细化侵袭性真菌感染的诊治模式

血液科病人真菌管理的系统策略本文档共33页；当前第1页；编辑于星期一\18点42分真菌感染的诊治策略基础影像学指征&临床症状真菌检测结果IFD的临床证据IFI的真菌学检测证据本文档共33页；当前第2页；编辑于星期一\18点42分

预防

-影像学指征&临床症状无真菌检测结果阴性IFD的临床证据无IFI的真菌学检测证据无预防是发生在所有症状产生之前的措施MaertensJ,NucciM&JPDonnelly.Haematologica2012;97:325-7对于有些高危病人，即便未出现任何症状及指征，仍需采取预防措施本文档共33页；当前第3页；编辑于星期一\18点42分何为合理的预防？发病率较高一旦发生，结果非常严重发病后所需的治疗费用远高于预防所需费用存在价格合理，耐受性好，有效并安全的预防药物耐药风险低本文档共33页；当前第4页；编辑于星期一\18点42分真菌感染是否需要预防可基于对一些关键因素的衡量本文档共33页；当前第5页；编辑于星期一\18点42分初级预防需要考虑综合因素后决定预防方案可能影响后续GM试验的结果，导致假阴性!无需预防念珠导向的预防曲霉导向的预防高危病人IFI当地发病率数据当地流行病学数据诊断工具高效空气过滤器医患教育导管置入本文档共33页；当前第6页；编辑于星期一\18点42分ANC(cells/mm3)Posaconazole:AIHSCTChemotherapyAML/MDSGVHD+ImmunosuppressiveTherapy500Micafungin:CIFluconazole:CIItraconazoleIV/Os:BIEngraftmentPre-engraftmentPosaconazole:AIItraconazoleOs:CIFluconazole:CILipAmB:CIPosa:nodataVoriconazole:AIFluconazole:AIAerosolizedLip.AmB:BIVoriconazole:BIECIL-4上对于各种药物进行预防的推荐MaertensJetal.BoneMarrowTranspl.2011:46:709-718ECIL-4：EuropeanConferenceonInfectionsinLeukemia，欧洲白血病感染会议，在每一届的会议中都会更新欧洲血液科抗真菌的指南，ECIL-4是最新的指南。本文档共33页；当前第7页；编辑于星期一\18点42分

预防经验治疗

--影像学指征&临床症状无持续粒缺伴发热真菌检测结果阴性阴性IFD的临床证据无无IFI的真菌学检测证据无无经验治疗通常只有粒缺伴发热症状MaertensJ,NucciM&JPDonnelly.Haematologica2012;97:325-7经验性治疗通常只指持续粒缺伴发热的病人，并不伴有其它任何真菌学或影像学证据本文档共33页；当前第8页；编辑于星期一\18点42分经验性抗真菌治疗在整体治疗策略中

重要的意义在于：“争取时间”定义：以发热为主要依据：使用广谱抗生素治疗3-7天后持续性的(或周期性的)中性粒细胞减少伴发热经验性治疗的核心价值就是争取时间，挽救生命。在进行经验性治疗的同时进行诊断如果诊断是真菌感染，就需要根据患者情况考虑是继续初始治疗还是换其他抗真菌药，在治疗第7天评估疗效；如果不能诊断真菌感染，就需要重新评估患者整体抗感染方案（细菌，其它复合真菌感染或新的真菌感染，病毒等）。AgrawalSetal.J.Antimicrob.Chemother.2011;66:i45-i53本文档共33页；当前第9页；编辑于星期一\18点42分ECIL-4对于经验性治疗的用药推荐AntifungalagentDailydoseLevelofrecommendationCDCgradinglevelofevidenceforEfficacySafetyAmphoBdeoxy0.5-1mg/kgivDIILiposomalAmB3mg/kgivAIIABLC5mg/kgivBIIABCD4mg/kgivBIIFluconazole400mgivCIIItraconazole200mgivBIIVoriconazole2x3mg/kgivBIICaspofungin50mgAIIMicafungin100mgBIIIIMaertensJetal.BoneMarrowTranspl.2011:46:709-718本文档共33页；当前第10页；编辑于星期一\18点42分RCT研究证实：卡泊芬净经验性治疗的疗效与L-AMB相当，安全性和耐受性更佳WalshTJ,etal.NEnglJMed.2004Sep30;351(14):1391-402.数据显示，卡泊芬净比L-AmB治疗的患者在以下三个方面具有更好的结果：治疗后至少7天的生存期、成功治疗基线真菌感染和无过早停药而中断研究。本文档共33页；当前第11页；编辑于星期一\18点42分OR>1代表AmB获益JAntimicrobChemother2011;66Suppl1:i25–35一项对所有的系统性抗真菌药物RCT进行的meta分析。药物包括AMB所有剂型、伊曲康唑、伏立康唑和卡泊芬净。共有7项设计良好的多中心RCT进行了经验治疗生存获益的meta分析Meta分析证实：卡泊芬净用于经验性治疗，是唯一优于两性霉素B显著提高患者生存期的药物本文档共33页；当前第12页；编辑于星期一\18点42分ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2010,54(6):2409–2419Treatmentdiscontinuationduetoelevationofliverenzymelevel0.41.50.7*NA0.22.7%*NA=NotavailableMeta分析证实：由于肝酶升高导致治疗中断的比例最高的药物为伊曲康唑和米卡芬净，比例最低为卡泊芬净、AmB制剂和氟康唑1989--2009年，共39个研究，共涉及8745患者Meta分析666本文档共33页；当前第13页；编辑于星期一\18点42分

