乙肝肝硬化抗病毒治疗新进展山西医科大学第一医院张缭云教授

乙肝肝硬化抗病毒治疗新进展肝纤维化逆转——梦想还是现实？LiawYF.ImpactoftherapyontheoutcomeofchronichepatitisB.Liverint,2013;Suppl1:111-115.MysteryReality1.LiawY-F,LeungN,GuanRetal.Asian-PacificconsensusstatementonthemanagementofchronichepatitisB:a2005update.LiverInt,2005:25;472-489.2.LiawYF,SungJJY,ChowWC,etal.LamivudineforPatientswithChronicHepatitisBandAdvancedLiverDiseaseNEnglJMed,2004;351:1521-3151.3年内贺普丁®

（拉米夫定片）组仅7.8%(34/436)出现疾病进展*，安慰17.7%(38/215)(P=0.001)出现疾病进展*，贺普丁®治疗使出现疾病进展*的风险概率降低了55％17.7%7.8%*疾病进展：Child-Pugh评分增加≥2分，SBP，肾功能不全，胃或食管静脉曲张破裂出血，发生肝细胞癌或与肝病相关的死亡4006试验证实：

抗病毒治疗可延缓肝硬化疾病进展Ishak评分P=0.01116例经过两次肝穿的患者由贺普丁®治疗10年，有12例（75％）达到了组织学改善，其中有3例患者肝纤维化被完全逆转*组织学改善的定义：炎症活动指数较治疗前减少2份以上，而纤维化评分无恶化。**肝纤维化被完全逆转：纤维化评分由5分降至0分4006十年数据：

18.8%患者肝纤维化完全逆转患者比例（％）n=16许蓓，徐国光，郭清等.拉米夫定对慢性乙型肝炎伴重度肝纤维化患者的长期应用疗效——NUCB4006十年随访研究.中华传染病杂志.2010;28:656-661.HE染色网状纤维染色图a和b（HE染色）：肝组织结构紊乱、重度界面性肝炎和小叶内炎症。图c和d（网状纤维染色）：可见多个长纤维间隔、肝硬化结节形成。箭头表示炎症细胞浸润，重度界面性肝炎箭头表示长的纤维间隔3例患者纤维化完全逆转（治疗前）许蓓，徐国光，郭清等.拉米夫定对慢性乙型肝炎伴重度肝纤维化患者的长期应用疗效——NUCB4006十年随访研究.中华传染病杂志.2010;28:656-661.HE染色网状纤维染色几乎为正常肝组织，无纤维组织增生。3例患者纤维化完全逆转（随访末）许蓓，徐国光，郭清等.拉米夫定对慢性乙型肝炎伴重度肝纤维化患者的长期应用疗效——NUCB4006十年随访研究.中华传染病杂志2010;28:656-661.如何制定肝硬化的抗病毒治疗策略？须从肝硬化患者的特征出发肝硬化患者的病毒准种复杂度和离散度

显著高于慢性HBV携带者和慢性乙肝患者NtaaComplexityntComplexityaaLC：livercirrhosisCASA：chronicasymptomaticHBsAgcarrier

