二维混合机清洁验证方案

EYH-1500混淆机洁净考证方案文件编号：JB-YZ-078-A方案拟订部门署名日期方案审查部门署名日期方案同意同意人同意日期烟台中洲制药有限企业EYH-1500混淆机洁净考证方案目录概括考证目的考证范围考证小构成员构成及职责风险剖析考证内容6.1总混系统洁净考证程序确实认6.2洁净方法6.3确立设备最难洁净部位6.4原理取样条件及方法剖析方法接受标准时间进度考证项目及评论再考证周期：1、概括：1.1生产厂家：常州市创干微波干燥设备有限企业1.2型号：EYH-15001.3出厂编号：1.4安装地点：制剂车间总混间1.5主要参数：料筒容积1500L最大装料容积750L转动数8.3rpm摇动数4.7spm电机总功率4.4kw外形尺寸3800*1880*2270总重量1900kg设备内表面积：直径1000mm、长1500mm、入口直径400mm、斜长600mm设备内表面积=7.35㎡2、考证目的：经过实验结果证明所拟订的洁净程序能使设备的洁净成效达到干净要求，防止产品被残留物料和微生物污染。《二维运动混淆机洁净规程》文件编号GB-WS-085-A考证范围：3.1EYH-1500型总混机3.2考证冲洗好后，最长停运时间分别于第3，7，9天取样进行微生物检测。考证小构成员构成及职责成员姓名职务职责组长赵伟质管部负责本次考证工作的组织落实。负责考证方案的草拟及考证报告草拟。成员崔建英质检主任负责对考证过程的查验、测试及结果报告。成员郑凯元质量管理员负责对考证全过程推行监控及取样。成员邱美霞质量管理员负责对考证全过程推行监控及取样。成员程晓霞车间主任负责本次考证方案的详细实行。成员杨忠利车间工艺员负责实行设备洁净。5．风险剖析5.1质量风险评估的目的2010版GMP第七章“确认与考证”的第一百四十三条规定：“洁净方法应经过考证，证明其洁净的成效，以有效防备污染和交错污染。洁净考证应综合考虑设备使用状况，所使用的洁净剂和消毒剂，取样方法和地点，残留物的性质和限度，残留物查验方法”本报告的目的，就是运用风险管理的工具，全面评估企业心车间的洁净考证，经过质量风险管理方法评估后确认洁净考证中的风险及相应CAPA举措，以保证经过洁净考证证明的洁净方法拥有有效性，能够保证不会产生污染与交错污染。5.2．范围评估包含生产系统需要洁净所波及的工艺设备及管道，物料，控制系统，重点设备，环境控制和人员操作。据此，范围主假如：·生产系统需要洁净的所有工艺设备及管道。·物料：包含活性成分，中间体，试剂，辅料，洁净剂等。·洁净操作时有关的控制系统，重点设备，环境控制：其余协助设备，公用工程系统（如空调，制水，压缩空气，纯蒸汽系统）等。·该岗位操作人员的规范操作及培训。5.3．评估方法进行风险评估所用的方法按照FMEA技术（无效模式与影响剖析），此中FMEA技术包含以下几点。风险确认：可能影响产质量量、产量、工艺操作或数据完好性的风险。风险判断：包含评估先前确认风险的结果，其基础成立在严重程度、可能性及可探测性上。判断标准：依据医药生产的特色和便于切实的评定等级，本次评估将严重程度、发生的可能性和可探测性的评定等级均分为三级。严重程度的评定等级表（S）分值严重程度因为洁净不完全致使发生稍微污染及交错污染，但对产质量量影响不明1显，能够忽视。因为洁净不完全致使发生稍微污染及交错污染，但可能使产质量量遇到必定影响，致使患者因为成质量量缺点或药品不良反响以及副作用而感觉不满意。因为洁净不完全致使发生严重污染及交错污染，影响药质量量问题而使3患者健康遇到伤害，甚至可能致使死亡。发生的可能性的评定等级表（P）分值发生的可能性发生可能性极低，如：标准设备进行的自动化操作失败。有时发生，如：简单手工操作中因习惯造成的人为失误。极易发生，如：复杂手工操作中的人为失误。可探测性的评定等级表（D）分值发生的可能性潜伏的缺点在到达下一个过程前必定能够被发现或被防备潜伏缺点在到达下一个过程前可能由过程控制发现或防备