预防经验治疗诊断驱动DE

--I影像学指征&临床症状无持续粒缺伴发热无真菌检测结果阴性阴性GM试验阳性或显微镜检查或痰培养阳性IFD的临床证据无无无IFI的真菌学检测证据无无有MaertensJ,NucciM&JPDonnelly.Haematologica2012;97:325-7临床上存在这样一类病人，他们只存在单次真菌学检测阳性结果，但无其它临床证据或影像学证据未分型诊断驱动类型的患者本文档共33页；当前第14页；编辑于星期一\18点42分真菌学证据驱动的治疗与经验性治疗的结果相比

并无明显优势异体移植病人氟康唑预防经验性治疗N=207持续粒缺伴发热≥120小时或胸片阴影“PCR-基础的真菌治疗”N=196一次PCR阳性或者持续粒缺伴发热≥120小时或者胸片阴影LiposomalAmB3mg/kgHebartetal.BoneMarrowTransplant2009;43:553-561.LiposomalAmB3mg/kg76of207(36.7%)发热

58%胸片阴影

23%Proven/ProbableIFI：8.2%112of196(57.1%)PCR阳性50%发热

27%胸片阴影

13%Proven/ProbableIFI:8.2%P<0.0001在100天的IFI发生率和生存率，两组没有差异本文档共33页；当前第15页；编辑于星期一\18点42分真菌学诊断驱动治疗的思考在仅仅有单一血样检测试验阳性的基础上，如GM试验或PCR试验阳性，真菌治疗的启动也许并不明智至少两次连贯的阳性结果是需要的？本文档共33页；当前第16页；编辑于星期一\18点42分

预防经验治疗诊断驱动DE

--III-

影像学指征&临床症状无持续粒缺伴发热无临床特征（任何不符合EORTC/MSG标准的新浸润影）RadiologicalsignsonCT(Dense,well-circumscribedlesions(s)withorwithoutahalosign,air-crescentsign,orcavity)Notconsiderednecessary真菌检测结果阴性阴性GM试验阳性或显微镜检查或痰培养阳性无NegativePositivebiomarkerormicroscopyorcultureTissuepositiveIFD的临床证据无无无无YesYesYesIFI的真菌学检测证据无无有无NoYesYesMaertensJ,NucciM&JPDonnelly.Haematologica2012;97:325-7临床上存在这样一类病人，他们只存在非典型影像学结果，但无其它临床证据或真菌学证据未分型诊断驱动类型的患者本文档共33页；当前第17页；编辑于星期一\18点42分未分型诊断驱动类型的患者II

是否需考虑启动抗真菌治疗？MUDallogeneicHSCT-chronicGvHD-steroids-fluconazole-cough&fever:tree-in-budandgroundglassandsmallconsolidations本文档共33页；当前第18页；编辑于星期一\18点42分

预防经验治疗诊断驱动DE

--IIIIII-

影像学指征&临床症状无持续粒缺伴发热无临床特征（任何不符合EORTC/MSG标准的新浸润影）Notconsiderednecessary真菌检测结果阴性阴性GM试验阳性或显微镜检查或痰培养阳性无GM试验阳性或显微镜检查或痰培养阳性PositivebiomarkerormicroscopyorcultureTissuepositiveIFD的临床证据无无无无无YesYesIFI的真菌学检测证据无无有无有YesYesMaertensJ,NucciM&JPDonnelly.Haematologica2012;97:325-7临床上存在这样一类病人，他们存在非典型影像学结果及真菌学证据，但无其它临床症状未分型诊断驱动类型的患者本文档共33页；当前第19页；编辑于星期一\18点42分未分型诊断驱动类型的患者III

是否需考虑启动抗真菌治疗？MUDallogeneicHSCT-chronicGvHD-steroids-fluconazole-cough&fever:tree-in-budandgroundglassandsmallconsolidationsBALgalactomannanODI:3.7本文档共33页；当前第20页；编辑于星期一\18点42分II-III(未分型患者)按照2008版EORTC诊断标准，这部分患者被排除在拟诊标准之外，但这部分未分型患者在临床中广泛存在且接受治疗；针对这部分患者，目前尚没有更多的RCT研究证据。然而，治疗的需要和药物的选择仍然引起临床医生的更多关注，未来期待有更多的临床研究去帮助这类患者群获得更适合的治疗；理论上，卡泊芬净，两性霉素B脂质体等药物，都可以作为这部分患者的治疗选择(基于现有一些证据，以及经验性治疗研究的结果作为参考）；考虑到药物的毒性和耐受性数据，以及患者诊断的未确定性，以及卡泊芬净在经验性治疗中有效安全兼备的特点，卡泊芬净可能是这类患者的合适选择。本文档共33页；当前第21页；编辑于星期一\18点42分法国血液科真菌流调研究：