CHB:chronichepatitisB姚碧莲,刘峰,黄素园,等.乙型肝炎病毒感染不同状态下血清病毒反转录酶区准种特点及其临床意义.中华传染病杂志.2011;29:717-722.肝硬化患者的准种复杂程度最高大约1/4乙肝肝硬化患者存在“预存耐药”研究设计：这项研究对106例乙肝肝硬化未应用过抗病毒类药物的患者进行了乙肝病毒YMDD变异的检测。其中男性97例，女9例，平均年龄42.3岁。诊断符合2000年9月西安中华医学会修订的病毒性肝炎防治方案，并排除其他型肝炎及其他因素所致的肝硬化。106例乙肝肝硬化患者中有28例（26.4%）发生YMDD的自然变异，且YMDD变异的患者肝内炎症稍重1。1.屈军校刘蓉,任迎全,等.乙肝肝硬化发生HBVYMDD自然变异的意义探讨.临床肝胆病杂志.2008;24(2):116-117.2.FungSK,MazzulliT,ShermanM,etal.Pre-existingantiviralresistancemutationsamongtreatment-naiveHBVpatientscanbedetectedbyasensitivelineprobeassay.EASL2008.Abstract688.每4例乙肝肝硬化患者中即有1例存在预存耐药（普通HBV感染者的预存耐药为13%2，非头对头研究）肝硬贯化联肉合抗滚病毒凤治疗性获得理更多队关注肝硬耳化患起者准种偿复杂吸度高肝硬朝化患何者预存幸耐药破比例粮高肝硬暮化患虽者耐倚药风旨险高孩！初始外联合破治疗下肝硬览化患贩者:增加HB疾V畏DN萌A阴转誓率Pa观n赢HY协,部Za帽o昏NF菌,善Ch有en圆C拆R,佛e欲t益al日.毛Vi席ro摆lo暑gi示c欢re辜sp可on逃se沉a氧nd料r察es钻is裤ta穴nc跌e牛to能a岛de辅fo孝vi嘱r击an屿d月la踢mi宽vu脖di原ne液i逆n炎co掌mb组in钞at犬io丘n让th颈er肃ap酷y徐in国C导hr兽on惜ic扭H沈ep鬼at施it芳is丹B凭p直at奥ie预nt暂s益wi己th呀l老iv码er境s宪ci由rr呆ho吗si刘s.典He归pa崇to膊lo慕gy摸.棒20烈08唉;4零8(泄S1即):痕70版0A芬.可Ab疤st虾ra车ct砌8特82锐.N=吸28灶8发生DNA阴转未发生DNA阴转02040608010020-30%100%HBVDNA<3.3logcp/ml的患者百分比（%）67%N=124La眠mp抬er闷ti慕co犁P呈,Vi坏ga奴no批M颈,虑Ma减ne乞nt工i化E,et哲a壤l.Fi址ve通y我ea罪rs芒o买f才se顿qu言en摘ti陷al圆L萝AM弹t锻o哭LA低M+征AD桥V求th奏er池ap曲y示su籍pp症re琴ss窃es纷H风BV炉r徐ep萍li揭ca亩ti适on与i腿n吸mo质st毅H矛Be意Ag拖-n映eg胞at键iv来e臣ci街rr救ho坊ti曾cs略,银pr犬ev洪en论ti锣ng钩d封ec树om沙pe芹ns狡at匀io嘉n磁bu咱t春no党t乖he杠pa远to余ce押ll完ul鲁ar配c牲ar密ci前no怪ma看.J肆He匠pa斥to肿l红20悠06投;4都4(旋S2阅):呈S3初8.荡A腊bs洽tr干ac芹t萍85围.拉米证夫定伟＋阿型德福狂韦治疗LA持M-侮R临床泽耐药拉米按夫定＋阿德抬福韦治疗LA夺M-军R基因杏耐药拉米爱夫定麦单药*早期交联合装治疗硬可提贵高乙浩肝肝曾硬化凯患者剃的HB仍V忌DN软A阴转并率（HB抹eA叫g阴性政乙肝葵肝硬幼化患螺者5年病蝴毒学毫应答杯率粒）5年累闭计失棵代偿情发生乎率%02040608010019%N=350N=28P<0.001拉米刘夫定永＋阿拆德福殊韦治疗LA测M-劫R基因离耐药拉米编夫定竞＋阿晚德福核韦治疗LA联M-血R临床微耐药（HB咱eA资g阴性午乙肝处肝硬颤化患亿者5年累示计失倘代偿执发生番率沈）早期屋联合嗽治疗响可降雕低乙竭肝肝呀硬化抓患膏者失盯代偿讽发生柄率La焰mp固er赔ti酿co浪P恶,Vi本ga督no竹M假,至Ma膝ne危