组织学类型对治疗策略的影响

组织学类型对

晚期NSCLC治疗决策的影响郑州大学第二附属医院肿瘤科张中冕

从基础走向临床本文档共57页；当前第1页；编辑于星期一\18点35分主要内容影响NSCLC生存的预后/预测因子NSCLC组织学分类组织学类型对晚期NSCLC治疗策略的影响本文档共57页；当前第2页；编辑于星期一\18点35分主要内容影响NSCLC生存的预后/预测因子NSCLC组织学分类组织学类型对晚期NSCLC治疗策略的影响本文档共57页；当前第3页；编辑于星期一\18点35分预后或预测的生物标志物本文档共57页；当前第4页；编辑于星期一\18点35分影响NSCLC生存的预后因子预后因子：与生存有关的疾病特征和患者特征，与采取何种治疗无关PS性别年龄分期吸烟状态种族EGFR突变本文档共57页；当前第5页；编辑于星期一\18点35分影响NSCLC生存的预测因子预测因子：与某项治疗相关并可预测治疗结果的分子标志物ERCC1EGFR突变性别组织学类型：已日益受到重视本文档共57页；当前第6页；编辑于星期一\18点35分主要内容影响NSCLC生存的预后/预测因子NSCLC组织学分类组织学类型对晚期NSCLC治疗策略的影响本文档共57页；当前第7页；编辑于星期一\18点35分组织学分类既往临床关注的组织学分类小细胞肺癌(SCLC)非小细胞肺癌(NSCLC)目前临床关注的组织学分类小细胞肺癌(SCLC)非小细胞肺癌(NSCLC)鳞癌腺癌大细胞癌腺鳞癌肉瘤样癌其他本文档共57页；当前第8页；编辑于星期一\18点35分鳞状细胞癌是一种起源于支气管上皮的变型角化和/或细胞间桥的恶性上皮肿瘤。这些特征随分化程度的不同而变化，在分化良好的肿瘤中明显，而在分化较差的肿瘤中不显著占肺癌的比例为20-30％绝大多数由吸烟引起本文档共57页；当前第9页；编辑于星期一\18点35分大细胞癌是一种未分化非小细胞肺癌，它缺少小细胞肺癌的细胞学与结构学特征，也未见腺癌或鳞癌的分化占肺癌的比例为9%本文档共57页；当前第10页；编辑于星期一\18点35分腺癌是一种具有腺样分化或粘液分泌的恶性上皮肿瘤，表现为腺泡状、乳头状、细支气管肺泡性或实性伴有粘液的生长方式，或者上述表现混合存在是目前肺癌发病率最高的

类型约占40-50％本文档共57页；当前第11页；编辑于星期一\18点35分腺癌的特点可单发、多发或表现为弥漫性发生于外周并累及胸膜为临床最常见改变其余可发生于肺中央或支气管部位时伴随肺纤维化淋巴和血性转移是主要播散途径肺癌诊断治疗学，人民卫生出版社2008年第一版本文档共57页；当前第12页；编辑于星期一\18点35分本文档共57页；当前第13页；编辑于星期一\18点35分小标本活检及细胞学分类2004年WHO分类IASLC/ATS/ERS的最新分类腺癌混合性腺泡样乳头状实性清晰呈现腺癌的形态学表现：腺癌，描述可辨别的呈现类型（包括未包括在2004年WHO分类中的微乳头状腺癌）Comment：若为单纯的鳞屑样生长——注意在这个小标本中，不能排除存在浸润成分细支气管肺泡癌（非粘液型）腺癌伴鳞屑样生长型（若为单纯性，需注意：不能排除存在浸润成分）细支气管肺泡癌（粘液型）粘液型腺癌（描述呈现的类型）胎儿型腺癌伴胎儿型粘液型（胶样）腺癌伴胶样型印戒细胞腺癌伴（描述呈现的类型）及印戒细胞特征透明细胞腺癌伴（描述呈现的类型）及透明细胞特征在2004年WHO的分类中无对应——绝大多数为实性腺癌无腺癌的形态学表现（特殊染色支持）：非小细胞癌，支持腺癌TravisWD,etal.JThorOncol2011;6(2):244-285.本文档共57页；当前第14页；编辑于星期一\18点35分本文档共57页；当前第15页；编辑于星期一\18点35分本文档共57页；当前第16页；编辑于星期一\18点35分本文档共57页；当前第17页；编辑于星期一\18点35分手术切除标本中肺腺癌的IASLC/ATS/ERS分类肺腺癌浸润前病变浸润性腺癌微浸润腺癌（≤3cm，以鳞屑样生长方式为主且浸润≤5mm）浸润性腺癌变异型非典型腺瘤样增生原位腺癌（≤3cm，之前的BAC）非粘液型粘液型粘液/非粘液混合型以鳞屑样生长方式为主（浸润>5mm，之前的非粘液型BAC）以腺泡样生长方式为主以乳头状生长方式为主以微乳头状生长方式为主以实性生长方式为主伴粘蛋白产生浸润性粘液型腺癌（之前的粘液型BAC）胶样型腺癌胎儿型腺癌（低级别、高级别）肠型腺癌非粘液型粘液型粘液/非粘液混合型TravisWD,etal.JThorOncol2011;6(2):244-285.本文档共57页；当前第18页；编辑于星期一\18点35分本文档共57页；当前第19页；编辑于星期一\18点35分浸润性腺癌

