慢性丙型肝炎

关于慢性丙型肝炎第1页，讲稿共60页，2023年5月2日，星期三隐匿杀手首次现形

1989年，由MichaelHoughton领导的研究组首次克隆、鉴定丙肝病毒基因序列衣壳RNA基因组病毒颗粒（核心）蛋白丙肝病毒模式图ChooQL,etal.Science.1989;244(4902):359-62.第2页，讲稿共60页，2023年5月2日，星期三HCV感染：全球性流行WHO.WklyEpidemiolRec.2000;75:18-19.<1%

1%–2.4%

2.5%–4.9%

5%–10%

>10%

Nodataavailable第3页，讲稿共60页，2023年5月2日，星期三HCV感染：全球HCV基因型的地理分布1a,1b

2a,2b,3a1a,1b

2a,2b,2c,3a45a1b1b,61b,3a1b,3a3b4FangJWSetal.ClinLiverDis.1997;1:493-514.1a,1b,2b,3a2a第4页，讲稿共60页，2023年5月2日，星期三HCV感染：“现状”全球性流行

——

3%慢性化的危险性

—— 75%–85%疾病早期肝纤维化的发生率

——

低肝硬化的危险性

——

在感染后20年内达10% 在感染后30年内达20%肝硬化相关性病死率

—— 1%–5%/年肝硬化患者中肝细胞癌

—— 1%–4%/年

的发生率1.WHO.HepatitisC.Factsheetno.164.2.CDC.MMWR.1998;47

(RR-19):1-39.3.CDC.HepatitisCslidekit.September25,2000.第5页，讲稿共60页，2023年5月2日，星期三中国卫生部报告的丙肝病例逐年大幅增高全年约13万21145393805292770681923781084461178570200004000060000800001000001200001400002003200420052006200720082009(11月)卫生部历年公布全国丙肝疫情第6页，讲稿共60页，2023年5月2日，星期三丙肝是中国漏报率最高的法定传染病52%23%0102030漏报率(%)4025%23%50丙肝中国疾病预防控制中心公共卫生监测与信息服务中心，施小明,等.疾病监测2006;21:493.60185/358乙肝465/1826100/432甲肝全国传染病总体数据源自国内30个省(自治区、直辖市)共250家医疗机构，采样15501例，有效样本13714例第7页，讲稿共60页，2023年5月2日，星期三越来越多的慢性丙肝重症患者将浮出“水面”伴有较严重的肝脏病变，由于未及时治疗，需要消耗大量医疗资源ArmstrongGL,etal.Hepatology.2000;31:777-782.第8页，讲稿共60页，2023年5月2日，星期三中国丙肝防控形势非常严峻！既往HCV感染者形成庞大的病毒库，是HCV传播的基础；并且如此庞大的感染者群体，不可能发生自发的病毒清除既往HCV感染者随着病情的进展，将逐渐出现更多的终末期肝病患者，带来极为沉重的疾病负担没有预防性和治疗性疫苗第9页，讲稿共60页，2023年5月2日，星期三丙型肝炎传播途径

HCV主要经血液传播:⑴经输血和血制品传播。⑵经破损的皮肤和黏膜传播。性传播母婴传播部分HCV感染者的传播途径不明

第10页，讲稿共60页，2023年5月2日，星期三HCV感染：危险因素*已知危险因素1992年前输血或血制品1胃肠外暴露：静脉药瘾1

医院内传播1未重视HCV感染的防护低收入阶层1未证实的或低危险因素围产期的传播1皮肤穿孔/破损1长期的血液透析1职业暴露因素1（例：医疗护理人员）吸毒1多位性伴侣21.CDC.MMWR.1998;47(RR-19):1-39.2.AlterMJ.Hepatology.1997;26(3suppl1):62S-65S.*I在许多情况下危险因素并不能被辨别第11页，讲稿共60页，2023年5月2日，星期三曾接受手术或侵入性操作的患者