等级低中高等级低中高等级低中3潜伏缺点在到达下一个过程前被发现的可能性特别小高风险优先数目等级判断RPN是事件发生的可能性、严重程度和可探测性三者乘积，用来权衡可能的工艺缺点，以便采纳可能的预防举措。RPN=Severity(严重程度)×Possibility(发生的可能性)×Detection(可探测性)RPN（max）=27，RPN（中）=8；依据R值及出现的概率，可规定RPN＜8时为低风险，可改良；8≤RPN≤12时为中风险，可在一准时期内采纳CAPA；＞12时为高风险。风险优先数目等级评定表丈量范围

RPN：风险优先数目等级判断＜8

低严重性×发生的可能性×可探测性

8≤RPN≤12

中＞12

高对影响洁净考证成效的工艺参数FMEA剖析评估见下表。洁净和洁净考证风险评估表序项SPDRPN值风险潜伏的无效模式可能致使的结果现有的控制举措号目等级操作人员未经培训或培训洁净成效达不到要3216增强操作人员的低不到位。求，造成污染或交培训和查核，实1人操作人员不按SOP洁净。叉污染。3216低行现场监察检员取样人员不按SOP取样。考证结果不可以真切2214低查。反应按洁净SOP执查验人员不按SOP查验。行后的洁净成效。2214低设备选型不适合，构造复不易洁净、洁净效先期介入了设备3216低杂，死角多。果达不到要求，造选型工作，做好2设备接触辅料的设备表面不但成污染或交错污设备与确认。滑，有吸附性，材质不符染。3216低合要求。活性成分难洁净。残留超标，微生物3126低无辅料难洁净污染。3126低无3物料1、洁净成效差，不洁净SOP中规定洁净剂采纳不适合能有效洁净，残留3139低了用工艺用水做超标。2、洁净剂残洁净剂。留超标；3、洁净剂残留没法检测。二次污染，微生物洁净后在规准时设备洁净后寄存时间太超标。22312间内使用，高出高长。洁净有效期的则从头洁净。不可以保证洁净成效SOP中规定设备洁净零件拆卸不规范。32212低洁净时的拆卸要求。微生物限度超标。SOP中规定设备设备洁净后未干燥2214低洁净后，用干净压缩空气吹干。1、不可以有效洁净；1、依据设备的结2、不切合GMP要求，构特色选择适合造成二次污染。32212的洁净工具；方洁净工具选择不适合低2、使用材质切合法GMP要求，洁净干4与净的洁净工具。标准供试品未能代表取考证现行的取样样部位所有残留方法。物，考证结果不可以33327取样方法未经考证。高真切反应按洁净SOP履行后的洁净成效。目测无残留，但实设计合理的检测残留物查验方法及合格标2228际设备表面仍旧有低方法，拟订合理准不合理。必定残留物。的合格标准。查验结果合格，但设计合理的微生实质残留超标；或物查验方法。微生物查验方法不合理。非人为要素造成的33327高查验结果不合格，而实质合格。空调、空压、纯化水系统空气干净度不合1、对空调、空压、5环2124未经考证，平时监控不到格，微生物污染。低纯化水系统已经境位。考证合格；2、增强对以上系统的平时监控。5.4本次风险评估结论综上所述影响洁净考证的主要风险点存在于原辅料和方法标准双方面，故在洁净考证中将这双方面作为考证内容进行考证。主要针对洁净成效，洁净有效期，增强者员培训，取样方法，微生物查验这五方面进行考证。考证内容总混系统洁净考证程序确实认.考证冲洗好后，最长停运时间分别于第3，7，9天取样进行微生物检测。选择参照产品:该总混机所用产品中，叶酸片产量最大，产品有效成分叶酸，含有必定的有色成分。因此选用叶酸为考证品种（叶酸是B族维生素的一种。微溶于水，对热、光芒、酸性溶液均不稳固，）洁净程序：由里及外，自上而下。6.2洁净方法拜见相应设备洁净标准操作规程。《二维运动混淆机洁净规程》文件编号GB-WS-085-A6.3确立设备最难洁净部位依据二维运动混淆机形状，确立最难冲洗部位为直筒与斜筒交界处每个肩部取2点，共4点。6.4原理该考证方法选择最不利洁净情况，即最差条件，第一从考虑活性成分的无明显影响值下手，计算最大同意残留物浓度限度。而后对冲刷水样及取样棉签样品进行化学查验，对棉签取样样品进行化学查验，将所得结果与可接受限度比较，若低于残留物浓度限度，则可证明冲洗程序的有效性和稳固性。依据外国对残留物浓度限度规定为10mg/kg。从残留物浓度限度可推导出设备内表面的单位面积残留物限度（表面残留物限度），单位为mg/cm2。计算前需假定残留物平均散布在设备内表面上，在下批生产时所有溶解在产品中。设下批产品的生产批量为B（kg）（叶酸片批量288kg每克含有效活性物质为3.4mg），因残留物浓度为10mg/kg则残留物总量为Bkg×10mg/kg=10Bmg计算所得残留总量为2880mg单位面积残留物的限度为残留物总量除以设备总内表面积设设备总内表面积为SA（cm2）（设备总内表面积为7.35㎡）则表面残留物限度L为10B/SA(mg/cm2)计算所得0.03918mg/cm2最大同意残留每百平方厘米不得过3.918mg取样条件及方法7.1冲洗设备及考证取样都必要在D级的环境下进行。7.2最后淋洗水取样100ml以电导率检测。7.3化学残留取样：用镊子取棉签在