肺腺癌，以鳞屑样生长方式为主（之前的非粘液性BAC)肺腺癌，以腺泡样生长方式为主肺腺癌，以乳头状生长方式为主肺腺癌，以微乳头状生长方式为主肺腺癌，以实性生长方式为主

（透明细胞腺癌、印戒细胞癌）

变异型

浸润性黏液型腺癌（之前的黏液型BAC）胶样型腺癌（包括黏液性囊腺癌）胎儿型腺癌肠型腺癌

本文档共57页；当前第20页；编辑于星期一\18点35分鳞屑样生长方式本文档共57页；当前第21页；编辑于星期一\18点35分肺腺癌，以鳞屑样生长方式为主本文档共57页；当前第22页；编辑于星期一\18点35分肺腺癌，腺泡样生长方式本文档共57页；当前第23页；编辑于星期一\18点35分肺腺癌，微乳头样生长方式本文档共57页；当前第24页；编辑于星期一\18点35分实性腺癌伴粘液本文档共57页；当前第25页；编辑于星期一\18点35分本文档共57页；当前第26页；编辑于星期一\18点35分本文档共57页；当前第27页；编辑于星期一\18点35分粘液腺癌伴鳞屑样生长方式本文档共57页；当前第28页；编辑于星期一\18点35分肺腺癌病理诊断标本取材的分类：手术切除标本、小活检及细胞学。

（约70%的肺癌是以小活检和细胞学为诊断依据的）诊断注意事项：

不应在小活检或细胞学标本中作出AIS、MIA或大细胞癌的诊断。

(此类诊断须在对肿瘤进行全面取材基础上得出)。

本文档共57页；当前第29页；编辑于星期一\18点35分肺腺癌新分类的描述

例如：

肺腺癌，以实性生长方式为主

10%呈腺泡样生长方式

5%呈乳头状样生长方式

※肿瘤成分只要达到5%就应在诊断中描述。

之前WHO分类中，仅当肿瘤成分（某一特殊生长方式）所占比例达到10%时才被视为一种构成成分，

本文档共57页；当前第30页；编辑于星期一\18点35分不同组织学类型的NSCLC所占比例对12509NSCLC患者的回顾性分析显示：超过50%的NSCLC为腺癌，且在女性患者中该比例达88%SakuraiH,etal.JThoracOncol.2010;5(10):1594-601.本文档共57页；当前第31页；编辑于星期一\18点35分肺癌的增长主要来自于腺癌ChenKY,etal.Cancer2005;103:2566-2575.年肺癌患者数腺癌鳞癌小细胞癌大细胞癌未分化癌N=2714来自中国台湾地区的统计学数字本文档共57页；当前第32页；编辑于星期一\18点35分主要内容影响NSCLC生存的预后/预测因子NSCLC组织学分类组织学类型对晚期NSCLC治疗策略的影响本文档共57页；当前第33页；编辑于星期一\18点35分ECOG1594研究显示三代化疗药物的疗效