出现明显的高比例抗HCV阳性JViralHepat.2006Nov;13(11):775-82.患者比例(%)010203040506070809010036%18%消化道内镜检查抗HCV(+)组对照组

P<0.0001153/427136/74915%7%流产P=0.02562/42755/74960%43%肌注P=0.027257/427319/74916%7%静注68/42754/749P=0.02715%8%62/42762/749P=0.006美容24%14%美甲、修脚P=0.007104/427101/749第12页，讲稿共60页，2023年5月2日，星期三医护人员是HCV易感人群余为民,等.肝脏.2008;13(2):112-4.洪楷,等.放射免疫学杂志.2004;17(6):471-3.CatalaniC,etal.EurJEpidemiol.2004;19(1):73-7.医护人员一般人群中国广东12其他科室口腔科医护人员一般人群P<0.01P<0.01人数比例%

0.984.62

10.42.622.93

0.98中国上海11医护人员一般人群意大利13P<0.014.7

1.6外科医技6.35.7第13页，讲稿共60页，2023年5月2日，星期三HCV感染时的年龄与发生肝硬化的概率AdaptedfromPoynardTetal.JHepatol.2001;34:730-739.0102030400.000.250.500.751.00>5041–5031–4021–30<21感染持续时间（年）概率第14页，讲稿共60页，2023年5月2日，星期三HCV感染的预后20位患者20%痊愈100位HCV急性感染80位患者80%持续感染24位患者30%稳定，慢性，无进展AdaptedfromAlterHF,SeeffLB.Semin

Liver

Dis.2000;20:17-35.28位患者28位患者56位患者接受抗病毒治疗持久性应答(50%)肝脏疾病终末期，肝细胞癌，肝脏移植，死亡治疗失败(50%)30%呈严重进展40%有不同程度的进展32位患者24位患者第15页，讲稿共60页，2023年5月2日，星期三丙肝病毒——隐匿杀手

Davisetal.LiverTranspl,2003,9:331-338;Hornbergeretal.JViralHepat,2006,13:377-386;Wardetal.AmFamPhysician,2004,69:1429-1438;Wang.Hepatology,2000,32(Pt.2):426-A;U.S.CensusBureauPopulationDivision.Availableat:WWW./popest/national/asrh/files/NC-EST2007-ALLDATA.doc.ReleasedMay1,2008.AccessedFebruary24,2009第16页，讲稿共60页，2023年5月2日，星期三慢性丙型肝炎进展的加速因素以前有酗酒史或仍在酗酒者1感染时的年龄较大（40岁）1男性1其他重叠发病：

HIV/HCV同时感染2HBV/HCV同时感染3肥胖症1.PoynardTetal.Lancet.1997;349:825-832.2.DiMartinoVetal.Hepatology.2001;34:1193-1199.

3.LanaRetal.MedClin(Barc).2001;117:607-610.第17页，讲稿共60页，2023年5月2日，星期三HCV感染：肝外表现HadziyannisSJ.JEurAcadDermatolVenereol.1998;10:12-21.血液系统混合型冷球蛋白血症再生障碍性贫血血小板减少症非霍杰金氏b细胞淋巴瘤皮肤病迟发性皮肤卟啉病扁平苔癣皮肤坏死性血管炎肾脏肾小球肾炎肾病综合症内分泌抗甲状腺微粒体抗体糖尿病唾液唾液腺炎眼角膜溃疡葡萄膜炎血管坏死性血管炎结节性多动脉炎神经肌肉肌无力/肌痛周围神经病关节炎/关节痛自身免疫性疾病肢端硬皮综合症第18页，讲稿共60页，2023年5月2日，星期三慢性丙肝的筛查、诊断流程丙肝抗原抗体检测（+）丙肝病毒定性检测（+）丙肝病毒定性检测（—）已经自愈丙肝病毒的基因型检测基因1型基因2/3型派罗欣+RBV联合方案治疗HCVRNA定量检测派罗欣+RBV联合方案治疗中华医学会肝病分会、感染病分会《丙肝防治指南》第19页，讲稿共60页，2023年5月2日，星期三丙肝诊断对治疗的意义丙肝基因型检测：基因型决定疗程和病毒唑剂量丙肝病毒载量检测：丙肝病毒载量检测：快速病毒学反应（RVR）、早期病毒学反应（EVR）对治疗预后有预测价值第20页，讲稿共60页，2023年5月2日，星期三HCV的特性黄病毒科有包膜

