低分子肝素应用现状与选择

低分子肝素应用现状与选择速碧林临床研究依诺肝素临床研究达肝素临床研究不同LMWH之间的对照研究新型抗凝药物

-磺达肝素

LMWH应用现状与选择FRAX.I.S.研究比较

—速碧林与UFH对UA/NSTEMI的疗效第1组第2组第3组4周3个月临床评估6天±2MI死亡PTCACABG安全性

14天输注肝素输注速碧林

输注速碧林第二阶段输注肝素IV：以aPTT调节速碧林®SC86anti-XaIU/kgbid询问第三阶段第一阶段临床评估临床评估临床评估速碧林®

SC86anti-XaIU/kgbid+阿司匹林剂量加到325mg/d+阿司匹林剂量加到325mg/d+阿司匹林剂量加到325mg/dTheFRAXISStudyGroup.EurHeartJ1999;20:1553-1562多中心前瞻性随机双盲，3468例患者随机分组14天复合终点：心源性死亡+MI+难治性心绞痛或UA再发FRAX.I.S6天组*:复合终点速碧林0.1ml/10kgbid与“金标准”UFH疗效相当14,913,818,117,80369121518216D14D%TheFRAXISStudyGroup.EurHeartJ1999;20:1553-1562p=ns*)AprolongationofFraxiparinetreatmentupto14daysdidnotshowadditionalbenefitUFH速碧林6D速碧林与UFH最佳治疗疗效相当速碧林与UFH最佳治疗疗效相当FRAX.I.S6天组*:死亡或MI的硬终点第6天时96.9%的患者没有发生MI或死亡3,13,14,55,301234566D14D%TheFRAXISStudyGroup.EurHeartJ1999;20:1553-1562*)AprolongationofFraxiparinetreatmentupto14daysdidnotshowadditionalbenefitp=nsUFH速碧林

6DFRAX.I.S6天组:严重出血第6天时99.3%的患者没有发生出血10.71.61.500.20.40.60.811.21.41.66D14D%TheFRAXISStudyGroup.EurHeartJ1999;20:1553-1562*)AprolongationofFraxiparinetreatmentupto14daysdidnotshowadditionalbenefitinefficacyandleadtoasignificantincreaseinmajorbleedingp=nsUFH速碧林6D速碧林至少与UFH最佳治疗同样安全速碧林临床研究依诺肝素临床研究达肝素临床研究不同LMWH之间的对照研究新型抗凝药物

-磺达肝素

LMWH应用现状与选择SYNERGY研究设计至少满足2个条件:年龄

60ST(不稳定)或CK-MB或肌钙蛋白(+)

依诺肝素IVUFH主要终点:30天时死亡或MI事件高风险

ACS患者随机

(n=10,000)早期介入治疗策略其它治疗参照AHA/ACCGuidelines(ASA,-blocker,ACE,氯吡格雷,GPIIb/IIIa)60U/kg12U/kg/hr(aPTT50-70sec)1mg/kgSCQ12HTheSYNERGYTrialInvestigatorsetal.JAMA2004;292:45-54Mahaffeyetal.AmHeartJ2005;149:581-901.00HR=0.96(0.86-1.06)0510152025300.800.850.900.95非死亡/心梗率随机入组天数UFH(aPTT50-70sec)依诺肝素1mg/kgs.c.bidTheSYNERGYTrialInvestigatorsetal.JAMA2004;292:45-54Mahaffeyetal.AmHeartJ2005;149:581-90针对10,027例具有高风险心肌缺血并发症的UA/NSTEMI患者给予早期介入治疗的随机开放研究SYNERGY研究表明依诺肝素对死亡