不受组织学类型的影响，健择®的TTP最长WCLC2009-TienHoang,etal.Abstract#PD6.4.1.方案鳞癌(N=224)腺癌(N=647)大细胞癌(N=74)其他(N=194)P值mOS(m)紫杉醇/顺铂6.99.16.160.09健择®/顺铂9.48.19.77.90.63多西紫杉醇/顺铂8.17.76.88.20.91紫杉醇/卡铂9.37.68.36.90.37P值0.180.390.390.82PFS(m)紫杉醇/顺铂2.63.73.52.80.43健择®/顺铂4.44.44.53.40.43多西紫杉醇/顺铂3.13.74.23.60.54紫杉醇/卡铂3.73.53.92.20.25P值0.20.190.560.68本文档共57页；当前第34页；编辑于星期一\18点35分2007年前组织学类型的预测和预后功能HirschFR.etal.JournalofThoracicCancer.2008;3(12):1468-81本文档共57页；当前第35页；编辑于星期一\18点35分组织学类型的预测和预后功能还不能确定研究概况：该文章系统回顾了1982-2007年间，有关组织学预测、预后价值的各类文献研究结果：有11篇与化疗有关的文章认为组织学类型与临床预后有关，7篇文章认为组织学类型可预测治疗结果有14篇与EGFR-TKI有关的文章认为组织学类型有预后和/或预测功能研究结论：组织学类型似乎有预后和/或预测作用需要更有说服力的研究（大样本、准确分型、疗效确切）HirschFR.etal.JournalofThoracicCancer.2008;3(12):1468-81本文档共57页；当前第36页；编辑于星期一\18点35分组织学类型对治疗策略的重要性

越来越受到重视多个随机对照研究显示组织学亚型是生存的预后因素，也能预测治疗的疗效与毒性当H/E染色无法明确组织学诊断时，应进行IHC检验ESMO2010-EllisPM,392p本文档共57页；当前第37页；编辑于星期一\18点35分组织学类型对晚期NSCLC治疗策略的影响组织学类型对治疗策略的影响基于两个方面：疗效：几项大型III期临床研究证明力比泰®的疗效（总生存期）与组织学类型相关安全性：贝伐单抗和索拉非尼治疗的安全性与组织学类型相关本文档共57页；当前第38页；编辑于星期一\18点35分JMEI研究：力比泰®对照多西他赛二线治疗晚期NSCLC的III期临床研究Hannaetal.JClinOncol2004;22:1589-1597.本文档共57页；当前第39页；编辑于星期一\18点35分非鳞癌亚组分析显示，力比泰®组较

多西紫杉醇组显著延长生存期1.3个月NSCLC组织学分组Pemvs.DocPemDoc非鳞癌*N=205N=194mOS(月)9.38.0校对的HR(95%CI)P值0.78(0.61,1.00)0.048鳞癌N=78N=94mOS(月)6.27.4校对的HR(95%CI)P值1.56(1.08,2.26)0.018WCLC2007–PetersonPetal.,Abstract#P2-328本文档共57页；当前第40页；编辑于星期一\18点35分JMEN研究：力比泰®/BSC对照安慰剂联合BSC维持治疗的III期临床研究样本量>600例晚期NSCLC维持治疗的前瞻性、随机、双盲、全球多中心的III期研究CiuleanuTetal.,Lancet2009;

374(9699):1432-40

本文档共57页；当前第41页；编辑于星期一\18点35分非鳞癌亚组：力比泰®组较对照组显著延长

生存期超过5个月，降低死亡风险达30%时间(月)生存率N=4810.01.00.80.60.40.215.510.306123018243642HR=0.70(95%CI=0.56-0.88)P=0.002降低死亡风险30%CiuleanuTetal.,Lancet2009;

374(9699):1432-40

力比泰®安慰剂本文档共57页；当前第42页；编辑于星期一\18点35分力比泰®治疗非鳞癌NSCLC的优势

得到进一步确认NSCLC组织学类型与疗效之间的影响存在显著的交互作用力比泰®对于非鳞癌患者的疗效优于其他标准治疗方案非鳞癌始终是力比泰®的疗效预测因素ScagliottiG,etal.JThoracOncol2010.本文档共57页；当前第43页；编辑于星期一\18点35分组织学类型与治疗的安全性化疗±贝伐单抗只用于非鳞癌晚期NSCLC治疗在一项随机II期研究中，有9例患者死于治疗相关毒性，主要原因为大咯血、肺出血、肝衰竭等贝伐单抗治疗患者中有6例发生咯血，其中4例为致命性的该研究中观察到贝伐单抗治疗引起的致命性出血和鳞状细胞组织学间的关联，因此在后期的研究中入组标准排除鳞癌患者JohnsonDH,etal.JClinOncol.2004;22(11):2184-91本文档共57页；当前第44页；编辑于星期一\18点35分组织学类型与治疗的安全性索拉非尼用于NSCLC治疗的探索研究于2008-2-18宣布提早终止中期分析没有生存获益(10.7mvs.10.6m)，而索拉非尼治疗组鳞癌患者的相关死亡增加(HR1.85)鳞癌非鳞癌ScagliottiGV,etal.JClinOncol.2010;28(11):1835-1842本文档共57页；当前第45页；编辑于星期一\18点35分最新NCCN指南推荐进行NSCLC治疗