单股正链RNA(9.6kb)3000氨基酸组成的多聚蛋白T½:2.7小时每日复制量：10兆(1012)病毒颗粒RNA聚合酶缺乏校正功能4——准种

HCV感染宿主后，经一定时期，在感染者体内形成以一个优势株为主的相关突变株病毒群，称为准种(quasispecies)。1.PurcellRH.NIHConsensusConferenceonHepatitisC.1997.2.NeumannAUetal.Science.1998;282:103-107.3.RosenbergS.JMolBiol.2001;313:451-464.4.FangJWSetal.ClinLiverDis.1997;1:493-514.5.HepatitisCCouncilofSouthAustraliaInc.HepatitisCgenotypes.6.HoofnagleJH.NIHConsensusConferenceonHepatitisC.1997.第21页，讲稿共60页，2023年5月2日，星期三QuasispeciesofHepatitisVirusHCV-Genome

Virusgenome:positive-senseRNAmolecule9.5kbTranslatedasalarge3000residuepolypeptidewhichisthencleavedbybothcellularandviralproteasesHCV-GenomeandproteasecleavagemetalloproteaseserineproteaseRNAhelicaseRNApolymeraseCE1E2P7NS3NS4ANS5B5’-UTR3’-UTRNS2NS4BNS5AIRESstructuralproteins

Containstwofunctionallydistinctsegmentsenvelope1coreenvelope2cofactornon-structuralproteins第22页，讲稿共60页，2023年5月2日，星期三当代丙型肝炎标准治疗方案（指南）基因型PEGIFNRBV(mg/d)疗程G1PEGIFN-2b

(按体重1.5g/kg/w)按体重800-140048周G1PEGIFN-2a(180g/w)1000-120048周G2/3PEGIFN-2a或2b80024周NationalInstitutesofHealth.NationalInstitutesofHealthConsensusDevelopmentConferenceStatement:managementofhepatitisC:2002.Hepatology2002;36:S3–20.第23页，讲稿共60页，2023年5月2日，星期三治疗目标主要目标=治愈无病毒1阻止疾病进展

（坏死/纤维化）无症状次要目标=延缓/预防减少肝脏纤维化的进展1减少延缓肝硬化的发生2防止失代偿的发生防止肝细胞癌的发生21.WormanHJ.HepatitisC:currenttreatment.2.PetersMGetal.MedscapeHIV/AIDSeJournal.2002;8(1).

3.NishiguchiSetal.Lancet.1995;346:1051-1055.第24页，讲稿共60页，2023年5月2日，星期三治疗应答的定义病毒学反应定义RVR*治疗4周时，HCVRNA转阴(<50IU/mL)EVR**cEVR(完全EVR)治疗4周时，HCVRNA阳性，但是12周时转阴（低于检测低限<50IU/mL）pEVR(部分EVR)治疗12周时，HCVRNA阳性，但是相对于治疗前基线下降≥2log10非EVR治疗12周时，HCVRNA下降<2log10

