抗动脉粥样硬化药

关于抗动脉粥样硬化药第1页，讲稿共37页，2023年5月2日，星期三Briefdescription

动脉粥样硬化是动脉硬化中常见而重要的类型，为一种进展缓慢的慢性动脉疾病，是心肌梗死和脑梗死的主要病因。

动粥植根于青少年，发展在中年，发生在老年人。第2页，讲稿共37页，2023年5月2日，星期三

Antiatherosclerosics

★病因

⊙

血脂异常：

1.血脂：以胆固醇（CE）和甘油三酯（TG）为核心，外包胆固醇（CH）和磷脂（PL）构成，与载脂蛋白（apo）结合形成脂蛋白溶于血浆而运输和代谢。第3页，讲稿共37页，2023年5月2日，星期三2.脂蛋白LP：

乳糜微粒（CM）

极低密度脂蛋白（VLDL）

低密度脂蛋白（LDL）

中间密度脂蛋白（IDL）

高密度脂蛋白（HDL）

血浆中VLDL.IDL.LDL.高于正常值or

HDL.低于正常值易于发生动脉粥样硬化.第4页，讲稿共37页，2023年5月2日，星期三⊙

氧自由基（oxygenfreeradicals,OFR）：

OFR是体内氧化代谢的异常产物

OFR的作用：

产生大量脂质过氧化产物（LPO），导致膜的流动性和通透性发生改变。

直接氧化LDL，通过产生ox-LDL对内皮细胞造成损伤和促进泡沫细胞形成等一系列病理过程，促进动脉粥样硬化的病变形成。第5页，讲稿共37页，2023年5月2日，星期三⊙其他原因有:

高血压(冠心病患者中60%～70%有高血压);

吸烟(吸烟者冠心病发病率和死亡率较不吸烟者高1.6倍；心肌梗死的发病率高2.3倍);

糖尿病(冠状动脉硬化被认为是胰岛素依赖性和非依赖性糖尿病的主要并发症);

年龄(老年人易患);

性别(男性为冠心病的易患因素)

第6页，讲稿共37页，2023年5月2日，星期三★发病机制

☆

脂质浸润学说：血浆中增高的脂质即以LDL和VLD经动脉内膜表面脂蛋白酶的作用而分解成残片的形式侵入动脉壁,形成粥样斑块。

第7页，讲稿共37页，2023年5月2日，星期三☆

血栓形成和血小板聚集学说：

⊙动脉内膜表面血栓形成，血栓中的血小板和白细胞崩解而释放出脂质和其他活性物质等，逐渐形成粥样斑块。

⊙始于动脉内膜损伤，血小板活化因子(PAF)增多，血小板在该处粘附继而聚集，随后发生纤维蛋白沉积，形成微血栓。第8页，讲稿共37页，2023年5月2日，星期三★临床表现

(1)脂质在真皮内沉积所引起的黄色瘤；

(2)脂质在血管内皮沉积所引起的动脉粥样硬化，产生冠心病和周围血管病等。

高脂血症则常常是在进行血液生化检验(测定血胆固醇和甘油三酯)时被发现的。

第9页，讲稿共37页，2023年5月2日，星期三正常值范围总胆固醇值

20-25岁:120mg/dL

26-29岁:140mg/dL

30-39岁:150mg/dL

40-49岁:160mg/dL

50岁以上:190mg/dL低密度脂蛋白胆固醇值：理想值应为<130mg/dL；高密度脂蛋白胆固醇值：理想值应>50mg/dL；第10页，讲稿共37页，2023年5月2日，星期三★预防和治疗

1.

一般防治措施：合理膳食、适量运动、戒烟戒酒、心态平衡作为四大健康基石。

2.