或MI事件影响与UFH一致依诺属肝素UF觉H饥(n遮=4双99凉3)区(n叙=4幕98盖5)息P刑v倒al歪ue变%梨%GU叫ST匠O严重有事件2.矮7国2.圾2军0.胖08TI特MI严重拘出血-译cl门in运ic深al怖:惠9固.1钥7壳.6晋0蹦.0索08CA极BG相关6.扩8磨5.德9禾0.肢08非CA震BG相关2.交4皂1.东8诵0.佩03守H斑/H禾*d亭ro艳p多15足.2教1泻2.携5佣<0和.0锐01输血17般.0许1友6.肚0贿0.发16颅内吃出血<华0.邮1伸<狭0.吸1猎NS*僚H/教H:血红捎蛋白眨和佩或红细袭胞压轻积Th裳e狗SY懂NE英RG懂Y慕Tr转ia胁l弦In漂ve搭st贤ig斩at正or芒s佛et颠a逐l.劣J语AM敲A毁20宋04肠;2躁92概:4烛5-库54Ma凉ha晌ff糊ey溜et否a壁l.切A拜m犹He惭ar稼t牺J绵20神05碑;1郊49鸭:5出81复-9易0针对10院,0钱27例具祥有高五风险总心肌跪缺血滤并发砍症的UA茧/N姐ST至EM究I患者给予萌早期臣介入稍治疗址的随葬机开裳放研拥究SY叉NE由RG戚Y研究鹿中依及诺肝品素增鸽加了TI耀MI严重屡出血匙事件南风险TI系MI悠25研究牲对比棋依诺赤肝素朱与UF培H疗效ST兽EM出I茶<喘6爪h适用筝纤溶进药物纤溶笼药物庙由医怨生选士择(T凶NK卡.防tP剪A.石r伙PA啊.郑SK掉)UF欲H竹60主U/邀kg纪I烦nf行1武2U新/k麦g/押h厉fo乒r>48桐h依诺含肝素<75岁:闭30侄m芒g管IV倍b钉ol澡us抗s箩c虏1.葵0背m漆g/坡kg岸q闻1影2h抄(H短os舟p兆DC哨)默>爱75岁:鸟No老b轮ol携us氏sc证0件.7台5固mg稍/k排g骨q治12篇h喝(沉Ho着sp薪D祝C)双盲30天乞主要跑疗效甘终点:死亡/M室I主要纠的安芦全性还终点:承TI弊MI严重菊出血AS岭AUP严DA边TE狮w现E映xT柿RA秃CT子-T同IM生I霉23尖R薄ef册er坡en亡ce与UF尽H相比机依诺生肝素起显著坝降低秋主要萌终点做事吃件(死亡膛或非绝致命坑性MI逝)相对先风险17％相对秃风险:北0.壳83(0降.7株7–愁0.乒90另)p<啄0.鹊00方01依诺朗肝素UF盘H051015202530天03691215主要段终点刮事件(%谱)相对谋风险:瓜0.冈90(0允.8歪0–球1.狂01构)誓p=古0.刘08相对考风险:唉0.级77(0宫.7晨1–尘0滤.8侵5)庆p哑<0经.0浇00坚148亭h8流da斯ys9.偿9%12寨.0集%4.僵7%5.颠2%7.裤2%9.乳3%RR失R1损7%*I轧TT顶:宝In典te满nt捎-t轮o-果tr用ea咬t28An晶tm纺an画E识M胳et考a出l.采N贪E方ng铁l呆J歉Me坝d植20逢06岭;3和54膏(1醉4)俱14银77丑-6号8UF何H依诺涂肝素%事件严重毁出血(致死+非致今死)颅内郑出血AR抚D违0.议7%昏R黄R园1.诵53国P春<0笨.0梯00刑1AR夺D搬0.勒1%术R贞R帮1.素27带P滥=考0殖.1常4非致青死的悔严重岁出血AR有D脾0.牵4%陕R找R棒1.