冷球蛋白血症

关于冷球蛋白血症第1页，讲稿共37页，2023年5月2日，星期三一、概述1933年Wintrobe等首先在1例多发性骨髓瘤患者血清中发现一种在低体温（4℃）发生沉淀，在37℃又溶解的蛋白质。1947年Lerner等人命名为冷球蛋白。当血中冷球蛋白增高（＞100mg/l）可引起冷球蛋白血症。第2页，讲稿共37页，2023年5月2日，星期三什么是冷球蛋白血症？第3页，讲稿共37页，2023年5月2日，星期三冷球蛋白血症是一种系统性疾病，通过冷球蛋白的血管内沉积和其形成的免疫复合物沉积，导致全身多系统性病变，通常表现为典型的三联征（紫癜、无力、关节痛）和一个或一个以上的器官受累如慢性肝炎、肾小球肾炎、周围神经病变、皮肤溃疡及播散性血管炎。累及肾脏约占20%-60%。第4页，讲稿共37页，2023年5月2日，星期三分类和分型一、按发病原因：

原发性（与丙型肝炎病毒感染相关）冷球蛋白血症60%-70%继发性主要见于SLE、干燥综合症、变应性血管炎、多发性骨髓瘤、慢淋、亚急性感染性心内膜炎。

第5页，讲稿共37页，2023年5月2日，星期三二、按免疫球蛋白种类：Ⅰ型：单克隆免疫球蛋白，多为IgM或IgG,少见IgA。多见于血液系统疾病。

Ⅱ型：一种单克隆(具有RF活性IgM)+一种多克隆（IgG）。Ⅲ型：2种或2种以上多克隆。Ⅱ型、Ⅲ型又称为混合性冷球蛋白血症（MC），占60%-75%，更易引起肾损害，与慢性感染性疾病如EB病毒、丙型肝炎、自身免疫病、B淋巴细胞增殖性疾病有关。第6页，讲稿共37页，2023年5月2日，星期三发病机制B淋巴细胞的增生与克隆变异Ⅰ型与淋巴瘤、多发性骨髓瘤、淋巴细胞性白血病有关。近年来更多资料表明Ⅱ、Ⅲ型与HCV感染有关。第7页，讲稿共37页，2023年5月2日，星期三HCV诱导淋巴细胞增生的机制不明

HCV感染

（t14,18）异位bcl-2/Bax

冷阻滞B细胞凋亡B细胞增生产生更多RF-IgM

Ⅱ、Ш型多克隆IgGIgG-IgM-RF抗复合物抗体沉淀在中小血管

皮肤激活补体弥漫性血管炎关节肾淋巴结神经系统第8页，讲稿共37页，2023年5月2日，星期三临床表现40-50岁，女多于男皮损：主要表现紫癜：两手、两足、耳廓、鼻尖等循环末端及暴露部位。①最常见为反复发作性可触及紫癜，无瘙痒。②常分布于下肢尤其是踝周围。③紫癜呈间歇发作，成批出现，每次发作可持续数天到1周多数病例可反复发作多年，消退后局部可留色素沉着。第9页，讲稿共37页，2023年5月2日，星期三皮肤、黏膜溃疡，常发生于下肢，以踝部尤其外踝多见，少数可发生肢端坏疽。指端动脉痉挛、网状青斑、寒冷性荨麻疹、溃疡、坏死、雷诺氏现象、鼻、眼、视网膜血管出血。第10页，讲稿共37页，2023年5月2日，星期三无力关节痛：①以手、膝、踝关节最为常见，对称或不对称，偶有关节红肿。②可伴有肌痛，甚至无关节症状的情况下也可出现轻度肌痛和乏力。③关节肌肉的症状有时与整个病情不平行，可随着病情的发展而消失④无明显的晨僵现象。肝脾肿大周围神经病变第11页，讲稿共37页，2023年5月2日，星期三第12页，讲稿共37页，2023年5月2日，星期三第13页，讲稿共37页，2023年5月2日，星期三肾：蛋白尿、血尿、高血压（严重、不易控制）或伴轻度肾功能减退。20%表现肾病综合症，20%-30%初期表现为急性肾炎综合症。肾功能进行性减退，5%可迅速进展，并可能发展为少尿性急性肾功衰。国外报道MC可导致严重肺功能受损至呼吸衰竭。第14页，讲稿共37页，2023年5月2日，星期三实验室检查贫血、血沉升高、高血压（80%患者）。血尿、蛋白尿、肾功能异常。补体C3、C4下降，尤其C4，免疫球蛋白升高。RF(+)，HCV(+)。90%以上Ⅰ型以及80%以上Ⅱ型患者血中冷球蛋白含量>1mg/ml，80%以上Ⅲ型患者则<1mg/ml。