nt生i赔E,et乏a捉l.Fi资ve罪y郑ea帝rs次o丘f菠se饱qu皱en湖ti骗al口L爽AM巨t茫o拌LA神M+郊AD深V释th累er碍ap喉y唉su华pp必re刚ss须es苍H判BV管r答ep台li滚ca奖ti邮on轰i王n猜mo社st魄H煎Be疼Ag晌-n称eg睁at斩iv穿e关ci怜rr码ho续ti时cs准,苦pr搅ev且en喷ti呢ng厉d熄ec字om行pe肯ns谨at见io遥n喷bu饺t弄no磨t迷he祥pa荣to痰ce稀ll严ul买ar糠c相ar婶ci钻no拥ma等.J弟He被pa娘to陪l全20恭06淹;4控4(奶S2窄):世S3忘8.盛A办bs陡tr补ac呈t锡85垃.早期退联合牌治疗立能提开高组坑织学始应答核苷面类似你物处肆治患急者（n=气48），锅接受LA迫M单药叨（n=穿21），圈或AD膨V涝ad攀d-纵on治疗飘（n=余27，发请生病简毒学叶突破笔后或微为了展预防LA贱M3扯6周后肤耐药坊），坐中位优治疗针时间44屡.5个月蜓，根六据基瘦线AL门T水平吧将患校者分撇为两岛类，舰采用债肝活兽检评宗价长猎期抗传病毒亮治疗转对肝泡脏组竟织学颂改善吊的作询用肝坏死性炎症评分降低2分（P<0.0001）无论基线ALT水平如何，都有明显组织学改善Du捐X擦F,挪Wa复ng亡J肺,尘Sh拣ao途L美,小e膀t窝al号.呀Hi跨st香ol孟og门ic誉al磨i回mp倘ro唤ve丹me蓝nt僻o傍f腰lo惠ng誉-t哈er格m闸an鲜ti掩vi聪ra病l决th态er季ap奏y舍in侨c旋hr始on午ic桂h由ep涝at竭it廉is鬼B糟p车at孟ie制nt裙s挣wi舌th录p拥er限si愧st俱en养tl妻y括no刚rm统al算a搏la旷ni调ne洋a扁mi堤no呀tr概an臭sf释er采as商e坚le骗ve凡.J糖ou毙rn佳al胆o拢f讨Vi那ra犬l蜡He月pa亿ti宣ti谋s,贡20由13殊;d驼oi疯:1斜0.田11涛11焰/j南vh贱.1浴20老34凝.患者比例（％）n=16早期煌联合观治疗蝇能有打效逆算转肝统纤维奔化程草度核苷继类似令物处砍治患起者（n=弓48），插接受LA误M单药员（n=阁21），比或AD螺V赵ad剩d-但on治疗堪（n=听27，发哀生病怪毒学趁突破流后或隆为了浑预防LA误M3谎6周后茶耐药谦），究中位催治疗某时间44剑.5个月难，根块据基驳线AL偷T水平犁将患露者分斜为两贝类，偶采用介肝活统检评云价长窗期抗播病毒浮治疗快对肝则脏组杰织学弹改善牵的作伞用肝纤莲维化少评分彼降低2分（P<0界.0红00逆1）无论租基线AL匠T水平钞如何视，都耕有明板显组串织学秤改善Du称X若F,匀Wa纷ng疲J孟,辉Sh夸ao渴L遥,蚕e娘t皮al策.铅Hi撕st尿ol芽og更ic关al费i按mp厦ro幅ve软me耳nt瞒o椅f青lo狐ng近-t担er调m允an鉴ti仗vi蚀ra厅l铅th守er重ap箩y获in导c议hr李on型ic州h断ep厨at蚁it嗽is侧B等p拐at合ie室nt困s箱wi饼th竖p久er街si挤st爹en听tl巾y火no蜜rm姿al驻a迎la债ni分ne著a射mi感no顾tr检an台sf据er揭as仅e类le摧ve雨.J翠ou摆rn粗al睁o诵f坐Vi未ra甩l悠He峡pa必ti达ti匪s,蓝20芹13念;d助oi壳:1昌0.纪11劲11抬/j扬vh梳.1张20趣34眉.LA荐M+毫AD胖V联合昌治疗:耐药相发生纪率为0LA宋M+罪AD滚V联合借治疗19倡2周，副耐药基发生谁率为0(v念s.盈A干DV单药32槽%,P=钱0.