区39绝P弃=捧0膀.0作141.40.90.72.11.30.8024依诺林肝素秤显著娘增加蜡了30天出脑血终口点(T效IM离I)速碧紧林临肢床研抗究依诺蝴肝素袭临床梅研究达肝舟素临姻床研偶究不同LM狡WH之间趁的对常照研炼究新型槐抗凝放药物-磺达该肝素LM宽WH应用拢现状侍与选移择3048例不稳定CAD患者1222例入选介入治疗1235例入选非介入治疗达肝素150U/kg持续3个月达肝素150U/kg持续3个月空白对照空白对照排除591例6个月后评估：主要疗效终点:死亡/MIFR尽IS蛛C贼II抗I拿nv坦es定ti判ga骄to呈rs窃.La观nc途et19吨99捉;35悠4:7精08债-1虫5.FR俩IS膏C渡II研究刃达肝糟素与舰血管馒重建限对踩不稳剂定冠猪心病剥的疗狭效FR职IS般C狂II研究锻达肝旺素与悬血管症重建兽对忘不稳刚定冠粮心病温的疗卧效死亡,促MI全部愿事件揭*MI死亡11限3形(9卫.4抗%)94凯(身7.喉8%隐)23挣(钱1.乎9%滴)14叠8梦(1柄2.匪1%踩)12桐4宣(1吩0.撇1%惠)36钥(纳2.镜9%染)0.宽78植(冤0.沫62–0.诊98票)0.优77稻(斯0.顾60–0.馒99丑)0.沟65项(鸡0.托39–1.煤09投)0.宿03葡10.郊04予50.泡10介入P非介面入Ri薄sk街r拣at睛io(9原5%拍C融I)6个月甲死亡股或MI*在介凤入治仗疗组,在随页机前摊发生6茫(0鞭.5异%)例事携件FR燃IS喇C司II侧I植nv昂es诵ti刑ga忆to撞rs留.La虎nc德et19肢99佩;35讯4:7何08掉-1邪5.双盲治疗期间介入非介入达肝素空白达肝素空白所有严重不良事件83(14.8%)61(11.1%)69(11.9%)62(10.6)严重出血13(2.3%)7(1.3%)21(3.6%)11(1.9%)轻微出血126(22.5%)38(6.8%)133(23.1%)47(8.1%)在双匆盲期平间的漫不良洽事件速碧垮林临喇床研棉究依诺饿肝素刺临床币研究达肝塑素临尤床研守究不同LM腐WH之间蹦的对渠照研披究新型弊抗凝扣药物-磺达状肝素LM残WH应用鉴现状创与选泼择依诺桃肝素1m腐g/再kg酿S累C所bi乘d+替罗先非班随机豪分组速碧光林87石I猎U/绘kg杜b蔽id闭+替罗确非班依诺肝素规组（n=内36吴)那屈肝素精组(n睁=3挑2)用药5天主要递心脏康事件倚：难仗治性渴心绞臭痛、今急性材心肌拨梗死城、死址亡、彼卒中互和紧迅急血币管重湖建研究硬目的候：比举较依源诺肝逆素和顽速碧餐林对糊使用罚血小炮板糖顾蛋白II酱b/踪蝶II照Ia拮抗及剂治疗的哪高危膀不稳服定心劈燕绞痛掠患者基主要艺心脏瓶事件(M丈AC析E)的影射响患者盼入选归标准：68例不稳犯定心恰绞痛埋患者染有下宰列高倦危因艺素之陈一：1）肌椒钙蛋餐白T或I增高2）心悲电图抱显示ST段压谨低3）有冶心肌渐梗死籍、经皮客冠状孟动脉舟干预羞及旁丧路手部术史4）静礼息心雷绞痛吨时间隐延长愤（发顺作时同限>1捕0m圣in，24小时把内发伟作次岔数≥2次）速碧侮林与苹依诺踩肝素应的对稍照研瘦究Ok逗me愚n赛E,号O抚ze查n鹊E,瓶U躺ya明re高l睁H,翻e历t芦al餐.苏Jp螺n脑He伶ar但t美J京20杜03贡N炕ov妹;村44刘(6挨):耕89主9-念90赚6.比较贵速碧越林和两依诺椒肝素问组患忘者紧两组添主要宫心血烦管时贺间发愈生率*：P=毁NSOk蓬me旺n慨E,热O束ze订n宁E,赞U漏ya誉re些l说H,天e棒t薪al岸.袭Jp搁n紧He战ar谋t便J龄20仆03酱N例ov摇;斧44毅(6汁):仓89原9-大90抬6.n=养32n=宪36速碧葬林和陶依诺砍肝素对心烤脏事阔件的会疗效杯无显盗著性拿差异6123012155.泊519001419010203040506070809010趋0急性MI再发漂心绞需痛死亡中风紧急祸血管阿重建主要浓心血随管事错件总苏数发生播率（即％）速碧矮林组依诺抄肝素液组依诺谅肝素把组（n=灭64月3)速碧府林组(n惯=6贫28积)依诺肝素4000IU(40mg)qd随机分组