第15页，讲稿共37页，2023年5月2日，星期三肾脏病理光镜下：膜增生性肾小球肾炎1、肾小球系膜细胞、系膜基质弥漫中重度增生，伴嗜中性粒细胞和单核细胞浸润。系膜细胞插入导致基底膜双轨及多轨状增厚。2、少数基底膜增厚不明显，呈毛细血管内增生性肾小球肾炎。3、内皮下、毛细血管腔内嗜复红蛋白沉积，并有微血栓样结构。第16页，讲稿共37页，2023年5月2日，星期三免疫荧光：IgG、IgM、C3在内皮下及系膜内呈块状或颗粒状沉积，C1q、C4常呈阳性。第17页，讲稿共37页，2023年5月2日，星期三电镜（对诊断具有重要意义）肾小球内的电子致密物形成多种有型结构

纤维、微管、晶格及颗粒样结构，常以一种为基本形态，同时伴有其他结构。第18页，讲稿共37页，2023年5月2日，星期三冷球蛋白

冷球蛋白血症肾损害

第19页，讲稿共37页，2023年5月2日，星期三第20页，讲稿共37页，2023年5月2日，星期三第21页，讲稿共37页，2023年5月2日，星期三第22页，讲稿共37页，2023年5月2日，星期三第23页，讲稿共37页，2023年5月2日，星期三第24页，讲稿共37页，2023年5月2日，星期三第25页，讲稿共37页，2023年5月2日，星期三冷球蛋白血症肾损害显微观察

第26页，讲稿共37页，2023年5月2日，星期三冷球蛋白血症肾损害细胞像

第27页，讲稿共37页，2023年5月2日，星期三几点说明：1、有型结构的形态特征与肾组织沉积的免疫球蛋白种类尚未见相关性。2、有型结构的形成量及分布与沉积的免疫球蛋白量具有相关性。3、血中冷球蛋白种类常与肾组织内沉积的免疫球蛋白相同。第28页，讲稿共37页，2023年5月2日，星期三诊断：Tarantino关于冷球蛋白血症性肾炎诊断标准：1、血清中检测出冷球蛋白。2、肾活检病理符合冷球蛋白血症性肾炎特点。3、其他临床特点：皮损、关节痛、乏力、肝脾肿大、周围神经病变。4、临床有血尿、蛋白尿等肾损害表现。第29页，讲稿共37页，2023年5月2日，星期三鉴别诊断免疫触须样肾小球病、纤维样肾小球病：共同点：电镜下微管或纤维的形态特征相似。不同点：①分布更为弥漫广泛，除电子致密物外，系膜基质及基底膜可见弥漫沉积。②冷球蛋白阴性。③无肾外表现。④排除淋巴细胞增生性疾病、SLE、病毒感染、糖尿病肾病。第30页，讲稿共37页，2023年5月2日，星期三特别说明1、病理上表现为伴有白金耳或微血栓的膜增生性肾小球肾炎，临床除外LN或HBVN后，高度怀疑冷球蛋白血症肾损害的可能2、已诊断为LN或HBVN的病例要防止冷球蛋白血症肾损害的漏诊。第31页，讲稿共37页，2023年5月2日，星期三治疗一、病因治疗：HCV感染者，抗病毒治疗。利巴韦林（注意其副作用：溶血性贫血）+长效a-干扰素（周围神经症状患者禁用IFN-a）二、对症治疗：⑴低抗原含量饮食、减少冷暴露。⑵高血压者控制血压，累及肾脏者应用ACEI、ARB等第32页，讲稿共37页，2023年5月2日，星期三三、免疫抑制治疗：轻者：如仅有皮肤紫癜、虚弱、关节痛、关节炎等，予小剂量激素治疗。第33页，讲稿共37页，2023年5月2日，星期三重者：①突发肾病综合症合并肾功能减退和（或）严重皮肤、内脏血管炎时，激素冲击，甲基强的松龙0.5-1.0/d，连用3天，继之口服强的松0.5mg/kg.d，并缓慢减至维持量0.1-0.2mg/kg.d直至MP停用3-6个月。

如获临床缓解（血肌酐稳定或降低、尿管型消失、尿蛋白减少），停免疫抑制治疗，