就02宜7)P稍=0穿.0黄27研究后设计镰：这滋项研降究共葱纳入41例CH艰B患者扒，随香机分替为LA朱M(纲10持0m恶g/共d)傲+A霜DV璃(1缩慧0m筋g/发d)联合赴治疗挑组22例,A旋DV组(1覆0m彩g/没d)祖19例。律比较铅联合狮与单院药治沸疗48周及19目2周后趁患者裂的病途毒学圾、生婆化学嫁，组截织学颈应答陕率。(N范=2命2)(N徐=1损9)Gh演an栏y德MG失,F雕el也d差JJ映,恶Zh舍ao酱X青,喷et镜a妙l.兆R祖an氧do尸mi筐se胁d山cl少in终ic厌al摩t冤ri常al硬:贩th俗e司be陪ne垄fi岂t干of事c虽om口bi伸na悦ti扁on爪t迅he虾ra作pywi经th浆a摧de涛fo明vi谁r涉an打d蛛la懂mi根vu恭di叼ne膜f至or茅c货hr冻on浩ic兄h关ep惧at特it猎is井BAl排im五en闯t脏Ph等ar办ma锈co惜l筝Th道er予.2拣01道2;冶Ma蚕r蛋26移.d萌oi用:1内0.雅11骗11凯/j兽.1辈36头5-袄20石36锅.2信01速2.感05消05答9.膛x.LA罪M+便AD绪V联合毁治疗醋肝硬许化患双者肝硬薄化患葡者长俩期LA校M+哀AD解V联合牢治疗革的病工毒学惹应答田高，饿耐药慎低肝硬问化患流者和慨慢乙宵肝患渔者长沟期治丑疗后慰肾功索能指只标无显朵著差尼异Zh伐u山B,俯K啦on书g眯HQ僻,剩Zh颂ao久N来F,惑e障t洲al裁.挡Cl积in围ic算al饮e侨ff换ic刘ac立y舅an垃d左sa穗fe粪ty衬o吴f税de改n贤ov朱o荣la捏mi俭vu暗di云ne晕a胃nd窃a主de袋fo识vi畅r胃di哭pi赤vo飞xi挽l阵co颜mb党in档at童io姿n傍lo商ng桨-t赞er辨m扰tr趋ea限tm钟en怒t念(≥顶3雹y孕ea秆rs滩)陵in煤p止at且ie采nt原s毅wi顿th肢c笑hr闸on扇ic值h林ep窑at振it徒is文B球.划He周pa舱to俩lo茄gy范.证20锐12蛙;5瓜6(闲S4垄):滨40戒7A穷.补Ab袭st陡ra惕ct邪4严37揭.回顾览性分李析15圾8例接金受长居期LA扔M+扭AD你V联合桶治疗姥的患愉者，痒其中亲肝硬盏化患扰者67例联合竭治疗跑小结联合干治疗停能提芹高HB陆V例DN感A阴转直率，悼并降见低失林代偿稻的发榨生率联合伏治疗棚的耐这药率桐低于蜜核苷作类似民物单握药治轻疗联合迷治疗奴的时解机是厕取得止更大犬获益唐的关争键：更强掌力的HB猎V宿DN株A抑制更显叨著地求改善鸽肝纤条维化牵程度更好歇地改辩善患嫁者的翠肝功珠能中国乙肝段肝硬燃化患酸者又甩有怎孝样的剑特殊蚕性？立足跳中国施肝硬拼化患两者的素特点中国强肝硬戒化患碌者经朝治比运例高目前我国已有四种核苷(酸）类似物上市，由于肝硬化患者病史长，加之治疗史复杂，造成肝硬化患者经治比例高替比夫定

2007拉米夫定

1999阿德福韦酯2005恩替卡韦20052012OA干V上市照前，患者粘体内还检测蛛不到医预存岛耐药检测50例19肤86年－19矮92年间呆就诊抽的CH超B患者渡当时沈留存芬的血咏样所有在患者CH点B诊断辽明确采用In拾no掌Li让PA估H霸BV恐D房诚R门v2票/v锄3方法(I述nn性oG夸en道et副ic昨s,尖B黑el还gi洽um贿)进行HB单V基因达检测结果鸟：未塞检测庆到耐兼药变宜异Mo拆eh酷le雨n榜MW营.捐Ab厅se揭nc寒e培of没H设ep布at梦it近is题B根r更es窑is愁ta省nc竿e英mu呆ta洗nt猾s毒be布fo贪re榜a腔dv贴en所t支of杂o望ra屠l蹈an咬ti东bi忽ra杆l博th粘er镜ap恒y.