0.5%的氨溶液

25ml

中湿润，擦抹设备内表面，每个棉签取样面积为

25cm2，共取

100cm2。将取样后

12个棉签放入

25ml

氨溶液顶用超声波清洗

20分钟。7.4微生物棉签擦试法取样：用镊子取4个棉签在无菌生理盐水中湿润，擦抹设备内表面地点，每个棉签取样面积为

25cm2，共取

100cm2。将取样后

4个棉签放入

100ml

生理盐水。7.5棉签取样考证：假定表面有最大残留约4mg/100cm2（一般取最大残留的5倍做考证）取叶酸制成2mg/ml的溶液100ml，待测溶液。2处，吹干，取25ml0.5%的氨溶液，待用，棉签用此溶剂湿润，擦抹，快速放入100ml的纯化水中，超声20分钟使溶解，滤过即得要求：回收率不低于50%，吸光度应大于等于与比较溶液1mg/ml的溶液的吸光度用紫外分光光度计丈量，以

1mg/ml

的溶液为比较，

3次吸光度的值应大于比较溶液。比较溶液

样1

样

2

样

3吸光度8剖析方法8.1淋洗水化学查验采纳紫外分光光度法剖析，以纯化水作为冲刷液和空白比较液。按2015版中国药典四部0401紫外分光光度法中的比较品比较法进行检测。8.2棉签法取样：化学残留检测，按2015版中国药典四部0401紫外分光光度法中的比较品比较法进行检测。8.3棉签法取样：微生物限度检测8.4取样：①化学取样：最后淋洗水取样100ml②化学残留取样：干燥后，用镊子取棉签0.5%的氨溶液中湿润，擦抹设备内表面，每3个棉签取样面积为2212个棉签放入100ml纯化水顶用超声波清洗25cm，共取100cm。将取样后分钟。③微生物取样：干燥后，取样工具及溶剂：无菌药签、镊子、无菌取样瓶；无菌生理盐水、用灭菌棉签蘸少量无菌生理盐水擦抹出料口，先纵向挪动，翻转棉签后横向挪动，可采纳之字形迂回擦抹（见图1），擦抹面积为22100ml无100cm（25cm/棉签），将擦抹后的棉签放入菌生理盐水中，振摇1min静置10min后作为供试液。图1：擦抹取样表示图④另取未取样的棉签为空白比较。8.5取样时间化学取样时间为洁净结束最后一次淋洗水取样。化学残留取样为设备干燥后取样。微生物取样为设备干燥后，第一次取样，最后一批分别于第3，7，9天赋别取样接受标准9.1化学取样可接受标准生产结束后，按规定的洁净程序冲洗设备，目检无可见残留物或残留气味。最后淋洗水取样100ml，与淋洗水对照测电导率一致（±10%）合格最难冲洗部位棉签取样，冲洗后，每个取样棉签最大同意残留量，即单位为μg/cm2，计算方法以下：依据外国对残留物浓度限度规定为10mg/kg。