值SVR停药随访24周后HCVRNA仍保持阴性*RVR=快速病毒学应答**EVR=早期病毒学应答第25页，讲稿共60页，2023年5月2日，星期三2004年中国丙肝防治指南干扰素是治疗丙肝的有效药物，包括普通干扰素、复合干扰素和聚乙二醇干扰素聚乙二醇干扰素与利巴韦林联合应用是目前最有效的抗病毒治疗方案ALT正常的丙型肝炎患者，只要HCVRNA阳性，也要进行治疗中华肝脏病杂志,2004,12(4):194-198第26页，讲稿共60页，2023年5月2日，星期三派罗欣+利巴韦林对所有基因型和病毒载量的疗效均优于普通干扰素+利巴韦林的治疗方案FriedMW,etal.NEnglJMed.2002;347:975-982.基因1型基因2/3型SVR(%)43%56%33%41%65%81%58%74%020406080100拷贝/mL拷贝/mL拷贝/mL拷贝/mL普通干扰素3MIU+1000/1200mg利巴韦林(n=428)派罗欣180μg+1000/1200mg利巴韦林(n=437)≤2x106>2x106≤2x106>2x106Fried研究疗程均为48周第27页，讲稿共60页，2023年5月2日，星期三派罗欣首先针对不同基因型患者

确立了规范化的标准治疗方案84%79%0204060SVR(%)基因1型8081%80%100基因2/3型24-LD24-SD48-LD48-SD9614499153LD=利巴韦林800mg/天SD=利巴韦林1000/1200mg/天HadziyannisS,etal.AnnInternMed2004;140:346派罗欣180g+利巴韦林29%41%42%52%n=101118250271派罗欣180g+利巴韦林1000–1200mg/天治疗48周是基因1型的优化治疗方案基因2/3型患者只要24周疗程，800mg/天利巴韦林剂量就足够达到理想的疗效Hadziyannis研究第28页，讲稿共60页，2023年5月2日，星期三疗效影响因素HCV基因型2、3型；病毒水平<2×106拷贝/ml；年龄<40岁；女性；感染HCV时间短；肝脏纤维化程度轻；对治疗的依从性好；无明显肥胖者；无合并HBV及HIV感染者；治疗方法：以PEG-IFNα与利巴韦林联合治疗为最佳第29页，讲稿共60页，2023年5月2日，星期三生化与组织学应答生化应答血清ALT恢复正常1

组织学应答在随访期（治疗结束后24周）结束时整个组织学活性指数（HAI）评分（Knodell评分系统2）改善≥2分1.PerryCM,JarvisB.Drugs.2001;61:2263-2288.2.HeathcoteEJetal.NEnglJMed.2000;343:1673-1680.第30页，讲稿共60页，2023年5月2日，星期三PEG干扰素治疗丙肝改善肝脏组织学无论是否取得持续病毒学反应，PEG干扰素治疗均可改善肝脏组织学取得持续病毒学反应的病人PEG干扰素的组织学改善率高于普通干扰素，高达83%PEG干扰素治疗无病毒学反应的病人有47%取得了组织学改善第31页，讲稿共60页，2023年5月2日，星期三RGT策略的理论模型MarcellinP,etal.JHepatol.2007;47(4):580-7.疗程调整HCVRNA首次转阴各种因素综合影响产生个体化差异宿主因素病毒因素疾病因素治疗因素风琴效应常规疗程延长疗程治疗开始第32页，讲稿共60页，2023年5月2日，星期三个体化疗程（RGT）研究设计AmJGastroenterol2009;104:70–7548周第33页，讲稿共60页，2023年5月2日，星期三PEG干扰素治疗基因1型高载量:小结基因1型丙肝的标准疗程为48周,SVR40-50%根据HCVRNA阴性时间制定应答指导的个体化疗程(RGT),使RNA阴性时间持续44周,显著提高第16-24周HCVRNA才转阴患者的SVR第34页，讲稿共60页，2023年5月2日，星期三48周疗程()第12周HCVRNAEPIC3

研究建立的再治疗的新规则佩乐能(1.5g/kg/w)+RBV(800-1400mg)再治疗(+)停止治疗或小剂量维持PoynardTetal.Gastroenterology2009;136:1618-1628