还Cl佣in倘ic劳al相G箱as仍tr狱oe虑nt然er栗ol鸟og肺y碗an成d醋He股pa嗽to蒙lo喂gy稀,月20养12送;1防0:眠32惕9-理33段1.目前香，预蓬存耐东药在倍慢乙踪蝶肝患嘱者中劫普遍沟存在检索20拜01痛-2锦01站0年期甩间发故表的相关于喊预存追耐药总的中染文和恒英文勒文献系统超回顾牌来自8个国粘家的践文献47篇Ta株n副YW划,伪Di胁ng嗽K诵Q,哀S稠u越J,华e偶t尊al呀.侦Th贤e爹Na挥tu砍ra抄ll贞y贷Oc席cu撞rr赢in芽g撤YM看DD元M佣ut眉at炮io开n努am却on顽g川pa控ti应en受ts心c室hr认on迹ic串al璃ly逢i传nf拼ec播te放d摩HB陈V食an旺d禾un刊tr讲ea名te伪d蹄wi队th重L舰am扮iv逢ud爽in迷e:开a销s奋ys演te众ma电ti伏c晓re政vi动ew雪a目nd烈M辉et反a-轧An献sl桥ys花is饼.飘PL夹OS须O堡NE蚀,矛20沿12嚷;7公:织e3张27笔89拒.*日本连、韩汉国、丸伊朗饮、意译大利膨、土前耳其肥、约再旦、纠南非抗病晴毒治既疗下是耐药狱准种非的演蛛变Wa棵ng拣F怀F,造W麦an导g呢HH形,犬Sh坐en浙H柄B,娇et柜a盏l.石E乏vo症lu巾ti晓on业o烛f鞠He魂pa督ti尸ti崖s乒B默Vi机ru晚s环Po赤ly碑me凡ra极se并M源ut早at钱io糟ns隐i副n快a赔Pa翠ti吩en蠢t王Wi敢th轧H培Be川Ag每-P微os达it茄iv毒e率Ch讽ro哪ni纪c杜He煌pa绕ti枕ti旱s探B拦Vi析ru躲s吊Tr复ea闸te特d拔Wi横th梅S仓eq箩ue替nt圈ia列l坟Mo为no开th妖er嘱ap邀y盟an漠d淘Ad份d-槽On扫N棉uc炸le跌os猪id鸦e/匙Nu络cl陪eo教ti碎de管A设na铅lo料gu捐es灯.准Cl昏in程ic妹al插T节he么ra谦pe恼ut日ic冶s患,2带00帮9;早31鞠(2窃):状36脾0-厨36朱6.在药眼物的立选择碎性压晕力下特，预存辛耐药钳可被披挑选础出来Fu墨ngSK蚁a中nd糊L必okAS狭F.Ma冤na咐ge赤me尚nt血o狸f莫he武pa椒ti可ti货s辟B哗pa精ti皮en辰ts依w储it匆h预an舅ti小vi皱ra愿lre贯si晨st案an悉ce初.An抓ti警vi话r婶Th照er胡,懒20训04杂;齿9:喜10位13码–1呜02处6.干.Lo虑ca种rn依in养iS,Ha旋tz惧ak侨is疗A闲,室He恼at庄hc卵ot艺e械J,etal丹.Ma湿na鞠ge弊me论nt袖o补f廉an乒ti爆vi虽ra封l错re轿si真st痰an轮ce巧i商n密pa卷ti乳en哑ts淋w谨it抽h影ch腥ro千ni抓c修he江pa张ti聚ti味s米B.An哪ti剥vi魂rTh坟er20无04梳;9训:6杨79番–6冻93.耐药礼变异触株不充热分抑硬制-药物彻效力逢不够-依从鞠性差-预存晚耐药俭的存奏在时间HB灿V复制治疗迷开始检测隶值下限优势甘株自然颜发生撕的变隆异NA经治劣史是影响链治疗歇方案扩选择退的一冷个重披要因铺素即使宵在基副线未狭检测形出LA委M耐药荐变异枣，LA眉M耐药堤史会扣导致肝后续ET乌V耐药1.绵R立ei哄jn本de付rs嫌J造G,丸D窜et猫er馋di炎ng殖K填,逃Pe掌te耕rs运en肝J门e椒t,指al向.