慢性髓细胞白血病慢性期临床疗效

慢性髓细胞白血病慢性期临床疗效

1资料与方法

1．1一般资料

从2024年6月—2024年6月在我院加入GIPAP项目的CML慢性期患者74例，其中男48例，女26例，中位年龄45（13～69）岁，全部患者均经过骨髓细胞形态学、染色体及融合基因检查确诊；嗜碱粒细胞数0．031（0～0．19），脾肋下5（0～25）cm；依据从确诊到服用IM治疗前病程的长短分为初治组（病程≤6个月，共41例）、复治组（病程＞6个月，共33例），全部患者在服用IM治疗前的主要治疗药物为羟基脲、干扰素或羟基脲联合干扰素等，但均未达到主要细胞遗传学缓解；依据欧洲白血病治疗及转归讨论中心（EUTOS）评分将患者分为低危组（45例）、高危组（29例），EUTOS评分是依据公式计算，即7×外周血嗜碱性粒细胞百分比＋4×脾脏在肋缘下面大小（cm），评分≤87为低危组患者，＞87为高危组患者；所用甲磺酸伊马替尼为瑞士诺华公司产品（商品名：格列卫），中位治疗剂量为400（200～600）mg·d－1，中位治疗时间25（6～72）月，随访截止日期为2024年12月1日，中位随访时间为20（6～72）个月。

1．2治疗方法

IM治疗剂量为200～600mg·d－1，慢性期患者400mg·d－1、1例13岁慢性期患者赐予300mg·d－1，治疗初期每2周复查血常规，依据IM血液学毒性调整IM剂量；全部患者在治疗的第3、6、9、12、18、24个月赐予复查骨髓细胞形态学、染色体核型及定量检测BCRABL转录本表达，超过24个月者在一般状况尚可的前提下每半年复查一次染色体核型及定量检测BCRABL转录本表达；对IM治疗期间BCRABL转录本表达呈动态增高趋势患者剂量调整为600mg·d－1；治疗过程中进展为加速期或急性变期患者剂量调整为600mg·d－1（急性变期患者均联合化疗）。

1．3疗效评估

参照国内2024年中国慢性髓性白血病（CML）诊疗指南，分为血液学完全缓解（CHR）、主要细胞遗传学缓解（MCyR）、完全细胞遗传学缓解（CCyR）、主要分子生物学缓解（MMR）、完全分子生物学缓解（CMR）。

1．4疾病无进展生存率（PFS）及总生存率（OS）评估

疾病无进展生存率（PFS）为从服用IM治疗后疾病获得缓解至疾病进展或最终一次随访时间；总生存率（OS）指从患者服用IM至死亡日或行造血干细胞移植日或最终一次失访时间。

1．5统计学处理

应用SPSS19．0软件进行分析，数据以中位数（范围）表示，各组间率的比较用χ2检验及Fisher准确概率法，疾病无进展生存率及总生存率采纳KaplanMeier方法进行分析，生存率采纳LogRank法检验，以P≤0．05为差异有统计学意义。

2结果

截止到2024年12月1日，74例患者中有1例患者在治疗1年后死亡，死于CML急性变；3例患者在治疗2年后失访，其中2例达主要细胞遗传学缓解，1例达部分细胞遗传学缓解；1例患者在治疗3个月时消失较严峻消化道反应，剂量调至最低200mg·d－1时仍旧不能耐受，在治疗的第6个月更换为口服尼罗替尼；另1例患者在治疗9个月时定量检测BCRABLP210转录本表达呈渐渐增高趋势，且消失甲磺酸伊马替尼耐药基因（ABL1激酶P－Loop区发生突变），治疗第12个月时更换为口服尼罗替尼；其余患者目前仍连续服用甲磺酸伊马替尼。

2．1累积获得治疗反应

至随访截止日期，全部患者中除1例患者疾病进展死亡外，其余73例患者均达到血液学缓解（CHR），缓解率为98．6％，中位缓解时间1（1～3）个月；63例（85．1％）达到MCyR，中位达MCyR时间为9（5～24）个月；53例（71．6％）达CCyR，41例（55．4％）达到MMR；6例（8．1％）达到CMR，达到CMR患者中4例为初治组患者，2例为复治组患者，但均为EUTOS评分低危组。

