen,

lymph

nodes,meninges,

brain,

skin

or

testes).52急性白血病的临床表现贫血发热出血：急性早幼粒细胞白血病(APL)器官和组织浸润：单核细胞白血病的牙龈增生、肿胀等。急性白血病的诊断实验室检查血细胞计数：（提示诊断）骨髓检查:细胞形态学—骨髓涂片（诊断）、细胞化学、病理活检、电镜超微结构；(2)免疫表型分析（分型）(3)细胞遗传学（判断预后）(4)分子遗传学（判断预后）血细胞计数：（提示诊断）

(1)多数患者确诊时有不同程度的贫血—正细胞、正色素。

(2)白细胞(WBC)常增高(APL多正常或减少)。WBC‡100x109/L称高白细胞白血病。

(3)90%以上的患者血小板减少。(4)外周血涂片可出现比例不等的原始及幼稚细胞。骨髓（确定诊断）(1)有核细胞增生明显或极度活跃，少数可呈增生活跃、减低。(2)原始或幼稚髓系细胞大量增生，比例明显增加。红细胞系统通常减少(红白血病时增多，且伴形态异常)。(3)巨核细胞一般减少。(4)白血病细胞形态：可出现Auer小体(鉴别AML与ALL)。Laboratory

diagnosis5.

Cytochemistry:Non-specific

esterase

stain

is

used

to

identify

amonocytic

component

in

AMLs.TdT

:Terminal

Deoxynucleotidyl

Transferase,

is

an

enzyme

markerfor

primitivelymphoidcellsAML

–

cytochemistryReactionM0M1M2M3M4M5M6M7Peroxidase(POX)-++++/--+/--Sudan

Black

B-++++/--+/--Unspecificesterases----++--PAS------+-59分类LeukemiasAcuteChronicAMLALLCMLCLLClassification61免疫表型用于分型WHO2008WHO与FAB的两大区别A

lower

blast

threshold

for

the

diagnosis

ofAMLintheWHOclassification（原始细胞下限从30%降为20%）the

categorization

of

cases

of

AML

intounique

clinical

and

biologic

subgroups

inthe

WHO

classification.（对AML根据临床和生物学特性进行分组）FAB

classification

of

AMLM0—undifferentiated

blasts3

-

30%

blasts,

–

No

azurophilic

granulesM1—blasts

Without

maturationMore

than

90%

cells

are

myeloblasts

-MPO+,

SBB++8

frequently

seenM2—blasts

With

maturation30

-

89%

are

myeloblastsMore

than

10%

maturing

myeloids

(promyelocyte

and

beyond)M3—PromyelocyticMore

than

30%

hypergranular

promyelocytesAuer

rods

–

DIC

-

t(15:17)

is

diagnosticM4—MyelomonocyticMore

than

30%

blast

(myeloblasts,

monoblasts

and

promonocytes)More

than

20%

monocytic

elements

(NSE+)More

than

20%

myeloid

elements

(MPO+,

SBB+)M5M5a—Monoblastic(more

than

80%

monoblasts)M5b—Monocytic

(less

than

80%

monoblasts)More

than

30%

blast(myeloblasts,

monoblasts

and

promonocytes)More

than

80%

NSE+

:

monocytic

elementsLess

than

20%

MPO+,

SBB+ :

myeloid

elementsM6—ErythroidM6a—Erythroleukemia

M6b—Pureerythroid

leukemiaMore

than

50%

of

nucleated

marrow

cells

are

erythroid

precursorsMore

than

30%

of

non

erythroid

elements

are

myeloid

blasts

PAS+M7—MegakaryocyticMore

than

30%

blasts

of

megakaryocytic

lineage

–

assoc.