凑An苹ti新vi尖ra痒l辜ef受fe赔ct拉o早f贤en盘te器ca利vi湾r斯in当c叹hr淹on役ic倚h休ep货at胃it鸦is敌B迅:争In私fl性ue呢nc阁eof征p破ri虾or铅e彩xp香os厅ur胳e编to悼n袋uc迷le凭os塌(t颗)i愉de爸a画na仍lo腐gu绪es欲.J熊He饰pa惯to圈l,啄2看01涝0;膛52权(4住):厘49裤3-娱50拣0.LA狮M经治可患者荒换ET作V治疗僻增加猛耐药班风险研究具结果病毒狭学突炭破组3债>组1组2财>组1（均右为P<柔0.醒05）14诊4周ET不V耐药干率组3(扇39穿%)组2(镜4%慕)组1(经0%速)Le即e务JH兄,赤Ch促o乏EJ东,咏Ja庆ng穗E西S,花e沾t赤al济.惭Pr运io第r叙ex炕po膀su搏re级t侦o阻La蓄mi些vu茧di男ne岸t惠he黑ra夜py距s永ig勾ni圈fi深ca孕nt映ly新i纸nc估re晓as集es按t烧he撕r峰is汤k震of纵e作nt妖ec称av垫ir新-r患es撇is脊ta梅nt徐g边en筋ot观yp拌ic粪m副ut训at峡io气n研in唤c比hr胞on候ic桌h啊ep娇at搞it批is浅B谦p予at泪ie界nt祝s们ev甩en朗i乒f土th滑er虹e葛is犹n阴o赵La放mi科vu笑di蔬ne愧r托es帆is种ta啦nc芦e.喇He攀pa疏to究lo传gy订.陕20究11董;5为4(泳S1盒):董10断42唉A.括A取bs见tr航ac亚t针14辰35刷.组1：NA赌-n粘aï察ve患者幕（n=遣81），尚接受ET雷V吸0.溜5芝mg取/d组2：LA臂M经治生无LA宽M耐药团患者生（n=烘31），痰接受ET闻V跃0.位5迫mg详/d组3：LA雕M耐药滔患者命（n=级62），蛙接受ET僚V巧1.慨0充mg搬/d组1组2组3中位治疗时间164周NA联合蜂治疗与可以无减少滚耐药自变异暮株A药B药野生株B药耐药株A药耐药株无交叉耐药药物的联合治疗野生株降低多药耐药风险Cl检av销elF求an疑d旱Ha央nc张e缘瑞AJ柔.HI枝V汉Dr喂ug弦R望es妖is关ta防nc驱eNE雾JM掀.20昂04洪;3香50秋:1驶02胖3-泉35;Zo旦ul桨im诵F.Me稿ch势an撤is缠m野of牲v军ir侧al始p挡er驻si侮st提en村ce芬a唇nd藏r足es须is椅ta封nc膊e消to赖n享uc快le躺os霸id组e和an习d鸭nu哗cl仆eo纱ti克de莲a隆na即lo哥gs垫i争n岂ch板ro注ni脖c恢He错pa幼ti篇ti渗s惑B暴vi祥ru住s.互i谊nf央ec奖ti衫onAn将ti避vi扒ra摇l叹Re瓦s,20贴04落;6不4:1-偶15周.肝硬撑化抗渔病毒腾药物船安全者性与袄疗效靠的平刺衡Fl稀ei由sc甲he骄r倚RD弦a里nd策L牵ok伸A场SF追My秒op诉at券hy暑a纽奉nd歌n销eu惠ro黄pa萝th革y暂as鞋so蜡ci察at汇ed著w养it位h我nu挡cl站eo胞s(砌t)罪id葱e米an延al贵ogth套er肌ap看y绢fo松r杆he坝pa篮ti涛ti不s胖B.乓J蛛ou顽rn迅al切o毛f具He尺pa样to延lo习gy淡.过20咬09联;5榴1:早78追7–忌79判1.Fl去ei彼sc蔬he役r宴RD放&缠L左ok唐A贡S状(2恼00仁9)：核苷饺（酸完）类娇似物欧治疗牛的不洞良反玻应1拉米夫定阿德福韦酯恩替卡韦替比夫定潜在副作用高剂量时会有肾损动物试验中发生实体瘤1年注册临床中发现的副作用类似安慰剂类似安慰剂同LAM相仿治疗1年和2年时发生3~4级CK升高的比例为7%和12%上市后发现的不良时间非常少见的肌病、精神疾病、胰腺炎治疗5年时报道3%~5%肾损可以忽略的肌病Fo妨nt筑an后a扑RJ参.Si递de腐E笔ff源ec蜂ts斯o各f由Lo叹ng音-T供er勿m戚Or和al才A露nt伍iv款ir灭al迎T本he板ra付py猴f蜘or临H忍ep右at腾it郑is词BHe匆pa鸟to肤lo免gy.20态09恨;4叉9(研5)瞎:S揪18演5-大S1胃95幼.La谁ng鱼e吵CM乖,辞Bo嗓ju敬ng烈a桨J,劣H秧of苹ma色nn炉W侍P,民e赏t蒸al块.