2．2不同组别间的治疗疗效观看

初治组与复治组应用IM治疗后CHR及MCyR差异无统计学意义，但CCyR及MMR差异均有统计学意义；由EUTOS评分区分的低危组与高危组应用IM治疗后CHR差异无统计学意义，但MCyR、CCyR及MMR差异均有统计学意义。

2．3不同组别间患者的OS及PFS比较

全部患者中位随访时间为20个月，其中初治组与复治组及EUTOS评分低危组与高危组OS差异无统计学意义（P＞0．851），但其PFS差异均有统计学意义（P＜0．021）。

2．4不良反应与处理

应用IM治疗后，部分患者消失血液学不良反应，主要为白细胞、血红蛋白及血小板削减，分别占14．9％、12．2％、9．5％；非血液学不良反应主要表现为水肿、恶心、骨关节与肌肉痛苦、皮疹，分别占33．8％、27．0％、25．7％、10．8％；经过对症处理后大多均可耐受。

3争论

甲磺酸伊马替尼通过作用于BCRABL融合基因的ATP结合位点来抑制ABL激酶活性，且具有高度特异性，从而使BCRABL阳性细胞的增殖受到抑制甚至发生凋亡。Almeida等［1］报道，BCRABL转录本下降水平与细胞遗传学缓解率有良好的相关性，在IM治疗过程中，定期检测染色体及BCRABL转录本表达对发觉IM耐药及疾病进展状况最为敏感和直观，能在早期阶段发觉需要临床干预的患者，对提高CML整体疗效有重要指导意义。同时IRIS试验结果也证明了IM治疗CML慢性期的疗效优于之前的任何治疗手段，且患者对IM耐受性较好，目前已经成为国际公认CML慢性期一线治疗药物，Druker等［2］讨论显示，应用IM治疗12个月时CCyR缓解率可达69％，60个月时可达87％，与我们本次讨论基本全都。最近几年有部分学者对CML慢性期治疗提出了早慢性期与晚慢性期的概念［3－4］，即从确诊开头IM作为起始治疗与从确诊开头IM治疗前时间大于6个月的患者，前者预后相对较好，且分析显示在IM治疗前时间大于6个月或用过其他治疗方案是影响CCyR和PFS预后不良因素，也就是说，初次确诊CML慢性期患者应尽早赐予IM作为起始治疗方案，而不能作为其他方案后期替代治疗，甚至是其它方案治疗效果不佳时的挽救治疗，其机制可能为CML慢性早期患者在诊断时就应用IM治疗发生耐药性几率较少，而在慢性后期开头应用IM明显增高其耐药比［5］；另有说法是，在疾病早期阶段可能是骨髓中Ph＋细胞数相对较少，能够正常造血的干祖细胞数储备相对比较充分，导致IM在治疗过程中相对简单达到细胞遗传学缓解［6－7］。我们的观看结果也证明IM治疗CML慢性期患者，其CCyR和MMR疗效初治组相对复治组患者好，且PFS率初治组比复治组患者高，但OS率差异无统计学意义；然而Breccia等［8－9］报道，IM对CML晚慢期患者同样具有较高的细胞遗传学反应及良好的的PFS和OS时间；Yilmaz等［10－11］报道，IM治疗前是否使用干扰素等其它治疗方案对血液学及遗传学疗效均无明显影响，对于这两种不同的观点可能需要通过扩大样本量做进一步验证。

2024年欧洲白血病治疗及转归讨论中心通过用IM治疗2060例CML患者，依据获得完全细胞遗传学缓解率及其以后的疾病无进展生存率，创建EUTOS评分系统［12］；该系统通过计算患者嗜碱性粒细胞百分比和脾脏大小来区分低危组及高危组患者，与Sokal评分相比较，此评分系统对疾病的疗效及预后可能具有更强大的猜测力；Sokal评分提出在IM治疗时代之前，部分学者对该评分指导预后的意义提出了质疑，多个讨论表明Sokal评分得出的CML低危组、中危组及高危组患者与IM疗效及疾病无进展生存率无明显相关性［13］；当然不能排解Sokal积分因涉及影响因素较多，可能是导致不同讨论中心结果存在差异的可能性，其价值同样有待于扩大样本量以及进行前瞻性试验后才能得出比较准确的结论。Tao等［14］讨论表明EUTOS评分低危组和高危组患者CCyR缓解率为（87％vs52．6％，P＜0．0001），且5年预期PFS和OS时间低危组患者比高危组患者高；我们本次讨论低危组和高危组患者CCyR缓解率为（84．4％vs5