应首先确定组织学类型2011V1NSCLCNCCNGuideline;2010V1NSCLCNCCNGuideline新版旧版本文档共57页；当前第46页；编辑于星期一\18点35分最新NCCN指南推荐进行NSCLC治疗

应首先确定组织学类型2010年旧版指南：晚期NSCLC治疗首选进行评估，按照体力状态评分(PS)进行相应治疗2011年新版指南：晚期NSCLC治疗应首先确定组织学类型2011V1NSCLCNCCNGuideline本文档共57页；当前第47页；编辑于星期一\18点35分肺腺癌国际多学科分类的病理学推荐病理学推荐9：对于小标本活检及细胞学检查，我们推荐只要有可能，就将NSCLC进一步分为更具体的组织学类型，如腺癌或鳞状细胞癌强推荐、中级质量证据小组织活检及细胞学检查中的腺癌

区分鳞状细胞癌和腺癌可决定患者是否适用于分子学检测（如EGFR突变）区分鳞状细胞癌和腺癌可决定患者是否适用于特定治疗（如力比泰或含贝伐单抗的化疗方案）对NSCLC进行进一步分类

促使当符合2004年WHO分类的具体诊断标准时，应做出鳞状细胞癌及腺癌的诊断对于不符合这些标准的肿瘤，使用新提议的名称及标准仅基于光镜或光镜加特殊染色检查TravisWD,etal.JThorOncol2011;6(2):244-285.本文档共57页；当前第48页；编辑于星期一\18点35分肺腺癌国际多学科分类的临床推荐临床推荐1：对于晚期肺腺癌患者，推荐检测EGFR突变强推荐、中级质量证据腺癌可作为晚期患者接受力比泰治疗疗效的重要预测因子把腺癌从其他非小细胞肺癌和鳞癌中进行区分的另一重要原因在于，鳞癌患者接受贝伐珠单抗治疗可能出现致命的咯血

在晚期肺腺癌患者一线治疗中，EGFR突变可作为接受EGFR-TKI治疗后PFS和缓解率的预测因子

分子标志物可作为评估和管理肺腺癌治疗的重要手段肺腺癌的分类

影响IPASS、OPTIMAL等TravisWD,etal.JThorOncol2011;6(2):244-285.本文档共57页；当前第49页；编辑于星期一\18点35分腺癌组织学亚型与分子学相关性的探索主要的组织学亚型分子学特征CT扫描表现相关的基因信号通路非粘液性AIS及MIATTF-1+(100%)EGFR突变不吸烟者：10-30%KRAS突变吸烟者：10-30%GGN，部分实体性结节未知鳞屑样(非粘液性)TTF-1+(100%)EGFR突变不吸烟者：10-30%EGFR扩增：20-50%KRAS突变吸烟者：10%BRAF突变：5%部分实体性结节GGN或实体性结节低细胞周期刺激乳头状TTF-1+(90-100%)EGFR突变：10-30%EGFR扩增：20-50%KRAS突变：3%(缺乏KRAS)ERBB2突变：3%p53突变：30%BRAF突变：5%实体性结节低细胞周期刺激高EGFR高notchAIS，原位腺癌；MIA，微浸润腺癌；GGN，毛玻璃样结节；EGFR，表皮生长因子受体；TTF，甲状腺转录因子TravisWD,etal.JThoracOncol2011;6(2):244-285.本文档共57页；当前第50页；编辑于星期一\18点35分腺癌组织学亚型与分子学相关性的探索主要的组织学亚型分子学特征CT扫描表现相关的基因信号通路腺泡样TTF-1+或—KRAS突变在吸烟者中(20%)EGFR突变<10%不吸烟者EGFR扩增：10%EML4/ALK易位：>5%P53突变：40%实体性结节高PDG低EGFR低血管新生微小乳头状KRAS突变(33%)EGFR突变(20%)BRAF突变(20%)未知未知AIS，原位腺癌；MIA，微浸润腺癌；GGN，毛玻璃样结节；EGFR，表皮生长因子受体；TTF，甲状腺转录因子TravisWD,etal.JThoracOncol2011;6(2):244-285.本文档共57页；当前第5