卡泊芬净是未分型患者治疗中最主要抗真菌药物HerbrechtR,etal.IndicationsandoutcomesofantifungaltherapyinFrenchpatientswithhaematologicalconditionsorrecipientsofhaematopoieticstemcelltransplantation.JAntimicrobChemother.2012Nov;67(11):2731-8.注：应用脂质体两性霉素B的患者中大多数（63.6%）为未成年患者。卡泊芬净在成年患者中应用比例最高（32.47%）。患者比例（%）未分型患者抗真菌药物应用比例本文档共33页；当前第22页；编辑于星期一\18点42分-23-JAntimicrobChemother2012;67(11):2731-8未分型患者中性粒细胞减少伴发热法国血液科真菌流调研究结果：

卡泊芬净是治疗未分型成人患者中最主要的药物本文档共33页；当前第23页；编辑于星期一\18点42分

预防经验治疗诊断驱动DE

--IIIIIIIV-

影像学指征&临床症状无持续粒缺伴发热无临床特征（任何不符合EORTC/MSG标准的新浸润影）CT证据(致密影，边界清晰的病变，伴或不伴晕轮征；或空气新月征；或空洞Notconsiderednecessary真菌检测结果阴性阴性GM试验阳性或显微镜检查或痰培养阳性无GM试验阳性或显微镜检查或痰培养阳性无TissuepositiveIFD的临床证据无无无无无有YesIFI的真菌学检测证据无无有无有无Yes拟诊IFD患者拟诊IFD临床上存在典型影像学结果及临床症状，即便无真菌学检测阳性结果，我们也定义为真菌感染“拟诊”患者本文档共33页；当前第24页；编辑于星期一\18点42分拟诊IFD患者需启动抗真菌治疗AML-prolongedneutropenia-nofever-pleuriticchestpain-coughNodulewithhalo-sign/cavitywithinconsolidationMycologynegative本文档共33页；当前第25页；编辑于星期一\18点42分18%拟诊临床诊断/确诊p=0.004早期治疗可显著提高患者生存率

拟诊vs.临床诊断和确诊的IACornelyOAetal.2010BlackwellVerlagGmbH•Mycoses54,e449–e455应用EORTC/MSG2008标准对Ambiload3mg组进行事后分析时间，周本文档共33页；当前第26页；编辑于星期一\18点42分早期CT诊断驱动的抗真菌治疗研究伊曲康唑预防病人粒缺伴发热>72小时HRCT+veor临床影像学证据显示IFI卡泊芬净治疗HRCT-ve持续伊曲预防10-14天后CT复查若好转用伏立康唑口服序贯Dignanetal.BoneMarrowTransplant2009;44:51-56若恶化用脂质体两性霉素B本文档共33页；当前第27页；编辑于星期一\18点42分病人总数

(N=99)移植后发热病人数(N=89)粒缺伴发热大于72小时以上病人数(N=53)54%HRCT–ve(N=29)未做

HRCT(N=7)HRCT+ve(N=15)临床指征(N=2)未采用抗真菌治疗(N=36)卡泊芬净治疗

(N=17)nodiagnosisordeathfromIFIwithin100days降低了68%的用药病人数生存率94%Dignanetal.BoneMarrowTransplant2009;44:51-56.早期CT诊断驱动的抗真菌治疗卡泊芬净是有效的一线治疗药物本文档共33页；当前第28页；编辑于星期一\18点42分CT证据支持下

卡泊芬净一线治疗真菌感染有效应答率高达79%98%的患者初始感染部位为肺部，所有患者均为CT阳性（出现晕轮征或空气新月征）。患者比例（%）卡泊芬净治疗有效率为79%一项前瞻性临床研究，共纳入63例确诊/临床诊断真菌感染患者。98%的患者初始感染部位为肺部，所有患者均为CT阳性（出现晕轮征或空气新月征）。所有患者均予以卡泊芬净治疗（第1天70mg，随后50mg/d），平均治疗时间为18天。评估卡泊芬净的有效应答率、患者生存率及安全性。本文档共33页；当前第29页；编辑于星期一\18点42分

预防经验治疗诊断驱动临床诊断

--IIIIIIIV影像学指征&临床症状无持续粒缺伴发热无临床特征（任何不符合EORTC/MSG标准的新浸润影）CT证据(致密影，边界清晰的病变，伴或不伴晕轮征；或空气新月征；或空洞真菌检测结果阴性阴性GM试验阳性或显微镜检查或痰培养阳性无GM试验阳性或显微镜检查或痰培养阳性无GM试验阳性或显微镜检查或痰培养阳性IFD的临床证据无