药物治疗：扩张血管药物（见心绞痛的治疗）和调整血脂药物第11页，讲稿共37页，2023年5月2日，星期三

第1节调血脂药

高血脂症分型

分型脂蛋白变化血脂变化ⅠCM↑TG↑↑↑TC↑ⅡaLDL↑TC↑↑ⅡbVLDL及LDL↑TG↑↑TC↑↑ⅢIDL↑TG↑↑TC↑↑ⅣVLDL↑TG↑↑ⅤCM及VLDL↑TG↑↑TC↑第12页，讲稿共37页，2023年5月2日，星期三一、HMG-CoA还原酶抑制药

（他汀类，statin）

药物：美伐他汀（mevastatin）

洛伐他汀（lovastatin）

普伐他汀（pravastatin）

辛伐他汀（simvastatin）

氟伐他汀（fluvastatin）第13页，讲稿共37页，2023年5月2日，星期三乙酰CoA乙酰乙酰CoAHMG-CoA甲羟戊酸MVA鲨烯HMG-CoA还原酶胆固醇【他汀类主要作用机制】（他汀类，statin）第14页，讲稿共37页，2023年5月2日，星期三HMG-CoA还原酶Ch合成肝脏LDL受体表达Apo合成LDLIDL清除VLDL合成第15页，讲稿共37页，2023年5月2日，星期三Pharmacologicalactions

1.

抑制HMG-CoA还原酶，阻断HMG-CoA向甲羟戊酸转化；

2.

抑制肝脏胆固醇的合成，加速LDL和IDL的廓清，使血胆固醇及LDL下降；

3.

使三酰甘油TC，而HDL增高;

4.抑制细胞分裂及免疫抑制作用。第16页，讲稿共37页，2023年5月2日，星期三

Clinicaluses

原发性高胆固醇血症、杂合子家族性高胆固醇血症、Ⅲ型高脂蛋白血症、糖尿病性和肾性高脂血症等均为首选；

对纯合子家族性高胆固醇血症可降低VLDL。第17页，讲稿共37页，2023年5月2日，星期三Adversereactions

一般剂量无严重不良反应。

1）少数患者有胃肠道反应、头痛或皮疹。

2）约2%的患者有血清转氨酶升高，在治疗后3~12个月增高显著，停药后可恢复正常，故应长期监测肝功能，如转氨酶值高于正常3倍应停药，即活动性肝炎，肝功能不全者禁用。

3）极少数患者可发生肌痛并伴有肌酸磷酸激酶暂时升高，多见于合用免疫抑制剂环孢素或降脂药烟酸、吉非贝齐的患者，其中有些人可发生横纹肌溶解并有肾衰竭，出现这种情况应立即停药。

4）因使动物致畸，孕妇和育龄妇女禁用。第18页，讲稿共37页，2023年5月2日，星期三拜斯亭事件：

2001年8月8日，德国拜尔公司宣布停止销售拜

斯亭（西立伐他汀钠），原因是美国有31例，其他

国家有21例因服用该药导致横纹肌溶解症而死亡。

横纹肌溶解症是指肌细胞受损伤分解，将内容物

释放入血浆，而导致肾脏损害（肾衰）的一种疾病，

临床表现为肌肉痉挛性疼痛、压痛、关节疼痛和疲劳

肌无力等。病人尿色异常（黑色、红色），全身不适、发热、恶心、呕吐等。第19页，讲稿共37页，2023年5月2日，星期三

二、影响胆固醇吸收药

（胆汁酸结合树脂）

也称胆酸隔出剂（bileacidsequestrants）

药物：考来烯胺（消胆胺，cholestyramine）

考来替泊（降胆宁，colestipol）第20页，讲稿共37页，2023年5月2日，星期三

【药理作用】为阴离子交换树脂，服后吸附肠内胆酸，阻断胆酸的肝肠循环，亦加速肝中胆固醇的分解为胆酸，与肠内胆酸一起排出体外，血胆固醇因而下降。其强度与剂量有关对TG和VLDL的影响较小。【临床用途】用于Ⅱa型高脂血症及动脉粥样硬化。第21页，讲稿共37页，2023年5月2日，星期三Adversereactions

有便秘、反流性食管炎和恶心等，并影响脂溶性维生素、华法林、洋地黄类、噻嗪类利尿药和β受体阻断药的吸收。第22页，讲稿共37页，2023年5月2日，星期三三、影响胆固醇和甘油三脂代谢药

烟酸（nicotinicacid）

为维生素B族中的一种。

1.