第35页，讲稿共60页，2023年5月2日，星期三EPIC3研究新发现小剂量佩乐能(0.5g/kg/周)单药维持治疗:在总临床事件发生上，与观察对照组无差别但可显著减少肝功失代偿相关临床事件显著减少门脉曲张患者的临床事件结论：小剂量佩乐能维持治疗可能阻止门静脉高压症进展，减少曲张静脉破裂出血事件的发生Abstract#49EASL2009,April22-26DenmarkCopenhagen第36页，讲稿共60页，2023年5月2日，星期三PEG干扰素联合治疗中与SVR有关的独立宿主因素因素性别人种年龄

（£40岁与

>40岁）体表面积体重基线病毒载量

（£2与

>2x106copies/mL）HCV基因分型（非1型与1型）基线组织学（F0/1/2与

F3/4）P

值OR0.821.411.390.860.991.474.621.720.1600.0850.0100.4840.9490.0040.0010.001Hoffmann-LaRoche.Dataonfile.UpdatedfromHadziyannisSJ.EASLAnnualMeeting.2002.第37页，讲稿共60页，2023年5月2日，星期三对于基因1型中国患者——

12周HCVRNA转阴是取得SVR最基本的预测因子1.LiuCH,etal.ClinInfectDis.2008;47(10):1260-9.2.YuML,etal.Hepatology.2008;47(6):1884-93.劉振驊

台大醫院ClinInfectDis余明隆

高雄醫學大學Hepatology12周HCVRNA转阴00非EVRSVR率(%)02040608010084.979.1第38页，讲稿共60页，2023年5月2日，星期三无论是否获得RVR

所有基因1型中国患者都应坚持48周疗程RVR未获得RVR3910002040608010024周治疗组48周治疗组9888.97616P<0.001P=0.01SVR率(%)P=0.0534.563.81.LiuCH,etal.ClinInfectDis.2008;47(10):1260-9.2.YuML,etal.Hepatology.2008;47(6):1884-93.RVR未获得RVRP=0.002劉振驊

台大醫院余明隆

高雄醫學大學第39页，讲稿共60页，2023年5月2日，星期三基因1型pEVR患者延长疗程

可获得更高的SVR率pEVR=未获得RVR或cEVR，但HCVRNA下降≥2log10Ferenci研究包括少量(<10%)基因4型患者

Sánchez-TapiasJM,etal.17thAPASL2007;Abstract0-196.FerenciP,etal.Gastroenterol2010;138:503.3.PearlmanB,etal.Hepatology2007;46:1688.SVR(%)0204060TeraVic-4研究*Berg研究*164433462935Ferenci研究**48周72周派罗欣180μg/周+RBV800mg/天*或1000/1200mg/天**第40页，讲稿共60页，2023年5月2日，星期三基因2/3型——RVR是SVR的预测因子(215/625)34%4周时HCVRNA(+)SVR率(%)490102030405060704周时HCVRNA(+)80RVR,HVLRVR,LVL901004周时HCVRNA(+)，SVR率有明显的下降105/215ShiffmanM,etal.57thAASLD2006;Abstract340.(260/625)42%(150/625)24%RVR，LVL4周时HCVRNA(—)，且为低病毒载量(≤800000IU/mL)RVR，HVL4周时HCVRNA(—)，且为高病毒载量(>800000IU/mL)9488141/150229/260第41页，讲稿共60页，2023年5月2日，星期三派罗欣®(聚乙二醇化α-2a干扰素[40KD])联合RBV：

HCV基因型2/3型患者治疗12周时的预测*HCVRNA阴性或下降

³2log10PCR法早期病毒学应答*97%(n=136)

77%(n=105)3%(n=4)25%(n=1)

HCV基因型

2/3型

(n=140)FerenciP.AASLDAnnualMeeting.2001.SVR全部阴性预测值

=75%是否第42页，讲稿共60页，2023年5月2日，星期三基因2/3型患者维持24周疗程

是最终获得SVR的关键0SVR率(%)829120406080100p=0.000616周n=458

24周n=405所有纳入研究的基因2/3型患者均获得RVR并完成整个疗程ShiffmanML,etal.NEJM2007;357:124Rodriguez-TorresM,etal.20thAPASL2010;AbstractFP-102复发率(%<0.0001第43页，讲稿共60页，2023年5月2日，星期三未获得RVR的基因2/3型患者