巨Se看ve召re橡l井ac夫ti径c角ac饺id兽os浪is煎d战ur酿in艰g锄tr脖ea椒tm冲en狮t赴of墨c押hr爆on霜ic坊h尝ep吵at谅it浮is全B丸w阶it号h翼en叨te架ca挂vi苍r顷in逃p铁at余ie编nt雕s呀wi团th波i渔mp致ai旁re坡d倒li贤ve葵r丙fu危nc幼ti熟on遗.陡He有pa哭to蓝lo恐gy羞,盛20股09僚,奋50帐:宋20怠01痛-2与00焰6.Wu星Y捐K,驾Z脚ha舅ng虏X够H,浸W哭u胖ZB粉,宁et权a防l.场C驻li谦ni葱ca苏l枯ch袭ar裳ac抛te评ri京za批ti能on秆o龄f织pe苗ri豪ph夕er惊al尺n稻eu扰ro牙pa善th博y呢as搏so筑ci疤at续ed锈w炕it哨h扑en求te赌ca耽vi胖r亿in姿p险at国ie夸nt枝s娘wi娘th呢H棵BV危-i齐nd铲uc令ed质c尘ir血rh护os答is鞋.H树ep印at屡ol记I票nt浊.格20短12灭;6陈:1疾32爹PP惨09降-1才05村.最近赴研究偏指出吨，病溜人基硬线肾巴功能隆水平提及年宏龄是菜服用肝核苷宽（酸央）类烛似物昆时发甘生肾进损的剑重要沟预测炎因素2周围冰神经然病变龄：20踏11年AP握SA错L上报迷道2例接伞受ET考V治疗堵的代哈偿期竭乙肝组肝硬跑化患云者中升出现随周围驶神经刷病变4乳酸疫酸中真毒：20知09年He争pa来to斜lo聪gy杂志降报道绿，16名肝死硬化舒患者棵使用帖恩替习卡韦膀后发碗生5例乳绝酸酸痰中毒园事件世（31骆%）3多因跌素回地归分探析显遗示：LA罩M+拨AD圈V联合康治疗前不降裕低肌厉酐清酱除率Ad劲ef陡ov站ir乘a句nd此l纤am雪iv耐ud壤in停e扎co文mb敞in菜at正io拐n服th烘er随ap酷y伤isno瓶t汉an句i朴nd垃ep锹en因de死nt的f张ac篮to号rfo绝r临si泊gn桃if窑ic眯an弹t灰re滤na铅l邀dy跳sf纲un敏ct称io插n缓in佩H魔Be切Ag亲-n及eg惜at绞iv睁e签pa陷ti袭en柄ts波w每it国h倦la川mi等vu焰di载ne顺-r绝es拳is谣ta脑nc紫e.哪B杂as腿el熄in乱e雁ag碗e感an菊d埋cr科ea钻ti除ni悠ne谣c嗓le碰ar互an巴ce球a矩re贤t臭he秀o张nl滩y辜in观de果pe税nd尚en忙t像pr孝ed坐ic饰to程rs撞o建f碧wo索rs扁en耗in森g权re券na位l发fu盒nc借ti械on透.LA胞M+奋AD宵V联合约治疗疮的安警全考杯量有充挡分循烫证医羊学依讽据Ca歪re尺y刮I,严M渔en冤de叙s杰A,塔H阴ug瓶he奥s灯S,姐e匠t闲al崭.男Ef棕fi户ca里cy稀a观nd惑s展af城et订y呈of哑L森am现iv情ud遵in葛e越pl镜us程a栋de梅fo繁vi桑r鼓de舰n扣ov络o窗co岸mb让in爪at翼io消n当th择er信ap栋y烦co摆mp晋ar贺ed劲t透o彻en槐te避ca锤vi意r缘瑞mo河no悦th伏er省ap秀y眉in喊c爬hr胁on