with

fibrosisREAL（1994）的分类原则和方法(1)淋巴瘤不是一个单一病种，而是许多各具特征的 独立病种分类的依据是此前已见诸文献报道的生物学、病 理学和临床研究成果，而不是依据理论上的或未 经实证的推论和建议联合使用现有的细胞/组织形态学、免疫学、细胞/分子遗传学技术来界定具体肿瘤，其中很多肿瘤有其自身临床特征和自然病程。这4个方面的相对重要性因具体肿瘤而异，哪一个也不是金标准REAL淋巴组织肿瘤分类原则(2)分类中列出的病种都是目前能够界定和确认的“真 实存在（real)”的肿瘤，把握还不够大的列为“ 暂定（provisional)”病种，无法分类的列为“不 能分类（unclassified)”病种将组织学等级与临床浸袭性分开。很多淋巴瘤的形态学恶性度和临床侵袭性都有相当的变动范围，很难按照一个病谱将它们排列成由低恶度到高恶度和由惰性到侵袭性。因此，应在各该病种内部建立病理标准以确定相应的侵袭性分级Hoffman

hematoglogy

6edWHO

2001Hoffman

hematoglogy

6ed治疗诱导分化治疗分子靶向治疗化疗免疫治疗诱导分化治疗PML-RARα

result

in

APLChromosome

17translocationder

(15)der

(17)+PMLRARαfusionPML

RARα+RARα

PMLChromosome

15维甲酸对RARα转录因子的调控RARERXRRARαN-CoR

mSin3

HDAC复合物No

TranscriptionRetinoic

AcidRXRRARαRARETranscriptionPMLPMLATRA对PML-RARα转录因子的调控RARERARαATRA1×10-6MNo

TranscriptionRARERARαTranscriptionPMLPMLRARERARαATRA1×10-9MNo

TranscriptionRARERARαNoTranscription化疗与ATRA治疗APL的疗效N

Engl

J

Med.1997，337:1021-1028.ATO

is

another

important

progress

in

APLtreatmentATO

at

lowconcentrationspartial

celldifferentiationapoptosisATO

at

higherconcentrationsThe

major

molecular

mechanismATORXRRARαRAREPartial

DifferentiationPMLRARERARαNo

DifferentiationPMLRARαPML-RARαindependentPML-RARαapoptosisTherapeutic

efficacy

of

ATO

in

relapsed

APLOverall

survivalJ

Clin

Oncol.

2001，19:3852-3860分子靶向治疗伊马替尼改善了Ph+ALL的预后伊马替尼联合hyper-CVADDisease

free

survivalOverallsurvivalP<0.01P<0.01Blood

2004

103:

4396-4407GRAAPH-2003

vs

LALA-94OverallsurvivalCumulative

incidence

of

relapseDisease

free

survivalP=0.05P=0.02P=0.02Blood

2007

109:

1408-1413血研所143例成人Ph+/BCR-ABL+—ALL的回顾性分析性质：回顾性研究时间：1996.1-2007.12入组病例：143例，其中ALL

115例，HAL

28例治疗：维持治疗：MM+VP再诱导/晚期巩固：VDCP/EA/COAP早期强化/巩固:HD-MTX/AraC/CTX诱导：VDCP±LAll0-SCT伊

马Auto-SCT替

尼联合伊马替尼和SCT提高生存率分组中位OSDFS1年OS1年DFS3年OS3年DFSCT11751.5±6.7%32.7±7.0%00GCT101664.2±7.1%47.4±7.5%25.0±8.2%19.8±7.1%SCT23NA81.7±8.3%62.1±10.8%51.1±12.2%46.6±15.7%n=25n=54n=61n=25n=54n=61143例成人Ph+/BCR-ABL+—ALL的回顾性分析Signal