大剂量应用可抑制肝脏合成和释放出极低密度脂蛋白；

2.

抑制脂肪细胞释出游离脂肪酸，从而降低血三酰甘油、胆固醇和低密度脂蛋白；

3.

增高高密度脂蛋白；

4.

扩张血管。第23页，讲稿共37页，2023年5月2日，星期三制剂

烟酸

0.1g，3次/d，饭后服；

阿西莫司（acipimox）,0.25g，3次/d；

烟酸肌醇酯（inositalhexanicotinate），0.4~0.6g，3次/d。

Uses

各种高脂血症,也用于心肌梗死.第24页，讲稿共37页，2023年5月2日，星期三苯氧酸类

制剂

非诺贝特（fenofibrate）,3次/d,每次100mg；

苯扎贝特（bezafibrate）,3次/d,每次200mg；

吉非罗齐（gemfibrozil）,2次/d,每次600mg；

环丙贝特（ciprofibrate）,1次/d,每次50-100mg；

第25页，讲稿共37页，2023年5月2日，星期三作用点：

1.

增强脂蛋白脂酶的活性而降低血三酰甘油，也降低游离脂肪酸和胆固醇，并使高密度脂蛋白胆固醇增高。

2.

减少组织胆固醇沉积、降低血小板粘附性、增加纤维蛋白溶解活性和减低纤维蛋白原浓度，从而有抑制血凝的作用。第26页，讲稿共37页，2023年5月2日，星期三

Uses

降低TG.VLDL.IDL为主,用于Ⅱb.Ⅲ.Ⅳ型高脂血症.

Adversereactions

胃肠道症状、皮肤发痒、一过性转氨酶增高和肾功能改变等。

第27页，讲稿共37页，2023年5月2日，星期三

第2节抗氧化剂

OFR直接损伤血管内皮，还可氧化LDL，通过产生ox-LDL对内皮细胞造成损伤和促进泡沫细胞形成等一系列病理过程，促进动脉粥样硬化的病变形成。因此，抗氧化剂如维生素E等具有一定的防治意义。

第28页，讲稿共37页，2023年5月2日，星期三

普罗布考（probucol）

1.

阻碍肝脏中胆固醇乙酸酯生物合成阶段，降低血胆固醇和低密度脂蛋白，但也降低高密度脂蛋白；

2.

抑制LDL的氧化修饰；

3.

剂量：500mg，每日2次口服；

4.

不良反应：

胃肠道不适、头痛、眩晕、短暂性转氨酶增高等。

第29页，讲稿共37页，2023年5月2日，星期三

第三节多烯脂肪酸类

也称不饱和脂肪酸（unstaturatedfattyacid）

1.ω-3多价不饱和脂肪酸（α-亚麻油酸，alpha-linolenicacid,ALA），如20碳5烯酸（eicosapentaenoicacid,EPA）和22碳6烯酸（docosahexaenoic,DHA），如鱼油（鱼、鲸等）和海洋生物藻及贝类等；第30页，讲稿共37页，2023年5月2日，星期三2.ω-6单价不饱和脂肪酸

（亚油酸，linoleicacid，LA

），如20碳3烯酸和花生四烯酸等，如植物油（玉米油、亚麻籽油和月见草油）含有较多。

第31页，讲稿共37页，2023年5月2日，星期三作用点：

1.

抑制脂质在肠道的吸收和胆汁酸的再吸收；

2.

抑制肝脏脂质和脂蛋白的合成，促进胆固醇从粪便中排出。

3.降低血TG、VLDL、胆固