速碧林2850IU(0.3ml)qd用药9±2天主要访有效帽性终较点为串第12天混缘瑞合DV遵T、有痕症状DV叔T或PE的发应生率幸；主巨要安舌全性本终点膛为严掀重出区血比较巷速碧伟林(0躬.3竹ml丝式)和依折诺肝被素(4显0斧mg询)预防响结直宝肠癌映术后志患者币静脉刻血栓凝的疗效听和安家全性纵研究Si赤mo颂nn科ea描u园G,泻e爆t溉al昼.子J粒Th克ro胁mb斧H底ae相mo棕st液2逢00花6骆Ju馆n聋21速碧哪林(0革.3乔ml阶,q矩d)预防VT提E疗效译优围于依咏诺肝搭素(4迅0m帮g,沸qd郑)比较壤治疗愧后不吸同时夜间速窃碧林茂和依刘诺肝瘦素组扛患者嫁有症杠状VT絮E的发爬生率*：p=软0.爬01†有症克状VT喝E包括昨肺栓盲塞*†Si去mo桃nn遮ea禽u余G,题e批t残al刷.条J化Th半ro俱mb骆H霸ae碗mo印st仗2残00伐6怀Ju耀n揉217.311.502468101214速碧林组依诺肝素组发生率（％）速碧左林(0务.3酒ml昼,q舒d)的出顽血发防生率镜低盖于依粗诺肝扇素(4剩0m粱g,攻qd瓶)比较类速碧遣林和牲依诺尤肝素报组患者领出血省的发渗生率挣（第12天）*：p=经0.谷00血12*Si跌mo掘nn拍ea妨u眯G,蔽e捕t闭al外.脉J破Th柳ro药mb衡H清ae示mo阴st达2纪00户6宅Ju酿n艘21肝素蜂诱导盘的血精小板砍减少喉性紫涂癜(H爆IT眨)肝素侨是目荣前临死床应拐用最清为广丈泛的胸药物导之一构，但叶是目垂前对HI娱T这种亚潜在灵的不兼良事繁件的秤认识么严重碑不足美国益每年戏有50服0万患地者接贤受肝严素治磨疗，HI抖T的发筑生率刘为1-塘5%，即谅有10万人突发生HI撕T，还挠有2-帽5万人输发生粒血栓殿性并尸发症许多颈发生HI钢T的患增者没卷有得沈到及卡时诊票断肝素差诱导繁的血槽小板喇减少倡症(H佳IT隆)的作疾用机买理免疫唉球蛋谁白G抗体(I搬gG胃)肝素血小订板因碍子4(P镇F4盲)Wa觉rk域en殖ti隶n灾T.磁H愈IT垦L姿es喝so且ns气l剖ea喊rn含ed涂.编Jo累ur廉na般l帖of畏P懂at藏ho复ph蹄ys探io酬lo外gy雀o朱f乳Ha缓em绢os绑ta独si箩s立an舌dTh待ro咽mb科os景is扫;2名00滑6(看1-巧2)榆;5袖0-牙7免疫唤复合恐物与血小骗板Fc受体庄结合血小值板减撇少症血栓免疫嗓复合繁物(P舅F4宋-肝素-I驴gG煌)血小福板激季活血小欣板聚叙集凝血统系统顽激活HI夸T诊断畜标准血小天板计完数从渴基线塑水平馋降低50灰%，可拔有也谈可无罢血栓除性并品发症典型木症状浙出现如在使郑用肝闲素后5-醒14天，忽无论位使用牙多大订剂量撤、何诱种类哄型或役何种劈燕途径顿，发乎生HI畅T风险低相当1型HI钢T表现骄为短尤暂、蜓轻微渡和非汤免疫炮介导恢，发闭生较满早，乐一般踢在开询始治冈疗后4天内柏。1型HI痰T通常反没有琴症状虹，并沉可逆膝转2型HI清T严重阴，为略非一璃过性嫂并且国由免版疫介肌导，遗常发刚生在疑开始峡肝素锋治疗讲后4-扑14天，葡但也言可早走至12小时强。2型HI茄T通常喊有血顺栓性协并发雅症目前PC丑I患者矮通常齐是早艳期出策院，井结果醒给诊摔断HI曾T带来盟很大挎困难淘。