transduction

of

wild-type

and

mutatedFLT3TKIgIgIgIgIgJMTKRafRas

Tyk2CellproliferationnucleusFLwt

FLT3MAPKpathwaymt

FLT3Jak/STATpathwayTKIgIgIgIgIgJMTKIg

IgIg

IgIg

IgIg

IgPTK

TKPPTK

TKPIg

IgJM

JMPTK

TK

PPTK

TKPIg

IgIg

IgIg

IgIg

IgIg

IgJM

JMIg

IgIg

IgIg

IgIg

IgIg

IgJM

JMTK

TKTKITK

TKIgIgIgTKIgIgJMTKDetection

of

FLT3

gene

mutationsAgarose

gel

electrophoresisLadder

WTAML

patientsInternal

tandemduplicationPCRLadderEcoRVWT+MUT+PCR

+

RE

digestTKDmutationsD835/I836Prognostic

impact

of

FLT3

mutations

in

AMLMRC

dataAC220的2期临床试验30mg/天和60mg/天两个剂量的单药治疗，这两个剂量较以往临床试验为低。两个剂量的CR率都达到了50%。并且通过降低剂量，提高了AC220的安全性IDH1和IDH22008年在神经胶质瘤发现IDH1第132位氨基酸突变。2009年发现IDH2第172,140位氨基酸突变A

PHASE

I

STUDY

OF

AG-221,A

FIRST

IN

CLASS,

POTENTINHIBITOR

OF

THE

IDH2-MUTANT

PROTEIN,

INPATIENTS

WITH

IDH2

MUTANTPOSITIVE

ADVANCEDHEMATOLOGICMALIGNANCIES免疫治疗Gemtuzumab

ozogamicinCH

CH3

2OCHOIgG4anti-CD33LinkerDNA

小沟结合MeOONHNHNOOOCH3

OHSHHOONHOCH3OOCH3NCH3

HO3

OHOCH3HOOOHNOCH3SCH3OCH3IOOOMeMeSOCH3刺孢霉素衍生物MRC

AML15J

Clin

Oncol.

2011;

29(4):369GO对不同遗传学分组的影响J

Clin

Oncol.

2011;

29(4):369OS

and

RFS:

GO

+

Ara-C5年的总生存达到89%OS

RFSAlan

K.

Burnett

et

al

ASH

2013

AImmunoconjugate

binding

and

internalization.Ricart

A

D

,

Clin

Cancer

Res

,

2011,

17:6417-6427Inotuzumab

ozogamicin,

an

anti-CD22–calecheamicin

conjugate,

forrefractory

and

relapsed

acute

lymphocytic

leukaemia:

a

phase

2

studyHagop

Kantarjian,

Deborah

Thomas,

Jeffrey

Jorgensen,

Elias

Jabbour,

etal49例复发、难治ALL第一次挽救治疗13例，第2次24例，第三次及以上12例染色体核型：二倍体12例，Ph+7例，t(4;11)5例，超二倍体5例，复杂核型9例，5或7染色体异常4例，其它7例前期Allo-SCT

7例1.3-18mg/m2,IV,单用，每3-4周1次中位治疗疗程为2，患者数量CR

9

（18%）CRp

14（29%）CRi

5（10%）PR

0NR

19（39%）4周内死亡

2（4%）Kantarjian

H,

The

Lancet

Oncology,

13:

403

-

411,

2012挽救治疗阶段、残留病与长期生存Kantarjian

H,

The

Lancet

Oncology,

13:

403

-

411,

2012BLOOD

2014

123:

2625-2635CAR-T治疗ALLCTL019治疗的20例复发难治ALL的结果，

CR率为82%。CTL019细胞在患者体内可以存在15个月，甚至更长时间，而且没有GVHD出现。治疗相关的副反应主要为细胞因子释放综合症，使用抗IL-6的治疗可以有效治疗该细胞因子释放综合症。CAR-T治疗ALLN

Engl

J

Med

2014;371:1507-17.CAR-T治疗ALLNIH用CAR-T共治疗了8例复发难治ALL，CR率为

62.5%。他们发现CAR-T细胞可以进入脑脊液等骨髓外，一例CNS白血病患者经CAR-T治疗后，清除了脑脊液中的白血病细胞。NIH的CAR-T细胞在患者体内的存在时间较短，中位天数仅为55（35-72）天。毒副反应与诺华的CAR-T相似，也是细胞因子释放综合症。Sloan-Kettering纪念癌症中心也报道了他们的结果BLOOD

2014

123:

2625-2635疗效Lancet

Oncol

2014;

15:

931BLOOD

2009

113:3666BLOOD

2009

113:3666BLOOD

2009

113:36661年生存