从残留物浓度限度可推导出设备内表面的单位面积残留物限度（表面残留物限度），单位为μg/cm2。计算前需假定残留物平均散布在设备内表面上，在下批生产时所有溶解在产品中。设下批产品的生产批量为B（kg）（叶酸片批量288kg每克含有效活性物质为3.4mg），因残留物浓度为10mg/kg则残留物总量为Bkg×10mg/kg=10Bmg计算所得残留总量为2880mg单位面积残留物的限度为残留物总量除以设备总内表面积设设备总内表面积为2㎡）S（cm）（设备总内表面积为7.35A则表面残留物限度L为10B/SA(mg/cm2)计算所得0.03918mg/cm2则100cm2取样所得以回收率50%计算为≤1.959mg用0.01mg/ml的叶酸溶液为比较，用紫外分光光度法检测3批残留取样的吸光度应少于对照溶液比较溶液160541160542160601吸光度9.2微生物擦试法取样：棉签擦试法棉签最大同意微生物指标为≤50CFU/棉签。时间进度依据生产计划安排，这些设备也依计划冲洗，三次取样时间以下：生产时间生产品种生产批量取样时间查验结果考证报告（评论）评论人日期年代日考证项目及评论（见附表）再考证周期：12.1.改换重点零件或大修后应从头进行考证。12.2.当产品、设备、洁净条件发生更改，且有可能影响洁净成效时，应从头进行考证。附件化学检测表1产品名称叶酸片取样日期产品批号160541报告日期查验依照2015版中国药典项目查验方法取样点编号标准查验结果1目检目测、鼻嗅2无可见残留物及残留气味34紫外分光光度法与纯化水吸比较化淋洗水检测学光度一致（±10%）样品检与0.01mg/ml的叶酸溶比较测化学残留液为比较样品结论质管部长复核人查验人化学检测表2产品名称叶酸片取样日期产品批号160541报告日期查验依照2015版中国药典项目查验方法取样点编号标准查验结果1目检目测、鼻嗅2无可见残留物及残留气味34紫外分光光度法与纯化水吸比较化淋洗水检测学光度一致（±10%）样品检与0.01mg/ml的叶酸溶比较测化学残留液为比较样品结论质管部长复核人查验人化学检测表3产品名称叶酸片取样日期产品批号160541报告日期查验依照2015版中国药典项目查验方法取样点编号标准查验结果1目检目测、鼻嗅2无可见残留物及残留气味34紫外分光光度法与纯化水吸比较化淋洗水检测学光度一致（±10%）样品检比较测与0.01mg/ml的叶酸溶化学残留液为比较样品结论质管部长复核人查验人微生物检测表1产品名称取样日期产品批号报告日期查验依照2015版中国药典项目取样时间取样点编号标准查验结果结论微生物第一天1≤50CFU/棉签。月日检测2结论质管部长复核人查验人微生物检测表2产品名称取样