许免多接学受肝胸素治提疗的CA乓D患者雹可以公再次殃发生躺血栓躺，此掘时应战注意泉鉴别速碧壶林临室床研许究依诺肿肝素像临床厕研究达肝蕉素临遗床研引究LM植WH与UF嫁H的荟锋萃分颗析研琴究不同LM和WH之间和的对粉照研磨究新型屡抗凝洽药物-磺达作肝素LM问WH应用螺现状零与选前择磺达挠肝素商品泉名：印安卓®预防VT窑E适应细症已当获中笼国SF笛DA批准洒，20降08年下蜜半年午上市AC终S适应帖症20嫩07年欧搂洲获无得批凑准，20丙09年8月中丘国获顽批II驱aII勤aIIII纤维若蛋白岔原纤维往蛋白僚凝块外源屿性途旅径内源朵性途长径ATXaXaATAT磺达壮肝素XaXa抗凝该血酶磺达形肝素仇：第制一个Xa因子基抑制近剂Ad宣ap色te鬼d唯wi绞th确p袋er累mi加ss劫io躁n邮fr爷omAd辉ap拨te轰d锹wi泄th扇p狗er壶mi仁ss喇io惹n津fr膊omTu佛rp充ieTu据rp自ieAG截GAG涛Get江a角l.et习a右l.NNEnEnglglJ尺Me旨d.J倚Me占d.20与01敌;3惯4420争01阶;3依44:6梢19拔.:6且19宫.凝血苹酶NS皂TE柿A疗CS患者愈，胸抛部不事适<2成4h至少教符合猜下列3项中旦的2项：樱年龄>6笛0岁，ST段Δ，心圾肌坏哗死标供志物磺达哀肝素OA汇SI败S5研究浑设计辫：随林机、门双盲,阿司乓匹林逆、氯贫吡格帐雷、GP翼I浆Ib催/I葡II拔a抑制倦剂,根据啄当地绒实际革情况蚂制定贺导管/P婆CI计划随机亡分组依诺驾肝素1吓mg拴/k均g民sc每日2次主要颠终点粮：疗效腹：第9天死车亡、MI、难蛇治性宰心肌待缺血(R截I)安全禁性：第9天严许重出策血风险遗获益江：第9天死减亡、MI、难锄治性燥心肌路缺血蔑、严虚重出班血次要捷终点幸：在30天和6个月分别观察祖上面同每一饺组分假设邪：首先箭检验艳非劣稠效性替，然鉴后检袜验优利效性结果PC朝I<缠6侍h，不加步用UF找HPC斜I>层6猫h，IV却U萝FH同时南用II插b/令II积Ia抑制团剂65梦U锯/k跑g不用II棋b/抄II扣Ia抑制王剂10属0售U/悔kgPC类I果<6哗h：IV磺达外肝素2.桌5杏mg不用II怒b/参II弯Ia抑制慌剂，驾没用苗应用II猛b/壶II歇Ia抑制张剂PC巨I>唉6粉h：IV磺达虑肝素2.虫5潜mg同时纺用:以及5.质0屈mg不用II旺b/姑II酸Ia抑制淘剂排除年龄<晒21岁存在滥任何也依诺久肝素衣禁忌出血辽性卒镜中<平12月肌酐>华3乳mg盲/d欢L/葡26炼5um辜ol/LN=线20牌,0务002.崇5鱼mg猜s意c每日1次­时间吐（天深）累计房诚风险0.门00.腔010.汁020.踪蝶030.致040123456789风险广比0.烦5395担%衔CI妄0得.4断5-她0.板62P<预<0棉.0阴00牺01OA域SI响S稀5肯In巾ve脆st郑ig砌at晨or般s.黎N顺E沿ng典l辩J配Me君d律20歉06语;3辱54侮:1万46快4-撑76依诺渗肝素磺达弱肝素OA朝SI送S5研究推治疗9天的鞠严重产出血劫风险浓磺达英肝素捏与依陡诺肝雀素相傅比，薄降低贡严重酸出血背风险48修%时间倍（天崭）累计接风险0.秘00.孤010.屠020.歪03036912151821242730风险户比0.亲83P=捧0.考02更2依诺井肝素磺达敲肝素OA梁SI倡S循5玻In注ve咳st告ig早at辉or茂s.妇N档E范ng尿l橡J米Me痕d默20岔06粒;3滴54斧:1督46苍4-物76OA进SI盼S5研究臭治疗30天死迟亡事闻件磺达纷肝素桌与依敌诺肝知素相垂比，柳降低爱死亡杠事件振主要蝇终点17殿%磺达知肝素Th流e咏OA利SI局S-嗽6跑Tr加ia拒l农Gr锣ou狭p.萄J要AM脉A贫20绒06吉;2辩95晌:1救51狂9-怒30OA茧SI膊S－612奏,0谎92煮S疼TE奏MI患者<1卡2小时腰内军症状状发作随机标准正治疗磺达辞肝素俗明显炸降低30天的夕死