延长疗程可显著提高SVR率，降低复发率6576*244ITT；派罗欣+利巴韦林1000/1200mg/天SVR复发24周48周RVR=治疗第4周时，HCVRNA<50IU/mLWillemsB,etal.JHepatol.2007;46(Suppl1):S6020406080100患者(%)n=34372927第44页，讲稿共60页，2023年5月2日，星期三第4周达到RVR者获得SVR的概率佩乐能1.5+RBV（N=1019）佩乐能1.0+RBV（N=1016）PEG2a180+RBV（N=1035）第4周达到RVR患者的SVR率(PPV)92%(107/116)87%(69/79)80%(98/123)*95%可信区间内不含零,统计学上有显著差异12%(显著差异)

95%可信区间(3.9,21.2)*NEnglJMed2009;361:580-93第45页，讲稿共60页，2023年5月2日，星期三第12周达到cEVR‡者获得SVR的概率佩乐能1.5+RBV（N=1019）佩乐能1.0+RBV（N=1016）PEG2a180+RBV（N=1035）第12周达到cEVR患者的SVR率(PPV)81%(328/407)83%(303/366)74%(344/466)*95%可信区间内不含零,统计学上有显著差异‡cEVR:第12周HCVRNA阴性

相差7%(显著差异)

95%可信区间(1.2,12.3)*NEnglJMed2009;361:580-93第46页，讲稿共60页，2023年5月2日，星期三坚持888原则的重要性Peg2b1.5/R（N=1019）Peg2b1.0/R（N=1016）Peg2a180/R（N=1035）坚持888原则*70%

(319/456)74%

(327/442)61%(324/528)未坚持16%

(87/563)10%

(59/574)20%(99/507)*80%PEG-IFN/80%Ribavirin/80%Duration.*McHutchisonJGetal.Gastroenterology.2002;123:1061–1069.

46%(1426/3070)的病人坚持888原则,即接受了80%以上PEG

IFN，80%以上RBV及80%以上疗程NEnglJMed2009;361:580-93第47页，讲稿共60页，2023年5月2日，星期三难治性慢性丙型肝炎的定义

难治性丙型肝炎的定义为：符合2004年慢性丙型肝炎（chronichepatitisC,CHC）防治指南制定的CHC诊断标准，并因各种因素所致不能耐受干扰素联合利巴韦林的标准治疗或疗效不佳的丙型肝炎患者。第48页，讲稿共60页，2023年5月2日，星期三难治性慢性丙型肝炎HCV基因型1型感染明显肝纤维化、代偿期肝硬化年龄、性别、BMI等脾功能亢进、干扰素骨髓抑制等合并其他疾病：2型糖尿病、甲状腺疾病等第49页，讲稿共60页，2023年5月2日，星期三干扰素治疗中的问题及处理发热、类感冒症状白细胞下降血小板下降肝纤维化及代偿期肝硬化合并2型糖尿病合并甲状腺疾病失眠、精神症状自身免疫问题第50页，讲稿共60页，2023年5月2日，星期三正在研究的蛋白酶抑制剂目前第二代的蛋白酶抑制剂已经进入Ⅱ期临床阶段。与每天用药3次的boceprevir和telaprevir相比，其疗效、安全性、可耐受性及抗耐药性方面都有了提高，而且每天只需用药1次，有利于提高患者的依从性。IdeoG,BellobuonoA.CurrPharmDes.2002;8:959-966.第51页，讲稿共60页，2023年5月2日，星期三其他新型小分子抑制剂核苷和非核苷聚合酶抑制剂NS5A抑制剂亲环素拮抗剂1.GlueP.HepNet.2.DymockBWetal.AntivirChemChemother.2000;11:79-96.3.CornbergMetal.

Forum.2001;11:154-162.4.LocarniniSA,Ba